藥品生產企業(yè)在生產和質量管理中存在的問題及專家解答課件

1、第1頁，共152頁。一、人員培訓1.質量管理部門對新進人員崗位培訓沒有培訓記錄，沒有對其崗位勝任度進行評估；對轉崗員工、操作人員的崗位職責及操作技能培訓不到位，生產操作人員風險管理意識不強。質量檢驗中紅外鑒別的譜圖結果讀判由企業(yè)質檢員承擔，但質檢員的培訓學習記錄中無相應的培訓考核內容。水系統(tǒng)操作人員，對于系統(tǒng) 管理分布的不熟悉；空調系統(tǒng)操作人員，對空調臭氧消毒程序不熟悉。第2頁，共152頁。一、人員培訓2. 新版規(guī)范的學習培訓內容不夠全面，如質量風險評估小組成員的培訓記錄中，無新版規(guī)范中質量風險管理學習內容；新進員工培訓學習記錄中，無崗位SOP培訓內容記錄，對培訓后的合格與否缺有效的評判規(guī)定。

2、第3頁，共152頁。一、人員培訓3.制水站在線檢測員培訓考核記錄中未見純化水檢測方面的相關培訓考核記錄；檢驗人員對液相色譜技術缺乏足夠培訓。4.年度培訓總結中缺分析、評價內容，無法針對性的制定下一年度培訓計劃。第4頁，共152頁。二、物料管理1.物料貨位卡登記不及時或不完整，如倉庫中存放的車間使用退回的物料貨位卡標識數(shù)量未注明毛重、凈重。第5頁，共152頁。二、物料管理2.供應商檔案內容不全，公司供應商確認表中無質量負責人簽字，無物料質量標準。物料供應商資質材料審核不到位，如委托書已過期、注冊證過期未及時更新第6頁，共152頁。二、物料管理3.批號為090201的有效期為2011年1月份，已過

3、有效期，但仍存放在合格庫區(qū)（有效期后未領用）。4.標簽帳物不符。第7頁，共152頁。二、物料管理5.物料供應商評估和批準操作規(guī)程將物料分為主要物料和一般物料，但未明確如何分類；未規(guī)定對每年供應情況評估和特殊情況下的處理措施。該文件規(guī)定主要物料供應商4年一次現(xiàn)場審計，一般物料供應商6年一次現(xiàn)場審計，抽查供應商檔案，發(fā)現(xiàn)未對供應商有限公司進行現(xiàn)場審計。第8頁，共152頁。二、物料管理6.消毒用75%乙醇存放在原輔料存放間內，桔子香精和焦糖（應陰涼保存）存放在車間物料暫存間內，物料暫存間內溫度顯示為30度。第9頁，共152頁。二、物料管理7.個別物料先入庫，再做供應商審批；貯存于危險品倉庫的藥用乙醇

4、在現(xiàn)場分裝和領用，無潔凈保護，易受污染。8.成品儲存條件要求低于20，但成品 通過物流公司發(fā)運，其運輸條件沒有確認。第10頁，共152頁。二、物料管理9.某批產品因粒度不符合客戶要求退貨，經檢驗合格后，質量部門評估認為不影響產品質量，同意重新更換外包裝后銷售，未評估運輸過程及客戶取樣、使用可能帶來的風險。第11頁，共152頁。二、物料管理10.產品補充申請批件（批件號：2010B02021）中批準的工藝規(guī)定；使用鹽城浩化有機化工有限公司生產的苯駢咪唑為起始原料，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)同時使用鹽城浩華和成都凱麗手性技術有限公司的苯駢咪唑，對使用成都供應商未進行工藝等詳細考察，未與鹽城供應商產品進行質量

5、比較。第12頁，共152頁。三、設施設備1.倉貯設施不夠完善；如倉庫缺少紗窗和遮陽布等防蟲和防曬設施、照明燈已損壞。2.物料進出緩沖間聯(lián)鎖裝置已損壞。第13頁，共152頁。三、設施設備3.生產現(xiàn)場僅有當月生產設備維護記錄，維護人員無法獲知上一次的維護時間，不能有效保護對設備進行定期維護。第14頁，共152頁。三、設施設備4.XX設備已漏油，污染了地面，未及時進行修理。5.XX設備與產品直接接觸面有銹斑。第15頁，共152頁。三、設施設備6.未將設備故障等納入偏差管理，如純化水系統(tǒng)5月一級反滲透的電導率顯示不出。對部分偏差的調查不徹底，如對純化水微生物超過糾偏限的調查，未明確生產環(huán)節(jié)應采取的措施

6、。第16頁，共152頁。三、設施設備7.維修記錄過于簡單，沒有記錄更換、維修的關鍵內容如更換潤滑劑、密閉圈的規(guī)格、型號和檢修結果等內容。第17頁，共152頁。四、驗證管理1.原料藥多批零頭混合成一個批次，企業(yè)未對混合工藝進行驗證。2.再驗證報告內容不完整，HVAC系統(tǒng)再驗證未明確臭氧濃度監(jiān)測點分布位置，未對臭氧濃度進行確認。第18頁，共152頁。四、驗證管理3.新增純化水系統(tǒng)驗證中缺水系統(tǒng)使用點分布圖；2010年1月至2011年5月的原純化水系統(tǒng)回顧性驗證未對不揮發(fā)物、微生物等檢測數(shù)據進行趨勢分析，對微生物限度出現(xiàn)較多的接近警戒限情況未進行調查分析等。第19頁，共152頁。四、驗證管理4.企業(yè)

7、未制定完善的確認和驗證工作方案，驗證管理程序未規(guī)定企業(yè)各項驗證項目，定期驗證要求和再驗證周期。5.潔凈區(qū)更換后的高效過濾器泄漏率試驗未納入空調凈化系統(tǒng)驗證報告中。第20頁，共152頁。四、驗證管理6.純化水系統(tǒng)驗證方案欠完善，性能驗證只包含15天的驗證周期，規(guī)定正常使用時每三年應再驗證一次，沒有將15天驗證結束后的跟蹤檢測、趨勢分析、根據驗證結果或年度回顧分析等確定警戒限、糾偏限的要求納入到驗證方案中。第21頁，共152頁。四、驗證管理7.生產工藝驗證中未對最差生產條件進行分析評估。8.設備清潔驗證只規(guī)定用最終沖洗液進行監(jiān)測，未對難清潔的部位進行取樣檢測。9.生產一定周期后，應進行再驗證的設備

8、未按規(guī)定進行再驗證。10.產品返工的工藝規(guī)程未進行驗證。第22頁，共152頁。四、驗證管理11.HVAC系統(tǒng)驗證可接受標準中規(guī)定房間噪音測試和自凈時間測試等在驗證報告中未進行相應測試及評估。12.產品工藝規(guī)程中投料量的變動范圍未進行驗證；一車間產品工藝驗證中未對離心時間、烘料時間等工藝參數(shù)進行驗證。第23頁，共152頁。五、生產管理 1.記錄不夠全面和及時；如批生產記錄中成品 加入的零頭未記錄批號、精制工序中離心母液的溶質無去向記錄、產品檢驗原始記錄中比旋度的測定沒有樣品測定溫度的記錄、熾灼殘渣的記錄中未記錄使用的鉑金坩堝、原料藥留樣記錄不全、批生產記錄中無復核人簽名；批生產記錄中未反映工藝要

9、求的具體溫度和壓力。如烘干工序缺烘干的時間和溫度、設備不正常工作情況未進行記錄。設備使用記錄中未記錄生產的產品名稱和批號。數(shù)據未按規(guī)定進行涂改。第24頁，共152頁。五、生產管理 2.空白批生產記錄發(fā)放未控制。3.過濾器濾芯安裝、更換、起泡點試驗操作過程中只規(guī)定了過濾器的使用次數(shù)，未對部分不經常生產品種所用過濾器的使用期限有所限制。4.生產過程中不合格的中間產品未明確標識。5.生產車間潔凈區(qū)內地面多處有裂縫，且不平整。第25頁，共152頁。五、生產管理6.潔凈區(qū)內物料暫存間存放的物料無貨位卡，中間產品流轉過程中無相應的標識。7.現(xiàn)場管理不到位；潔凈區(qū)二更更衣柜頂部有灰塵沉積。8.狀態(tài)標識不全：

10、潔凈區(qū)存放的中間體、容器存放間存放的已清潔篩網、過濾袋無標識。周轉盤和塑料框清洗后存放時未標明有效期。第26頁，共152頁。五、生產管理9.清場不徹底，如粉碎間、內包裝間的回風口未清洗干凈，積有大量粉塵，容器洗滌間有較多污垢。11.車間物料結存卡記錄不完整，不能全面反映每天領用標簽量及庫存數(shù)量?，F(xiàn)場檢查中時，使用的產品標簽無領用記錄。11.車間水漏到地面上，地面有積水。第27頁，共152頁。五、生產管理12.潔凈區(qū)生產過程中塵埃粒子數(shù)未進行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測。13.產品精制離心后的濕品轉存至成品冷庫后再領回潔凈區(qū)干燥，物料的轉移、檢測等記錄均未納入批生產記錄。第28頁，共152頁。五、生產管理14.

11、產品零頭返工已常態(tài)化，但企業(yè)未作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產工藝中。15.產品生產工藝規(guī)程中，未注明每批批量的投料量、規(guī)定物料平衡與限度；產品的批生產記錄中一批粗口分成兩份精制，并與下一批精制后的其中一份混合烘干，但在其生產工藝規(guī)程中未作具體規(guī)定。第29頁，共152頁。五、生產管理16.回收溶劑反復循環(huán)使用，未規(guī)定使用次數(shù)。第30頁，共152頁。六、質量管理 1.未對生產車間的所有取水點定期進行輪流取樣檢測，水系統(tǒng)趨勢分析僅對純化水和注射用水總達水、總回水的數(shù)據進行了分析，未對其它數(shù)據進行統(tǒng)計分析。2.產品放行審核規(guī)定中未明確對照內控標準放行。第31頁，共152頁。六、質量管理 3.純化水電導

12、率測定中，對結果限度的判定沒有進行溫度折算。4.取樣后的包裝袋未及時封口，不合格標簽銷毀記錄中無監(jiān)督人簽名。5.計量器具未按規(guī)定進行校正。第32頁，共152頁。六、質量管理5.產品的貯存時間由7天延長到60天的穩(wěn)定性考察資料數(shù)據不全，缺具體的原始考察記錄及設備的名稱、編號等項目。第33頁，共152頁。六、質量管理6.檢驗儀器的維護保養(yǎng)規(guī)程過于簡單，例如 ，HPLC的維護保養(yǎng)僅有簡單的清潔和沖洗，未對主要部件及關鍵參數(shù)（比例閥、進樣量、燈能量、檢測池的清潔度等）進行定期檢查和維護保養(yǎng)。第34頁，共152頁。六、質量管理7.企業(yè)已制定風險管理規(guī)程，關鍵工藝風險控制未根據研發(fā)的風險點進行分析，僅對工

13、藝參數(shù)的符合性進行了復核，如氧化反應中縮合物的限度（15）主要為了控制雜質與收率，未對縮合物與磺?；镫s質的數(shù)量關系按風險進行分析。第35頁，共152頁。六、質量管理8.2010年度產品質量投訴中共有6批次，其中涉及運輸原因造成的標簽破損3批次，相關部門對物流公司的運輸條件未及時進行確認。9.客戶投訴產品變色，企業(yè)沒有對該投訴進行充分調查。對退貨的產品未進行風險評估，僅已打開包裝的產品采取重新精制，其余的重新檢驗合格后包裝銷售。 第36頁，共152頁。六、質量管理10.制水崗位在線檢測未規(guī)定取樣點，實際是從儲罐、回水口取樣。11.未制定直接接觸藥品的氮氣的質量標準未定期檢測。第37頁，共152

14、頁。六、質量管理12.抽查產品無菌項目不合格的OOS、偏差調查發(fā)現(xiàn)原因均為檢驗操作過程針筒斷裂引起污染，偏差原因分析不深入，糾偏措施不到位。13.穩(wěn)定性考察用的恒溫恒濕箱每天2次打印溫濕度監(jiān)測記錄，無連續(xù)溫濕度監(jiān)測記錄，也未對溫濕度超標報警功能進行設置。第38頁，共152頁。六、質量管理14.制水車間日常監(jiān)測電導率儀為非溫度補償性，監(jiān)測人員在記錄中電導率時未同時記錄水溫。15.分析實驗室無菌衣未進行編號管理，存放時間不受控。第39頁，共152頁。六、質量管理16.純化水、潔凈區(qū)環(huán)境檢測有趨勢數(shù)據記錄，但未進行深入分析，部分參數(shù)（總有機碳、易氧化物等）未設定警戒限度和糾偏限度。部分時間點的數(shù)值明

15、顯異常，但未開展相應的調查、評估、分析、糾正等工作。第40頁，共152頁。六、質量管理17.該公司潔凈區(qū)已開展了日常監(jiān)控，但未對沉降菌監(jiān)控點平皿放置予以固定。18.對原料藥生產用的關鍵物料未進行鑒別試驗，原料藥未建立雜質檔案。19.XX產品存在乙醇母液回收套用情況，XX產品存在溶劑XX、XX回收套用情況，但企業(yè)未開展雜質分析和相關研究工作。第41頁，共152頁。六、質量管理20.沒有建立溶劑回收的操作規(guī)程，回收溶劑質量標準未規(guī)定可能帶入的其他雜質的限度，未規(guī)定回收溶劑的使用次數(shù)；規(guī)定了母液套用3次，但未對母液進行檢測；回收了母粉按粗品檢驗水分與含量，沒有進行雜質檢測。第42頁，共152頁。七、

16、文件管理1.部分文件未按2010年版GMP的要求進行修訂。2.工藝規(guī)程未對部分生產過程的工藝參數(shù)進行描述，如精制工序未描述投料量、冷卻析晶溫度、干燥方式和干燥溫度、時間等，工藝規(guī)程未描述生產地點和具體設備，對相應規(guī)定描述不夠完善，不易掌握。第43頁，共152頁。七、文件3.變更完成后相關文件未及時修訂。4.批生產記錄文本設計不夠完善，工藝規(guī)程上規(guī)定的有的參數(shù)在批記錄上沒有反映，如抽取反應鍋內SO2約20分鐘、收率和物料平衡的標準范圍等。第44頁，共152頁。七、文件管理5.生產過程管理尚不到位：原料藥生產過程中部分工藝參數(shù)發(fā)生變更，變更內容研究資料匯總記錄不全，審核批準程序欠規(guī)范。6.原料藥產

17、品批記錄的復制和發(fā)放未嚴格按照規(guī)定進行控制，不能確保每批產品發(fā)1份原版空白批生產記錄的復制件。7.未與標簽印刷企業(yè)簽訂印刷合同。第45頁，共152頁。 國家藥品認證中心對我省藥品生產企業(yè)新版藥品GMP認證檢查中發(fā)現(xiàn)的問題 第46頁，共152頁。一、人員 1.個別崗位人員培訓不到位。如：環(huán)境監(jiān)測控制人員對檢測設備操作不熟練。制水間工作人員對TOC在線監(jiān)測糾偏限、警戒限的回答錯誤；部分崗位操作人員培訓試卷中微生物學的內容偏少，未對培訓效果進行評估。倉管人員對在庫物料標識、化驗室部分操作人員對容量瓶標識不統(tǒng)一。對中國藥典中凡例規(guī)定的一些基本常識如陰涼儲存的溫度不能正確回答，未建立定期評估培訓的制度；

18、取樣人員標簽取樣操作錯誤。（第二十七條）第47頁，共152頁。一、人員 2.部分培訓的評估匯總內容不完整，如未對微生物基本知識培訓的計劃培訓人數(shù)、實際培訓人數(shù)進行統(tǒng)計，也沒有對未參加培訓人員的補充培訓情況進行追蹤核實。（第二十七條）第48頁，共152頁。二、設施設備1.純化水儲罐及各管路未定期清洗。（第九十九條）2.包裝間無標簽的暫存設施。（第一百二十四條）3.送風機組未安裝報警系統(tǒng)，不能對過濾器阻塞以外的故障進行預警。如過濾布泄漏、停電等。（附錄三十四條）4.車間物料暫存間無溫濕度監(jiān)控裝置以監(jiān)測物料存放的溫濕度狀況。（第四十八條）第49頁，共152頁。二、設施設備5.潔凈區(qū)部分回風口風壓不足

19、，回風不明顯。（無菌附錄第十條）6.潔凈區(qū)互鎖間設置不合理，互鎖間與潔凈服存放室相連。（無菌附錄第三十一條）7.倉庫接收物料入口無擋雨、雪設施。（第六十條）第50頁，共152頁。三、物料管理1.批號為的外包裝無物料名稱、批號和供應商等信息，且其中一箱外包裝破損：物料代碼不能區(qū)分不同的物料供應商。如和的代碼均為Y043。（第106條）2.物料貨位卡發(fā)放記錄流向信息不完整，缺少具體使用的產品名稱和批號信息。（一百零六條）3.進入潔凈區(qū)的口罩、操作手套未按物料進行管理。（第一百零六條）第51頁，共152頁。四、文件管理1.空調凈化系統(tǒng)消毒記錄沒有記錄甲 醛熏蒸的溫度和濕度；甲醛熏蒸的實際操作（甲醛和

20、高錳酸鉀的添加順序）與XX車間潔凈室大消毒標準操作規(guī)程規(guī)定不一致；用戶服務退貨管理規(guī)程缺少退貨產品進行質量評估的內容。（第155條）第52頁，共152頁。四、文件管理2.潔凈廠房環(huán)境監(jiān)測管理規(guī)程沒有規(guī)定動態(tài)懸浮粒子、沉降菌的警戒限和糾偏限；沒有詳細說明檢測數(shù)據超標時的糾偏措施。（附錄一第12條）3.物料定量分裝標準管理規(guī)定由倉庫管理員組織安排，QA人員監(jiān)督，生產技術部協(xié)助分裝的規(guī)定，不符合要求，且未制定操作規(guī)程。（第一百五十條）第53頁，共152頁。四、文件管理4.產品召回處理管理規(guī)程召回流程記錄表設計不完整，缺少下達指令、召回原因、分析歸類、審核、批準等內容。（第三百零四條）5.純化水制備未

21、規(guī)定制水設備至儲罐連接管道的清洗、消毒方式。（八十四條）6.記錄編碼管理不完善，如產品移庫交接單無編碼。（一百八十二條）第54頁，共152頁。四、文件管理7.該公司現(xiàn)有三個功能相同的車間，可能存在不同車間生產同一品種及規(guī)格的情況，企業(yè)現(xiàn)有的批號編制方法（年月流水號）不利于產品質量的追蹤。（第一百八十六條）8.計量器具管理制度未明確規(guī)定各類計量器具的檢定周期、檢驗單號編制管理規(guī)程無中間體檢驗單號編制的管理規(guī)定，實際操作中有中間體檢驗單號。（第一百五十條）第55頁，共152頁。四、文件管理9.部分文件內容不確切、清晰：物料代號及到貨編號管理規(guī)程中未對物料只有一個供應商時物料代碼如何編制進行描述。（

22、第一百五十五條）第56頁，共152頁。四、文件管理10.文件的分發(fā)、替換記錄不完整。（第一百五十三條）11.空白生產記錄由生產部自行從電子文檔打印后蓋生產記錄印章發(fā)放；記錄表格復制、發(fā)放管理規(guī)程對生產計劃變更時已經下發(fā)的空白記錄管理未做出規(guī)定。（第一百七十三條）第57頁，共152頁。四、文件管理12.職務職責管理規(guī)程中缺少對關鍵人員資質要求、專業(yè)知識要求內容。（第二十條，附錄三第六條）13.原輔料取樣規(guī)程未規(guī)定原輔料取樣間防止交叉污染的措施。（第二百二十二條）14.變更控制管理規(guī)程對主要變更、次要變更規(guī)定不具體，編號純化水系統(tǒng)變更批準、過程管理、確認等內容記錄不詳盡。（第二百四十二條）第58頁

23、，共152頁。四、文件管理15.沒有建立藥品不良反應監(jiān)測崗位人員職責。（第十八條）16.純化水貯罐及管道的清潔消毒程序內容不完整，該純化水系統(tǒng)有2個純化水貯罐，文件僅規(guī)定了生產用純化水貯罐用臭氧消毒，但未規(guī)定另一用途（滅菌循環(huán)用）純化水貯罐的消毒方法。（第八十四條）第59頁，共152頁。五、驗證管理 部分設備安裝運行確認記錄報告中，確認運行參數(shù)不全。 （第140條）2.原水的檢測數(shù)據未歸入純化水驗證報告存檔。（第一百四十八條）3.XX設備的設備性能確認不充分，用于工藝驗證的三批產品XX合格率差距較大。（第一百四十條）第60頁，共152頁。六、生產管理1.批生產記錄中對于XXX攪拌溶解的開始和結

24、束時間沒有記錄。（第175條）2.D級區(qū)生產狀態(tài)標識錯誤，標識為“已清潔”，而實際有產品在線生產。（第191條）第61頁，共152頁。六、生產管理3.進入潔凈區(qū)的物料緩沖間防止交叉污染措施不得當，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)人員在物料交接時路線有交叉；配液罐沒有計量裝置，配液用水需要人工用燒杯添加12次才能達到配液量，操作過程易對料液產生污染。（第197條）第62頁，共152頁。六、生產管理4.潔凈區(qū)內使用的維修工具未集中存放。（第七十條）5.氣體過濾器濾芯更換記錄中未記錄濾芯安裝的具體位置，完整性測試的原始數(shù)據未記錄相對應的濾芯的編號，無法追溯。（第一百五十九條）第63頁，共152頁。六、生產管理6.包

25、裝材料物料平衡限度為98-102%，不符合要求。（第二百一十五條）7.產品在XX工序因設備故障停機，“偏差處理單”未包括設備維護及物料后續(xù)處理的內容。（二百五十三條）第64頁，共152頁。六、生產管理8.年月日時分制水系統(tǒng)在線監(jiān)測儀（30分鐘記錄一次）因缺紙無法即時打印數(shù)據，記錄紙停止時間為年月日時分秒。（第一百條）10.D級潔凈區(qū)清洗后容器具未置于器具間存放，無保證干燥的措施。（第八十五條）第65頁，共152頁。六、生產管理11.批生產記錄中設計不合理，批記錄中缺少部分工藝參數(shù)內容。如過濾記錄中缺少濾器（鈦棒過濾器、聚丙烯過濾器）相關材質、孔徑等內容和過濾壓力等工藝參數(shù)等信息；產品工藝規(guī)程規(guī)

26、定為升溫100以后保溫時間為15-20分鐘，而記錄中有升溫時間，沒有記錄保溫時間。（第175條）第66頁，共152頁。六、生產管理12.已停用的設備未有相應的狀態(tài)標識。（第八十七條）13.純化水設備運行記錄中沒有設計記錄運行參數(shù)時間的項目。（第一百條）第67頁，共152頁。七、質量管理 1.過期 的產品銷毀未按不合格物料管理規(guī)程執(zhí)行，未經QA審核。（第247條）2.未根據質量風險評估結果確定中間產品（關鍵控制點）的取樣計劃，包括取樣位置、取樣量、頻次等內容，包括取樣位置針對性不強；（第13條）3.對物料供應商提供的原料檢驗報告未歸檔管理。（第265條）第68頁，共152頁。七、質量管理 4.企

27、業(yè)出具的玻璃量具校正證書無法與相應的玻璃量具一一對應。（第92條）5.壓縮空氣機、輸送管道、壓縮空氣儲罐壓力表顯示壓力不一致，未進行偏差調查 。（第248條）第69頁，共152頁。七、質量管理 6.供應商質量體系審核內容較簡單；供應商檔案內容不一，一些檔案中無質量保證協(xié)議和對方檢驗報告單。（第260條）7.暫存待檢成品的2-8冷庫溫度在2012.10.15 某時間段溫度高于8，未進行偏差調查。（第129條 ）第70頁，共152頁。七、質量管理 8. 2011年度XX產品年度評價中未包括相關設備和設施的運行、確認等情況。（第266條）9.2012年8月對新廠區(qū)的自檢范圍不全面（僅對生產車間、公用

28、 系統(tǒng)、倉儲進行了自檢），未對自檢發(fā)現(xiàn)缺陷項目的整改情況進行跟蹤核實，也未對自檢情況進行總結評價。（第309條）第71頁，共152頁。七、質量管理 10.未對產品召回系統(tǒng)的有效性進行評估。（第305條）第72頁，共152頁。新修訂藥品GMP實施解答金華市食品藥品監(jiān)督管理局第73頁，共152頁。生產車間布局 問1 1.問：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環(huán)境一至還是與物料本身生產的環(huán)境一致？答：藥品生產質量管理規(guī)范的完整要求為“第62條 通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用

29、其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。”藥品生產質量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入 的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。第74頁，共152頁。生產車間布局 問22.問：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應當多少合適?無壓差可以嗎？答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。?5頁，共152頁。生產車間布局 問2在相同

30、級別的潔凈區(qū)內不同功能區(qū)域內進行的產生交叉污染潛在風險物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應對整個區(qū)域內的壓差數(shù)值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應對關鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防止 壓差梯度不合理或過大而生產污染或交叉污染。第76頁，共152頁。生產車間布局 問33.問：產塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴散的措施有兩種：（1）房間空氣直接并保持相對負壓，（2）設置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）

31、第五十三條規(guī)定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。藥品GMP沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應當綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進行評價、確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴散、避免交叉污染。但應當注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。第77頁，共152頁。生產車間布局 問44.問：生產區(qū)內如何設置休息區(qū)？是否一定要進行完全隔離呢？對于原料藥生產企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內如何設計休息區(qū)？答：藥品生產質量管理規(guī)范對于休息室的要求主要是從對生產區(qū)、和質量控制區(qū)是否造成不

32、良影響的角度進行了要求。從藥品GMP的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會影響生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)，采用何種方式設置均可行。實際設置休息區(qū)時，企業(yè)還要考慮相關操作對于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動保護等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域就不能設計休息區(qū)。原料藥生產經常使用大量毒性有機溶劑，還應符合保證員工職業(yè)健康安全的相關法律法規(guī)。第78頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問11.問：規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？答：藥品生產質量管理規(guī)范附錄-無菌藥品第四十三條規(guī)定：應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的各類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當

33、定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。雖然藥品生產質量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業(yè)提出了更為科學的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內的消毒有效性。第79頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問22.問潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產，請問可否在不生產過程中設置值班風機或機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）?答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）

34、附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維護良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業(yè)可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數(shù)據證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而

35、帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應小于10Pa。第80頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問33.問：空氣凈化系統(tǒng)在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？答：藥品生產質量管理規(guī)范要求藥品生產企業(yè)應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng) ，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考

36、慮問題。如果企業(yè)的空氣交給化系統(tǒng) 采取所問問題的方式，企業(yè) 在進行驗證時應考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌中、芽 孢等最差條件，并進行充分驗證。空氣凈化系統(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時間容易導致產品微生物污染的風險。第81頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問44.問：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）對中間控制區(qū)域和質量控制實驗室如何設置進行了規(guī)定：第五十六條 生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險：第六十三條 質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開

37、。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內進行，最主要的是評價其對藥品生產帶來的微生物方面的質量風險。由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產區(qū)內配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。第82頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問55.問：藥品生產企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據是什么？藥品生產

38、質量管理規(guī)范（2010年修訂）未明確規(guī)定潔凈室的技術標準，例如： 換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十二條規(guī)定：“廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響?！逼髽I(yè)應結合產品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范（GB50457-2008）、潔凈室施工及驗收規(guī)范（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、G

39、B/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心組織編寫的藥品GMP指南中也列出了一些要求，如換氣次數(shù)D級動態(tài)標準：6-20次/h；C級動態(tài)標準：20-40次/h；B級動態(tài)標準：40-60次/h等。第83頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問66.問：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更換周期目前是3個月，沒有什么數(shù)據支持。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應當怎么做，從哪些角度來考慮？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十三條規(guī)定：應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒

40、。一般情況下，所采用消毒劑的各類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。第84頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問6潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產生耐受菌株，造成某一個階段內的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區(qū)微生物污染超出可。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應依據潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測結果分析。企業(yè)應當按照操作規(guī)程定期對潔凈區(qū)環(huán)境進行監(jiān)測，并及時進行趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的，企業(yè)應當通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進行評價。第85頁，共

41、152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問6如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應當進行驗證。驗證時應根據毒劑的特性、使用的目的等進行綜合考慮，例如無菌制劑企業(yè)，可通過對環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進而通過監(jiān)測消毒后環(huán)境微生物情況來確定消毒效果。企業(yè)還可以通過對環(huán)境監(jiān)測時所發(fā)現(xiàn)的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性。第86頁，共152頁。潔凈區(qū)監(jiān)測與管理 問77.問：我公司潔凈廠房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸交替使用？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降

42、低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產品產生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業(yè)應當根據自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。第87頁，共152頁。人員管理 問11.問：關于生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人的資質要求中“具有不少年從事藥品

43、生產和質量管理的質量檢驗工作”，關鍵人員必須具有兩個區(qū)域的工作經驗嗎？生產管理負責人也必須有質量管理工作經驗嗎？答：按藥品GMP對關鍵人員的要求，生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人都在資質中提到了具有藥品生產和質量管理的工作經驗。在此不能狹義地理解藥品生產和質量管理。 第88頁，共152頁。人員管理 問1無論從事生產、質量控制還是質量管理工作都是從事藥品生產和質量管理工作。對于生產管理負責人和質量管理負責人來計，既要有從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，還要有管理經驗；對于質量受權人來講因為要改造產品放行責任，則更加強調了從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作，以確保其能夠正確的評估檢驗情

44、況。從企業(yè)實際執(zhí)行的效果來看，具有質監(jiān)工作經驗的人去從事生產管理工作，更有正確理解質量管理工作的重要性，更好 地執(zhí)行GMP的各項要求，與質量管理部門的溝通和協(xié)調也更為順暢。第89頁，共152頁。人員管理 問22.問：我公司企業(yè)負責人下設2位副總，其中一個副總負責生產部、質量部、工程部，另一個副總負責研發(fā)部，前一個副總能認為是兼任質量和生產嗎？在此基礎上，質量負責人為質量部經理，生產負責人為生產部經理，是否就可以了？答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定質量管理負責作生產管理負責人不得相互兼任，更多的是考慮要保證質量管理部門獨立履行其職責。該企業(yè)負責人授權該副總行使企業(yè)負責人對藥品生產和質量管理的職責。該

45、企業(yè) 的質量負責人和生產負責人分別由質量量部經理和生產問經理擔任，并向企業(yè)負責人授權的副總匯報，他們之間互相獨立 ，這樣可以的。第90頁，共152頁。人員管理 問33.問：規(guī)范要求培訓記錄應當予以保存，請問保存時限有何規(guī)定？答：藥品生產質量管理規(guī)范對培訓記錄的保存時限未做規(guī)定，企業(yè)可以根據自身實際情況合理規(guī)定保存時限。建議長期保存，至少應留存至員工離開企業(yè)時其參與生產產品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠對產品在其生命周期內進行相關調查。第91頁，共152頁。生產管理 問11.問：規(guī)范要求操作人員應避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產制作 過程中，因原輔料每次來料有差異，制料要根據手感作適當調整

46、，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？答：最大限度地降低藥品生產過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產質量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。第92頁，共152頁。生產管理 問1根據操作人員的手感 來調整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說明企業(yè)對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝的參數(shù)和范圍，也難以通過科學的、客觀的方法來對物料和生產過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續(xù)穩(wěn)定。第93頁，共152頁。生產管理 問1企業(yè)應建立根據歷史數(shù)據制定的相

47、應物料或產品的內控質量標準，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進行各種中間控制的方法。降低藥品被污染的風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。第94頁，共152頁。生產管理 問22.問：設備所用的潤滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級潤滑油，如液體灌裝機的傳動部分？答：藥品生產質量管理規(guī)范對于設備所用的潤滑劑的使用提出了要求，要求不得對藥品或容器造成污染，并應當盡可能使用食品級或級別更相當?shù)臐櫥瑒５?5頁，共152頁。生產管理 問2除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應當使用食用級或級別相當?shù)?/p>

48、潤滑劑。因為潤滑劑一旦對產品產生污染，可能導致藥品的安全性受到影響。如果某些設備因一些特殊原因不能使用食用級或者級別相當?shù)臐櫥瑒瑒t需要設備具有嚴格的密封保障設施，并定期維護該設施，同時還要考慮維修時防止對潔凈區(qū)的污染。第96頁，共152頁。生產管理 問33.問：藥品GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立復核，并有復核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復核人員必須將該物料再重復稱量或量取一次？答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百一十六條規(guī)定；配制 每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。第97頁，共152頁。生產管理 問3眾所周知，藥品

49、生產的稱量和配料操作在整個工藝過程中至關重要，為了最大限度降低這一操作過程中可能產生的污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，要求這一操作應當由他人獨立進行復核。獨立復核的目的在于保證復核操作的可控性，而不是形式上簽個名，也不是機械地重復稱量。第98頁，共152頁。生產管理 問3復核可以通過不同方式來實現(xiàn)，如：經確認的稱量系統(tǒng)在稱量時，操作人員進行三怨成府 或者昌稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關信息，復核人員一一進行核對等等。復核人還應有稱量數(shù)據記錄或確認記錄。復核的內容應當包括對稱量操作的復核和記錄的復核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量儀器是否經校準合格并在有效期內校驗，計算

50、是否正確，稱量記錄是否準確、完整，打印記錄的簽字確認等。采取自動化方式稱量所用的復核內容可能還會根據自動化的程序不同而有所不同。第99頁，共152頁。生產管理 問3企業(yè)在設計復核操作程序時需考慮到可操作性，而不是形式地、機械地要求。問題中所述的再量取一次，則是有一定的機械性，可操作性也不強，反而增加污染或差錯的風險?？傊髽I(yè)應當結合生產設備和生產管理模式等來確定適合自身的有效的復核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯，避免污染和交叉污染。第100頁，共152頁。生產管理 問44.問：藥品GMP要求已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完

51、畢就馬上烘干？采用空調加大通風干燥方式是否符合要求？答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產設備是否清洗完畢后必須立即烘干，應當采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。第101頁，共152頁。生產管理 問4企業(yè)可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長，企業(yè)應當證明此保存時間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設計過程中應當考慮經濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產生

52、二次污染。第102頁，共152頁。生產管理 問55.我公司的生產是連續(xù)進行的，即設備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產品的生產日期是否需要按上一批產品的生產日期制定？答：藥品GMP是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求 的藥品。第103頁，共152頁。生產管理 問5當生產質量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產環(huán)節(jié)能夠進行有效控制的產品時，考慮采用階段性的生產方式組織生產。但必須評估并制定規(guī)范的管理程序，

53、且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規(guī)定出只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設備表面的物料并不進行清洗）。如果生產工藝涉及較劇烈的反應或操作條件，前批殘留的少量物料（產品）可能產生降解或蓄積，并可能影響最終成品質量的，則換批次生產時要考慮進行徹底清潔，或經過驗證。第104頁，共152頁。生產管理 問5總之，采用階段性的生產方式 組織生產中，需要企業(yè) 結合產品生產情況 自行確定，前提就是確保產品不受到生產過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。第105頁，共152頁。取樣與檢驗 問11.問：我公司已對物料的供應商進行審計，是

54、否可直接采用供應商報告作為物料的放行依據（鑒別項自己做）？ 答：供應商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行。藥品生產企業(yè)應按照有關要求、產品的特性和工藝的要求等制定物料的質量標準并檢驗、放行。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應基于風險管理的原則，結合物料在產品中的作用、供應商質量等情況進行綜合評估決定。 如果供應商提供的是用于制劑生產的物料，則不可以直接采用供應商的檢驗報告放行。僅當物料的生產企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一家集團公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質等質量風險，企業(yè)可考慮直接采用物料生產企業(yè)的檢驗報告作為放行依據，但鑒別項目必須有接收企業(yè)自己完成。第106頁，共152頁。

55、取樣與檢驗 問1 用于原料藥生產的物料，根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產企業(yè)“應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來代替其他項目的測試”。同時第十七條規(guī)定，企業(yè)“應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次部分項目的檢驗，但應當定期全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉移到本企業(yè)另一生產地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行

56、目檢予以確認，免檢應當說明理由并有正式記錄”。 第107頁，共152頁。取樣與檢驗 問22.問：藥品生產所用物料應當符合相應的質量標準，那么，企業(yè)是否可以建立項目少于法定標準的內控標準進行每批物料的全項檢查？ 答：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第102條規(guī)定：藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。第164條還規(guī)定：物料和成品應當有經批準的現(xiàn)行質量標準；必要時，中間產品或待包裝產品也應當有質量標準。第108頁，共152頁。取樣與檢驗 問2 對于制劑產品所用的物料而言，對于相關法規(guī)中明確要求進行全項檢驗的，應進行全項檢驗。除此之外，企業(yè)應根據物料對產品質量的

57、影響程度，建立企業(yè)內控標準，其檢驗項目可能少于或多于法定標準，但質量標準整體不能低于法定標準。并且，無論如何，企業(yè)應該具備物料的質量控制能力。但這并不意味著企業(yè)一定要購買所有所需的儀器設備并培養(yǎng)專業(yè)的技術人員，可以在現(xiàn)有法規(guī)允許的范圍內尋找外部的合同檢驗能力。 對于原料藥生產所用的物料，有一些特性：第109頁，共152頁。取樣與檢驗 問2 （1）藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄2原料藥第15條規(guī)定：應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來代替其他項目的測試。（2）應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次部分項目的檢驗

58、，但應當定期全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。（3）工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉移到本企業(yè)另一生產地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認，免檢應當說明理由并有正式記錄. 無論如何，企業(yè)所采取的各種措施應對能確保所用物料符合法律、法規(guī)的規(guī)定和國家強制性標準。第110頁，共152頁。取樣與檢驗 問33.問：規(guī)范要求有經授權的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣。這里經授權的人員可以是哪個部門的人？我們目前的質量部門的

59、人員，是否是有授權書并經過培訓上崗資質即可，而不只是有QA人員或有QC人員執(zhí)行取樣？ 答：取樣是質量控制的活動之一，應是質量管理部門的職責。藥品生產管理規(guī)范規(guī)定，質量管理部門的人員有權進入生產區(qū)和倉儲區(qū)取樣。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。 取樣的關鍵是最大限度地降低取樣過程中生產的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核。無倫是QA還是QC人員負責取樣，都要經過上崗前的培訓和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權。第111頁，共152頁。取樣與檢驗 問44.問：關于職責委托的問題：取樣藥品GMP規(guī)定是質量管理部門

60、的職責，但考慮污染的風險，QA最好不進入無菌操作區(qū)進行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產企業(yè)，現(xiàn)在實行QA委托車間進行無菌取樣，QA進行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測的職責，需要生產操作人員協(xié)助完成，這是不是不能將職責委托呢？ 答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。取樣是質量管理部門的職責，一般不得委托其他部門的人員完成。 質量部門人員進入無菌操作區(qū)取樣和環(huán)境監(jiān)測，是日常無菌藥品生產的一部分。為了降低污染風險，企業(yè)應對需要進入無菌操作區(qū)的質量部門人員進行充分的無菌更衣和無菌操作培訓，使其能規(guī)范操作。 某些特殊產品生產過程需要對人員數(shù)量等嚴格控制時，由