新藥上市前研究課件

1、 廣東藥學(xué)院流行病學(xué)教研室第六講新藥上市前研究藥物流行病學(xué)第1頁，共31頁。臨床試驗，通常是指用來比較不同的處理（藥品或治療方法）對某種疾病的療效的隨機(jī)雙盲對照試驗。臨床試驗有兩個基本特點(diǎn)：試驗與觀察的對象是人 既有生物性又有心理與社會性，非常復(fù)雜；它是醫(yī)學(xué)實踐與科學(xué)實驗的結(jié)合點(diǎn) 既要有可行性又要有科學(xué)性。在人體上做試驗，又難免涉及倫理問題和法律問題。新藥臨床試驗是指任何在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實驗性研究，以證實或揭示試驗用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥的療效與安全性第2頁，共31頁。國家藥品監(jiān)督管理局于1999年9月1日正式發(fā)布的藥品臨床試驗管

2、理規(guī)范。規(guī)范是根據(jù)我國的藥品管理法，參照國際慣例/規(guī)范GCP制定。發(fā)布之前，經(jīng)過試行階段，所以其中的有關(guān)規(guī)定，既符合國情，又有利于我國的醫(yī)藥工業(yè)與國際接軌。美國國立衛(wèi)生研究院每年花近億美元資助近千個臨床試驗方面的項目，尤其是心血管病和惡性腫瘤的大規(guī)模多中心試驗項目費(fèi)用數(shù)以百萬計。我國在這方面與發(fā)達(dá)國家相比尚有差距。為保障受試者的安全和利益，避免重復(fù)，保證質(zhì)量，臨床試驗事先必須獲藥政管理部門的批準(zhǔn)。 第3頁，共31頁。1、概念：為了觀察一種藥物或者其它的處理方法的效果，將病人隨機(jī)分為兩組，隨機(jī)給與這種藥物于其中一組，另一組使用安慰劑或者其它藥物作為對照，隨訪一段時間，分析對比兩組觀察對象的結(jié)果。

3、2、應(yīng)用藥物療效評價藥物安全性評價臨床試驗的概念和應(yīng)用第4頁，共31頁。人群處理組非處理組有效有效無效無效將來隨機(jī)臨床實驗示意圖第5頁，共31頁。設(shè)計與實施病例選擇：研究對象可比；盡可能多的病例數(shù)量。如果為新藥，試驗只限于2440歲的男性。先應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)：1、診斷標(biāo)準(zhǔn)2、納入標(biāo)準(zhǔn)3、排出標(biāo)準(zhǔn)第6頁，共31頁。臨床試驗的設(shè)計和實施1、確定臨床試驗?zāi)康?、引導(dǎo)試驗（預(yù)試驗） 為了預(yù)先獲得某些信息和找出為進(jìn)一步試驗所必須的規(guī)律和運(yùn)作方法，在臨床研究的各期進(jìn)行。3、確定研究對象病例：住院病例、門診病例 注意病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和受試病人的環(huán)境。第7頁，共31頁。隨機(jī)分配：隨機(jī)分配的目的是進(jìn)

4、入處理組或?qū)φ战M機(jī)會均等，包括混雜因素的機(jī)會相等，增加了處理組和對照組的可比性，減少了主觀因素對實驗的影響。完全（單純）隨機(jī)分配區(qū)組隨機(jī)分配分層隨機(jī)分配配對設(shè)計第8頁，共31頁。對照：設(shè)立對照的目的是排除非處理作用對結(jié)果的影響。不設(shè)對照可能出現(xiàn)的問題。1、不能預(yù)知的結(jié)局2、向均數(shù)回歸3、霍桑效應(yīng)常用的對照方法：1、空白對照；2、安慰劑對照；3、有效對照；4、交叉對照；5、相互對照第9頁，共31頁。對照：1）設(shè)立對照的必要性：能排除向均數(shù)回歸現(xiàn)象和霍桑效應(yīng)及不能預(yù)知的結(jié)局對結(jié)果的影響。2）對照的類型空白對照：對照組不給任何治療措施用于：A、病情較輕，沒有危險性，又沒有好的治療措施的疾病；B、由于

5、處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來極為困難；C、試驗藥的不良反應(yīng)非常特殊，以致于使研究者處于盲態(tài)。第10頁，共31頁。交叉對照（自身對照）：每一例病例既在實驗組，以在對照組，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一階段的治療結(jié)果不會影響第二階段的治療。相互對照：幾組病人給以不同的措施，將其結(jié)果互相比較。劑量-反應(yīng)對照：將試驗藥物設(shè)計成幾個劑量，而受試者隨機(jī)地分入一個劑量組中，(安慰劑對照為零劑量)，觀察結(jié)果。外部對照（歷史對照）：同種病人不治療、相同治療或不同治療的數(shù)據(jù)對照。樣本大小第11頁，共31頁。安慰劑對照：安慰劑其外觀（如劑型、大小、顏色、重量、氣味、口味）、給藥途

6、徑、甚至病人的感覺均與試驗藥物相同，但不含藥物的有效成份。 目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰劑作用；消除疾病自然進(jìn)展的影響，可以分離出由于試驗藥物所引起的真正不良反應(yīng)。有效對照（陽性藥物對照）；給予對照組已經(jīng)證明有效的藥物，將試驗藥物的療效與已知有效藥物療效進(jìn)行比較。第12頁，共31頁。5、盲法的應(yīng)用 為了減少試驗中的偏性，排除病人和研究人員的主觀因素和“安慰劑效應(yīng)”以便獲得可靠的試驗數(shù)據(jù)?！霸O(shè)盲”是指試驗藥和安慰劑（或陽性對照藥）均以密碼或代號表示，受試病人，研究人員、數(shù)據(jù)審查委員會，試驗輔助人員，監(jiān)測人員及統(tǒng)計學(xué)家均屬于設(shè)盲對象。第13頁，共31頁。 類型 病人 研究人員 數(shù)

7、據(jù)接觸人員開放試驗 知道 知道 知道單盲法 不知道 知道 知道雙盲法 不知道 不知道 知道三盲法 不知道 不知道 不知道 據(jù)統(tǒng)計在文獻(xiàn)報告72項精神藥品的臨床試驗中，開放試驗獲得的陽性率為83%，雙盲試驗陽性率僅為25%第14頁，共31頁。6、結(jié)局變量的選擇一級終點(diǎn)：有效率、治愈率、病死率、 生存率、不良反應(yīng)率二級終點(diǎn)（代用終點(diǎn)）：間接指標(biāo)（如 血壓、血脂等） 注意指標(biāo)客觀、可靠、特異第15頁，共31頁。資料的分析和總結(jié)1、描述性分析2、兩組（或多組）結(jié)果的分析比較3、其它分析：劑量-反應(yīng)分析、 壽命表分析 分層分析 多因素分析第16頁，共31頁。應(yīng)注意的問題1、依從性2、醫(yī)德問題3、安慰劑效

8、應(yīng)4、差別顯著性與臨床效果第17頁，共31頁。藥品的定義 指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。 一、新藥的概念與分類第18頁，共31頁。新藥的定義藥物學(xué)觀點(diǎn)：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有的藥物。藥政的要求：指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)過的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。中藥：根據(jù)中國傳統(tǒng)理論研制的藥物。西藥：根據(jù)現(xiàn)代理論研制的藥物。生物技術(shù)藥物：采用DNA重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)抗體或核酸類藥物。第19頁，共31頁。新藥的分類一類：創(chuàng)新藥品二類：國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未載入藥

9、典的原料藥品及其制劑，天然藥物中 提取的有效部位及其制劑。三類：新的復(fù)方制劑的研究四類：研究較成熟的藥品。如研制國外已載入藥典的藥物，或研究現(xiàn)有藥物劑型的改變，給藥途徑的改變等五類：研究現(xiàn)有臨床用藥之新的適應(yīng)癥第20頁，共31頁。藥學(xué)研究臨床前評價藥理學(xué)毒理學(xué)藥效動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)臨床評價臨床試驗臨床驗證期期期期期二新藥的評價的程序第21頁，共31頁。 美國新藥的研究程序試驗階段 年數(shù) 受試群體 目的 新藥通過率臨床前 3.5 實驗室和動 評價安全和 10% 物研究 生物學(xué)活性 申報IND（試用新藥）臨床試驗 1 2080名健 測定安全和 70% 康志愿者 劑量范圍臨床試驗 2 100300

10、病人 評價有效性及 33%發(fā)現(xiàn)副作用第22頁，共31頁。臨床試驗 3 10003000 長期應(yīng)用，證 27% 病人 實藥效及監(jiān)測 不良反應(yīng) 申報NDA（申請注冊新藥）FDA批準(zhǔn) 2.5 審批過程 20%上市后監(jiān)測(臨床試驗)、大規(guī)模生產(chǎn)、分發(fā)推廣、宣傳教育據(jù)統(tǒng)計：僅約1/80001/10000實驗研究的藥可進(jìn)入市場， 約1/40000新藥能成為實用價值的藥物；開發(fā)一 種新藥平均需712年，平均費(fèi)用35億美元。第23頁，共31頁。New Drug Development TimelinePre-Clinical Testing, Research & DevelopmentClinical Re

11、search & DevelopmentNDA ReviewPost-Marketing SurveillanceRange: 1-3 yearsAverage: 18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange: 2-10 yearsAverage: 5 yearsRange: 2 months-7 yearsAverage: 24 monthsAdverse Reaction ReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-D

12、ay Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA TimeIndustry TimeSource: FDA第24頁，共31頁。分類1、臨床試驗(一、二、三類新藥) 期臨床試驗：以健康志愿者(1030人)進(jìn)行試驗，初步的臨床藥理學(xué)和人體安全性評價試驗，研究人體對受試藥的耐受程度，通過初步臨床藥學(xué)動力學(xué)研究，認(rèn)識受試藥在人體吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，為制定期臨床試驗合理給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。試驗給藥劑量應(yīng)慎重設(shè)計，一般以預(yù)測劑量的1/101/5作為初始劑量，在初始與最大劑量之間需設(shè)計適當(dāng)?shù)膭┝考墑e，逐步遞增，一個受試對象只接受一個劑量的試驗。三、臨床研究第

13、25頁，共31頁。Clinical testing on human beingsPhase I (healthy volunteers)20-80 subjectsGoalIdentify most common adverse effectsIdentify safe dosage rangeAbsorption, distribution, metabolization, excretion, duration in humansFDA/Institutional Review Board (IRB) Involved第26頁，共31頁。Clinical testing on human

14、 beingsPhase II100-300 patientsGoalEstablish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involved第27頁，共31頁。Clinical testing on human beingsPhase III1,000-3,000 patient volunteersGoalEstablish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved第28頁，共31頁。期臨床試驗：以受試藥預(yù)期應(yīng)用的患病人群樣本為對象，經(jīng)對照性臨床試驗確定受藥對其適應(yīng)癥的療效并選定合理的治療方案，同時對受試藥物的不良反應(yīng)及危險性作出評價。第一階段：隨機(jī)對照臨床試驗 對新藥的有效性及安全性作出初步評價。第二階段：擴(kuò)大的多中心臨床試驗 進(jìn)一步評價新藥的有效性和安全性。病例300例；對照應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求100例。第29頁，共31頁。 期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。即對試產(chǎn)的新藥的療效、不良反應(yīng)和適應(yīng)癥在廣泛使用條件下進(jìn)行考察，以期在新藥試產(chǎn)結(jié)束時對其安全性和