糖尿病藥物治療相關(guān)知識總結(jié)課件

1、曹丹丹2018-91糖尿病的藥物治療相關(guān)知識糖尿病的注射藥物治療3糖尿病口服藥物臨床進(jìn)展1糖尿病口服藥物分類作用2學(xué) 習(xí) 內(nèi) 容2糖尿病理想的口服藥物3減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT

2、-2抑制劑42型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥?？诜堤撬帉μ悄虿≈委煹囊饬x現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.5糖尿病的注射藥物治療3糖尿病的口服藥物臨床進(jìn)展1糖尿病口服藥物分類作用2學(xué) 習(xí) 內(nèi) 容6口服降糖藥的分類7磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑2型糖尿病降糖藥物的作用靶點8-糖苷酶抑制劑延緩

3、碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑9磺脲的特點與缺陷缺陷 NA924#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時間(h)11.2-1

4、.9%療效(HbA1c)2格列美脲不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加10化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲類藥物藥代動力學(xué)11磺脲類的適應(yīng)證12磺脲類藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開始 第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列

5、美脲 qd最大量第二代除達(dá)美康外均為 6片/日格列美脲不超過 8mg /日 腎功能較差者使用格列喹酮較安全 對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲13磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等14磺脲類禁忌癥151型糖尿病12型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)22型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時3哺乳期糖尿病患者4磺脲類格列奈類

6、雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑16格列奈類的特點快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減??；口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，34小時后作用基本消失。不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；對功能受損的胰島細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；17格列奈類的適應(yīng)證18那格列奈的起效快速達(dá)峰時間為1小時，半衰期為1.5小時口服絕對生物利用度: 72%蛋白結(jié)合率： 97-99%排泄：83%尿液排泄，10%糞便排泄； 6-16%以原形從尿液排泄；餐后服用：C

7、max降低，Tmax延遲口服15分鐘即起效。食物影響吸收（特別是脂肪餐），餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過30分鐘服用易引起低血糖。與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長時間的胰島素釋放。19格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類20磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑21二甲雙胍降糖機(jī)制全面針對病理生理多重干預(yù)22二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐

8、后血糖降低血糖雙胍類適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病232型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。二甲雙胍藥代動力學(xué)24吸收攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時間1-2小時半衰期4-8小時清除腎臟二甲雙胍的使用特點 25二甲雙胍胰島素抵抗降血糖心血管肥胖聯(lián)合用藥乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對正常人空腹血糖無影響。治療劑量內(nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；可

9、全面干預(yù)心血管危險因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展）聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一，在使用胰島素的同時就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險；可以改善胰島素敏感性雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意-服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。26二甲雙胍的禁忌癥.27雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡80歲，除非

10、肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等嚴(yán)重胃腸反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑28噻唑烷二酮類的的代謝與排泄29兩者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮噻唑烷二酮類的應(yīng)用特點：可飯后半小時至1小時口服，食物對其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。 主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。 有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑

11、減少水腫，但心功能不全者慎用。 絕經(jīng)期后女性要評價其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險。劑量：1545mg，每天1-2次 ，處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢。30噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫 可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少31磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑32-葡萄糖苷酶抑制劑的使用33阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨應(yīng)用不引起低血糖，

12、不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。特點基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。1型糖尿病人糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨使用。應(yīng)用-葡萄糖苷酶抑制劑的藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 片劑量34達(dá)峰時間1-1.5小時半衰期2.7-9.6小時阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mg-葡萄糖苷酶抑制劑適應(yīng)證空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨使用的最佳適應(yīng)證 循證醫(yī)學(xué)證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生，并獲SFDA批準(zhǔn)用于治療IGT的餐后高血

13、糖。治療空腹、餐后血糖均升高的患者與其它口服降糖藥或胰島素合用2型糖尿病餐后高血糖IGT治療-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項適用以碳水化合物為主的飲食（50%），對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng) 主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥 有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）1肝、腎功

14、能損害者慎用2妊娠期和哺乳期3對此藥呈過敏反應(yīng)者418歲以下糖尿病患者慎用5嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用6磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑39腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平40胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號 葡萄糖激素信號 GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號細(xì)胞細(xì)胞注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動物模

15、型及離體人類胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV42新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPP-4GLP-1無活性產(chǎn)物DPP-4抑制劑目前常

16、見：Januvia 捷諾維（磷酸西格列汀）43DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異DPP-4 酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕-+給藥途徑口服注射44胰高血糖素樣肽1(GLP-1受體激動劑)的作用給藥時間不良反應(yīng)降糖藥種類GLP-1受體激動劑作用機(jī)理促進(jìn)胰腺細(xì)胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素，抑制胰高血糖素過量分泌，并且能夠延緩胃排空，能減少食物的攝入，從而降低血糖。藥品名稱（商品名）艾塞那肽（百泌達(dá)）利拉魯肽（諾和力）包裝規(guī)格（1) 單次注射劑量5微克(g)注射筆：0

17、.25 mg/m1,1.2 m1/支（2)單次注射藥量10微克(g)注射筆：0.25 mg/m1.2.4 m1/支3毫升:18毫克（預(yù)填充注射筆）。注意事項起始劑量每次5微克，2次日，在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)(或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長)皮下注射。不應(yīng)在餐后注射本品。在治療1個月后劑量可增加至每次10微克，2次日。注射部位大腿、腹部或上臂皮下。起始劑量為每天0.6mg，遵醫(yī)囑1周后，劑量應(yīng)增加至1.2mg，逐漸增加至1.8mg時可以獲益，推薦每日劑量不超過1.8mg。典型不良反應(yīng)胃腸道不適：腹脹、腹痛、噯氣、便秘、胃腸脹氣(少見)，急性胰腺炎(罕見) 。一般狀況和注射部位反應(yīng)

18、：注射部位反應(yīng)(常見)。變態(tài)反應(yīng)：過敏反應(yīng)(非常罕見)。神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙(少見)，嗜睡(罕見)。皮膚和皮下組織異常：瘙癢癥和或蕁麻疹、斑丘疹、血管性水腫(罕見)最常見的為胃腸道反應(yīng)：如腹痛、惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、便秘等。注射部位反應(yīng)：(如注射部位皮疹，紅斑)。低血糖。糖尿病的注射藥物治療3糖尿病口服藥物臨床進(jìn)展1糖尿病口服藥物分類作用2學(xué) 習(xí) 內(nèi) 容46一、胰島素的種類及作用1. 按來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(2) 人胰島素(3) 胰島素類似物(1) 動物胰島素 1922年 1981年90年代初賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）門冬胰島素（諾和銳）（無色澄清）普通胰島素（RI）、重和林、甘舒霖諾和靈、優(yōu)

19、泌林、（無色澄清）諾和靈N（NPH）、重和林N優(yōu)泌林N、甘舒霖N（白色混懸）PZI、甘精胰島素、地特胰島素（無色澄清） 諾和銳30 諾和靈30R（50R） 優(yōu)泌林70/30.優(yōu)泌樂25 （50）（白色混懸）速效胰島素類似物短效胰島素中效胰島素長效胰島素預(yù)混胰島素2. 按藥物動力學(xué)特點分類（按作用時間分類）2. 按藥物動力學(xué)特點分類（1） 超短效胰島素類似物（1） 超短效胰島素類似物(2) 短效（常規(guī)）胰島素(2) 短效胰島素(2) 短效胰島素包裝分類通用名商品名規(guī)格胰島素濃度（IU/ml）對應(yīng)注射裝置性狀注射液重組人胰島素注射液重和林R300IU/3ml400IU/10ml100IU/ml40

20、IU/ml拜林筆無色澄明液體起始作用時間：30分鐘內(nèi)最大作用時間：13小時作用維持時間：約48小時藥代動力學(xué)可能存在個體差異(3) 中效胰島素包裝分類通用名商品名規(guī)格胰島素濃度（IU/ml）對應(yīng)注射裝置性狀注射液精蛋白重組人胰島素注射液重和林N300IU/3ml400IU/10ml100IU/ml40IU/ml拜林筆白色混懸液起始作用時間：1.5小時內(nèi)最大作用時間：310小時作用維持時間：達(dá)24小時藥代動力學(xué)可能存在個體差異(3) 中效胰島素(4) 長效胰島素制劑(5) 預(yù)混胰島素制劑(5) 預(yù)混胰島素制劑(5) 預(yù)混胰島素制劑包裝分類通用名商品名規(guī)格胰島素濃度（IU/ml）對應(yīng)注射裝置性狀注射液精蛋白重組人胰島素注射液（預(yù)混30/70）重和林M30300IU/3ml400IU/10ml100IU/ml40IU/ml拜林筆白色混懸液起始作用時間：30分鐘內(nèi)最大作用時間：28小時作用維持時間：達(dá)24小時藥代動力學(xué)可能存在個體差異(5) 預(yù)混胰島素制劑各類胰島素注射的時間速效、速效