β-內(nèi)酰胺合成方法探究講課講稿

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。-內(nèi)酰胺合成方法探究-本科畢業(yè)論文（設(shè)計）題目:2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成院系:專業(yè):化學(xué)姓名:楊剛學(xué)號:指導(dǎo)教師:教師職稱:教授填表日期:2012年4月15日畢業(yè)論文（設(shè)計）任務(wù)書題目：2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成專業(yè)：化學(xué)學(xué)號:姓名:主要內(nèi)容、基本要求、主要參考資料等：一、主要內(nèi)容：-內(nèi)酰胺類化合物是一類具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，不僅是有機合成與制藥工業(yè)的重要中間體，也是一類重要的抗生素類藥物。從1928年發(fā)現(xiàn)

2、盤里西林以來，抗生素在臨床上的運用越來越廣泛，但是隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性的增強，-內(nèi)酰胺的作用越來越差，對-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行新的修飾迫在眉睫。本課題是在自己有限的時間內(nèi)對-內(nèi)酰胺進(jìn)行新的修飾，在-內(nèi)酰胺上導(dǎo)入3.4.5-三甲氧基苯基和氯原子，合成2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮，并對各步反應(yīng)條件進(jìn)行探究找到合適的合成方法。二、基本要求：本論文主要目的是探究2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成過程，由于有機反應(yīng)所需的時間一般較長，因此在實驗過程中應(yīng)注意加熱回流時間，使原料能夠充分反應(yīng)，在實驗過程中要求嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，

3、以盡可能降低副產(chǎn)物的生成，由于第二步為成環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)率較低。實驗前充分清洗儀器并烘干，以減少外源引入污染。本次實驗主要應(yīng)用的是TLC監(jiān)測技術(shù)，要求在整個實驗過程中對每一步的產(chǎn)物都要進(jìn)行仔細(xì)的分析，檢測是否有目標(biāo)產(chǎn)物生成，以此調(diào)整反應(yīng)條件。論文完成的時間安排：（1）2011年9月19日-2011年10月1日：分析題目，查閱相關(guān)的資料，學(xué)習(xí)與畢業(yè)論文相關(guān)的知識，作好前期準(zhǔn)備工作。（2）2011年10月2日-2011年10月20日:搜集和整理各類參考資料及相關(guān)文獻(xiàn),完成開題報告及其他實驗前期準(zhǔn)備任務(wù)。（3）2011年11月23日-2012年4月15日:根據(jù)所研究分析的成果,采用實驗室研究的方法,做3.

4、4.5-三甲氧基苯基-氯基-內(nèi)酰胺合成實驗，并基本完成論文初稿的書寫。（4）4月28日-5月6日:征求指導(dǎo)老師的意見,并對論文初稿進(jìn)行必要修改,最后定稿.（5）5月中旬:畢業(yè)答辯三、主要參考資料：1T.艾歇爾，S.豪普特曼著李潤濤，葛澤梅，王欣譯.雜環(huán)化學(xué)第二版北京：化學(xué)工藝出版社，2006.2曾昭瓊，李景寧.有機化學(xué).第四版.北京：高等教育出版社2004.3周平凡.我國非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展現(xiàn)狀.河北化工.2006年9月第8期4田克情，胡亞偉，何曉云，孫娜.-內(nèi)酰胺類抗生素的合成方法研究.化學(xué)工程與裝備.2009年5月第5期5陳菊士，-內(nèi)酰胺類抗生素中間體的合成.浙江大學(xué)（應(yīng)用化學(xué)），

5、2008.56程曉軍，劉安祥，宋守忠.內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展淺述.藥學(xué)研究，2001年第10卷第2期6466頁7單繼陽，蔣立健建.-內(nèi)酰胺的合成方法研究.中國石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量，2011年06期4041頁8張萍，李旭，李媛.1.5-苯并硫氮雜環(huán)-氨基-內(nèi)酰胺的合成.化學(xué)世界，2002年12期656658頁9RangappaS.Keri,KallappaM.Hosamani，RamyaV.Shingalapur等.EuropeanJournalofMedicinalChemistry44(2009)指導(dǎo)教師簽章：專業(yè)負(fù)責(zé)人簽章：年月日摘要-內(nèi)酰胺類化合物是具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，是多數(shù)廣譜抗

6、生素的中間體，被廣泛運用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性增強，人們必須不斷對抗生素環(huán)進(jìn)行修飾，以增加其抗菌能力?；诖耍疚囊?.4.5-三甲氧基苯甲醛、對甲氧基苯胺和氯乙酰氯為原料，在-內(nèi)酰胺環(huán)上引入新的取代基團(tuán)，合成化合物2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮，并對所合成的化合物進(jìn)行熔點測定。關(guān)鍵詞：抗生素-內(nèi)酰胺合成氮雜環(huán)Abstract-lactamcompoundsisagoodbiologicalactivityofheterocycliccompounds,whichismostbroad-spectrumantibiotics,andw

7、idelyusedinclinicalmedicinefield.Withthewideuseofantibiotics,bacteriaresistantenhancement,peopleneedtoconstantlytoantibioticsinmodifiedringinordertoincreasetheirantibacterialability.Basedonthis3.4.5-trimethoxybenzaldeyde,anilineandchloroacetylchlorideareusedastherawmaterialinthisreportthe-lactamring

8、theintroductionofnewreplacegroup,namely2-chloro-3-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-N-methoxyphenylringofmethylethylketone,andthesyntheticcompoundsweremeltingpoint.Keywords:Antibiotics-lactamsynthesisNitrogenheterocyclicring目錄HYPERLINKl_Toc324762655摘要AbstractHYPERLINKl_Toc324762656HYPERLINKl_Toc324762657目錄第1

9、章前言HYPERLINKl_Toc3247626581HYPERLINKl_Toc3247626591.1-內(nèi)酰胺簡介1HYPERLINKl_Toc3247626601.2-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展2HYPERLINKl_Toc3247626611.3本課題研究的目的和意義2HYPERLINKl_Toc3247626621.4合成路線3HYPERLINKl_Toc324762663第2章實驗部分4HYPERLINKl_Toc3247626642.1主要儀器4HYPERLINKl_Toc3247626652.2主要試劑4HYPERLINKl_Toc3247626662.3合成部分4HYPERLI

10、NKl_Toc3247626672.3.13.4.5-三甲氧基苯基亞胺的合成4HYPERLINKl_Toc3247626682.3.2成環(huán)反應(yīng)5HYPERLINKl_Toc324762669第3章實驗結(jié)果6HYPERLINKl_Toc324762670參考文獻(xiàn)7HYPERLINKl_Toc324762671致謝8前言1.1-內(nèi)酰胺簡介-內(nèi)酰胺是指分子中含有氮雜環(huán)的丁酮，是-內(nèi)酰胺類抗生素的母體，具有良好的生物活性，其結(jié)構(gòu)式如下：-內(nèi)酰胺類化合物由Staudinger在1907年首次合成。1927年Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，具有極強的抗菌活性，而其內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是其藥效團(tuán)，從此人們對-內(nèi)酰胺高度重

11、視，-內(nèi)酰胺類抗生素是一類以-內(nèi)酰胺四元環(huán)為母體結(jié)構(gòu)的抗生素，在抗感染臨床上應(yīng)用廣泛，有強烈的抑菌作用，其作用機制主要是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而抑制甚至殺死細(xì)菌，哺乳動物沒有細(xì)胞壁，所以對動物基本上無影響，具有高效低毒等特點;單環(huán)-內(nèi)酰胺族在膽固醇吸收抑制劑方面也有很好的應(yīng)用。-內(nèi)酰胺環(huán)的構(gòu)建方法主要有環(huán)加成反應(yīng)和分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)兩大類型：2+2環(huán)加成反應(yīng)：烯酮+亞胺活化的羧酸+亞胺分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)：-氨基酸環(huán)化脫水反應(yīng)本課題運用的合成方法為酰氯法：1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展-內(nèi)酰胺類抗生素具有療效高、毒性小、抗譜廣等優(yōu)點。是臨床應(yīng)用與治療感染的主要藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉烯類

12、、單環(huán)內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑。自1940年青霉素投入使用以來，該抗生素以其療效顯著，對人體細(xì)胞毒性小且價格低廉而廣泛用于臨床，青霉素類抗生素也從抗陽性窄譜發(fā)展到廣譜；頭孢菌素類是50年代開始應(yīng)用的抗生素，為7-氨基頭孢烷酸的衍生物。頭孢菌素比青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)張力小，故較青霉素穩(wěn)定，并具有抗菌譜廣、殺菌力強和抗青霉素酶的雙重特點，過敏反應(yīng)少；根據(jù)青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)差異還合成了噻唑環(huán)2位有雙鍵的青霉烯類-內(nèi)酰胺衍生物，對厭氧菌抑菌效果顯著，對-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性。1976年制的具有抗菌活性的硫霉素，其結(jié)構(gòu)相當(dāng)于青霉烯類分子中噻唑環(huán)上的硫原子被碳原子取代，近年來先后人工合成許多硫霉素類

13、似物，該類抗生素抗譜廣、殺菌力強、毒性低、耐藥性低且不與其它-內(nèi)酰胺類交叉耐藥；單環(huán)內(nèi)酰胺類是以3-氨基單胺菌素酸為母體的一類衍生物，該類抗生素是一類抗陰性需氧桿菌的窄譜抗生素，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒性低、與青霉素類和頭孢菌素類無交叉過敏反應(yīng)。1.3本課題研究的目的和意義-內(nèi)酰胺類抗生素是在臨床上應(yīng)用較為廣泛的一種抗生素，但是隨著抗生素的大量的使用，使得細(xì)菌耐藥性逐漸增強，抗生素的抑菌殺菌能力減弱，所以對-內(nèi)酰胺類抗生素的改進(jìn)迫在眉睫，人們不斷對-內(nèi)酰胺進(jìn)行修飾，通過改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)以增強其抗菌能力。特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。本課題是在-內(nèi)酰胺環(huán)

14、上引入3.4.5-三甲氧基苯基。通過對本課題的研究，能使我懂得探究科學(xué)事實的態(tài)度和方法，也提高了我的實驗技能和動手能力。合成路線第2章實驗部分2.1主要儀器表1主要儀器主要儀器名稱型號產(chǎn)地玻璃儀器氣流烘干器電熱鼓風(fēng)干燥箱超聲波清洗器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀78-1磁力加熱攪拌器YRT-3熔點儀循環(huán)水真空泵KQ-C101QQCRE-85C78-1YRT-3SH2-鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司北京市永光明醫(yī)療有機化學(xué)實驗室002上海青浦瀘西儀器廠金壇市富華儀器有限公司天大天發(fā)科技有限公司上海亞榮生化儀器廠2.2主要試劑主要試劑名稱試劑等級主要試劑名稱試劑等級3.4.5-三甲氧基苯甲醛AR三乙胺AR無水乙醇AR氯乙

15、酰氯AR對氨基苯甲醚AR濃硫酸AR2.3合成部分2.3.13.4.5-三甲氧基苯基亞胺的合成3.4.5-三甲氧基苯甲醛和苯胺在無水乙醇做溶劑濃硫酸催化下加熱回流生成3.4.5-三甲氧基苯基亞胺，合成路線如下：先稱取1.96gA加入到干燥的100ml圓底燒瓶中；再按摩爾比1：1.1的比例稱量加入B；加入20ml無水乙醇；磁力攪拌至完全溶解，滴加34滴濃H2SO4；在7080下加熱回流，有淡黃色固體生成，持續(xù)攪拌回流45小時，冷卻至室溫，抽慮，用少量無水乙醇洗滌，烘干，稱量，得到產(chǎn)物1.12g，產(chǎn)率為37.5%，測量熔點大于2002.3.2成環(huán)反應(yīng)3.4.5-三甲氧基苯基亞胺和氯乙酰氯在無水乙醇溶

16、劑冰浴攪拌生成3.4.5.-三甲氧基苯基-內(nèi)酰胺稱取0.001molC加入100ml圓底燒瓶中，加入1015滴三乙胺（NaOH干燥），冰水浴，加入20ml無水乙醇（無水氯化鈣干燥），攪拌至C全部溶解，通過恒壓漏斗緩慢滴加2ml氯乙酰氯和無水乙醇20ml混合溶液（約30min），冰水浴攪拌4h后，常溫下攪拌48h，攪拌倒入冰水中，過濾除去三乙胺鹽，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出去溶劑，烘干。無水乙醇重結(jié)晶，抽慮，烘干，稱量得到產(chǎn)物0.063g，產(chǎn)率為16.7%。測量熔點大于220。第3章實驗結(jié)論本論文在多篇文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成方法進(jìn)行了部分探究，

17、該合成過程經(jīng)過兩部反應(yīng)可得出目標(biāo)產(chǎn)物。該合成路線非常簡單，所需原料易得，無須用到劇毒、強腐蝕性的原料，反應(yīng)產(chǎn)物容易分離和提純，反應(yīng)時間短，能耗低，三廢產(chǎn)生量少，后處理簡單。本實驗的不足之處就是：第二步為成環(huán)反應(yīng)，由于環(huán)張力較大，產(chǎn)物要在較低溫度下才能合成，導(dǎo)致整體上實驗產(chǎn)率很低。在做實驗的過程中，由于沒有找到合適的溶劑，在經(jīng)過多次實驗后終于得到了目標(biāo)產(chǎn)物。但是由于產(chǎn)率較低，無法進(jìn)行提純，得到的目標(biāo)產(chǎn)物為為少量白色針狀結(jié)晶。參考文獻(xiàn)1T.艾歇爾，S.豪普特曼著李潤濤，葛澤梅，王欣譯.雜環(huán)化學(xué)第二版北京：化學(xué)工藝出版社，2006.2曾昭瓊，李景寧.有機化學(xué).第四版.北京：高等教育出版社2004.3

18、周平凡.我國非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展現(xiàn)狀.河北化工.2006年9月第8期4田克情，胡亞偉，何曉云，孫娜.-內(nèi)酰胺類抗生素的合成方法研究.化學(xué)工程與裝備.2009年5月第5期5陳菊士，-內(nèi)酰胺類抗生素中間體的合成.浙江大學(xué)（應(yīng)用化學(xué)），2008.56程曉軍，劉安祥，宋守忠.內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展淺述.藥學(xué)研究，2001年第10卷第2期6466頁7單繼陽，蔣立健建.-內(nèi)酰胺的合成方法研究.中國石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量，2011年06期4041頁8張萍，李旭，李媛.1.5-苯并硫氮雜環(huán)-氨基-內(nèi)酰胺的合成.化學(xué)世界，2002年12期656658頁9RangappaS.Keri,KallappaM.Hosamani，RamyaV.Shingalapur等.EuropeanJournalofMedicinalChemistry44(2009)致謝本論文是在導(dǎo)師杜老師的悉心指導(dǎo)下完成的。本研究的立項、設(shè)計及論文的撰寫過程中，無不凝聚著杜老師的心血，學(xué)生在景仰杜老師