藥物化學(xué)第十二章合成抗感染藥

1、藥物化學(xué)第十二章合成抗感染藥感染性疾病是由病毒、細(xì)菌、衣原體、支原體、真菌等病原微生物或寄生蟲(chóng)感染人體所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中會(huì)有多次患感染性疾病的經(jīng)歷，感染性疾病發(fā)病率高、傳播速度快、遍布臨床各科室、對(duì)人民健康及社會(huì)造成的危害極大。實(shí)例： 手足口病是由腸道病毒引起的傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種（型），其中以柯薩奇病毒A16型（Cox A16）和腸道病毒71型（EV 71）最為常見(jiàn)。背景介紹背景介紹蔓延至中國(guó)最早爆發(fā)中國(guó)爆發(fā)目前情況1997199820082012在馬來(lái)西亞集中爆發(fā)了手足口病，有31名兒童喪命。在臺(tái)灣有78名兒童因此病喪生，總計(jì)有150萬(wàn)人受到傳染。安

2、徽阜陽(yáng)集中爆發(fā)，25000人受到感染，其中42人喪生。中國(guó)境內(nèi)約有150萬(wàn)人感染此病，431人喪生。手足口?。℉and foot and mouth disease HFMD）是一種兒童傳染病，又名發(fā)疹性水皰性口腔炎。該病以手、足和口腔粘膜皰疹或破潰后形成潰瘍?yōu)橹饕R床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。背景介紹抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學(xué)治療藥）。在人類與感染性疾病的抗?fàn)幹?，抗感染藥物得到了廣泛的應(yīng)用和快速的發(fā)展，是臨床上非常重要的一大類藥物。主要內(nèi)容 第一節(jié) 第二節(jié) 第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結(jié)核藥物合成抗感染藥 第四節(jié)抗真菌藥物 第五節(jié)抗病毒

3、藥物學(xué)習(xí)目標(biāo) 1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉、異煙肼的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。2理解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類、構(gòu)效關(guān)系和理化性質(zhì)。 3了解抗真菌藥和抗病毒藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。 第1節(jié) 磺胺類藥物一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關(guān)系二、磺胺類藥物的理化性質(zhì)三、代表藥物和抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物（Sulfonamides）是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等細(xì)菌性感染疾病。2012輝煌已過(guò)經(jīng)典長(zhǎng)存

4、1946合成高峰1932臨床實(shí)用1908合成母體一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關(guān)系（一）結(jié)構(gòu) 磺胺類藥物都是對(duì)氨基苯磺酰胺(簡(jiǎn)稱磺胺)（12-1）的衍生物，此類藥物的結(jié)構(gòu)通式為(12-2)：1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染1933年，發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例1939年，獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)Gerhard Domagk 磺胺類藥物及抗菌增效劑開(kāi)創(chuàng)了細(xì)菌感染性疾病化學(xué)治療的新紀(jì)元；啟示從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥；開(kāi)辟了一條從代謝拮抗來(lái)尋找新藥的途徑；啟發(fā)從研究藥物的副作用來(lái)發(fā)現(xiàn)新藥。磺胺類藥物及抗菌增效劑 磺胺嘧啶Sulfadiazine,

5、 SD 對(duì)溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。易滲入腦脊液中，為治療和預(yù)防流行性腦膜炎的首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位。磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，T1/2=11小時(shí)，現(xiàn)多與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。復(fù)方磺胺甲噁唑 = SMZTMP磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌增效劑是指與抗菌藥物配伍使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和。 甲氧芐啶 TMP 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物合用可使其抗菌作用

6、增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用。還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用。磺胺類藥物作用機(jī)制磺胺類藥物都是對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，其基本結(jié)構(gòu)通式為：對(duì)氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸結(jié)合抑制磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系對(duì)氨基苯磺酰胺是必需基團(tuán)苯環(huán)為必需基團(tuán)N1單取代，取代基多為五元或六元雜環(huán)N4位較少取代 磺胺類藥物的分類 局部感染用磺胺藥全身性感染用磺胺藥腸道感染用磺胺藥 弱堿性自動(dòng)氧化雜環(huán)取代基反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)磺胺類藥物理化性質(zhì)酸性，成鈉鹽與金屬離子反應(yīng)，成銅鹽磺胺類藥物的理化性質(zhì)（一）磺酰胺的性質(zhì) 1酸性 2重金屬離子取代反應(yīng) 芳香第一胺的性質(zhì) 1弱堿性 2自動(dòng)氧化反應(yīng) 3重氮化偶合反應(yīng) 4與

7、芳醛縮合反應(yīng) 磺胺類藥物理化性質(zhì)磺胺類藥物多為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，幾乎無(wú)味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點(diǎn)。重氮化-偶合反應(yīng)還原性酸堿兩性分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產(chǎn)物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本類藥物應(yīng)遮光、密封保存芳香伯胺可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，重氮鹽

8、在堿性條件下與-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀?；酋０坊系臍湓颖容^活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質(zhì)進(jìn)行該類藥物的鑒別。如磺胺甲zaozi001唑鈉鹽水溶液與硫酸銅生成草綠色沉淀。與金屬離子反應(yīng)磺胺嘧啶（SD） 本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末，幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉試液和氨試液，能溶于稀鹽酸溶液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化變色。本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀。本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙?磺胺甲噁唑（SMZ） 本品為白色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水，易溶于稀

9、鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而變黃并逐漸加深。本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀。本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用，產(chǎn)生草綠色銅鹽沉淀。 甲氧芐啶（TMP） 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。幾乎不溶于水，易溶于冰醋酸。本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液，即生成棕褐色沉淀。本品為抗菌增效劑SD、SMZ在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的乙酰化代謝產(chǎn)物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等腎損害?；前奉愃幬锛翱咕鲂W(xué)以致用為避免磺胺類藥物對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害，應(yīng)采取哪些措施？避免長(zhǎng)期用藥，一般

10、不超過(guò)7日；囑咐患者多飲水，每天排尿量在1200ml以上；口服碳酸氫鈉，簡(jiǎn)化尿液。掌握重點(diǎn)藥物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧芐啶熟悉發(fā)展歷程、構(gòu)效關(guān)系熟悉作用機(jī)制和增效原理了解代謝拮抗概念及應(yīng)用磺胺類藥物及抗菌增效劑學(xué)習(xí)小結(jié)具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性 。喹諾酮類抗菌藥萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜

11、窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已不用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對(duì)G-菌、G+菌作用強(qiáng),對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，形成三者的三重復(fù)合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻。 作用機(jī)制靶點(diǎn)：DNA螺旋酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV喹諾酮類抗菌藥ABA環(huán)、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結(jié)構(gòu)。B環(huán)可作改變，苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)均可喹諾酮類抗菌藥 構(gòu)效關(guān)系1位乙基、環(huán)丙基取代活性最佳8位F取代活性增強(qiáng)，甲氧基取代光毒性減小7位哌嗪基、吡咯基取代活性增加6位以F取代最佳5位氨基取代抗菌活

12、性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代活性降低 金屬離子螯合：軟骨毒性，3-羧基-4-酮基光毒性：6，8-二氟喹諾酮結(jié)晶尿：水溶性小胃腸道刺激：3位羧基中樞滲透性、藥物相互作用喹諾酮類抗菌藥 結(jié)構(gòu)與毒性 諾氟沙星Norfloxacin 抗菌譜廣，對(duì)G+菌和G-菌都有較強(qiáng)的抑制作用，特別是對(duì)綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。喹諾酮類抗菌藥酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。穩(wěn)定性：在室溫下相對(duì)穩(wěn)定；但遇光變色（光照分解，哌嗪開(kāi)環(huán)）。鑒別（叔胺基團(tuán)）與丙二酸和醋酐反應(yīng)，顯紅棕色。鑒別（有機(jī)氟）本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配合物。

13、諾氟沙星 鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochloride 抗菌譜廣，對(duì)所有細(xì)菌的活性比諾氟沙星強(qiáng)，優(yōu)于某些第三代頭孢菌素。可用于呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)的感染。喹諾酮類抗菌藥 左氧氟沙星 Levofloxacin為氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍?？咕V廣，抗菌活性強(qiáng)。用于呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染?？诜昭杆?，毒副作用小。喹諾酮類抗菌藥不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時(shí)服用。孕婦、哺乳期婦女、18歲以下未成年人禁用該類藥物。用藥期間應(yīng)避免紫外線和日光暴曬。服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。避免對(duì)胃腸道的刺激，應(yīng)飯后15分鐘服用。應(yīng)如何合理的使用喹諾酮類藥物？喹諾酮類抗菌

14、藥 課堂活動(dòng)結(jié)核桿菌：有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核?。河山Y(jié)核桿菌感染引起的一種常見(jiàn)的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織，其中以肺結(jié)核最常見(jiàn)。病理特點(diǎn)：結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床表現(xiàn)：多呈慢性過(guò)程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。第三節(jié) 抗結(jié)核藥物合成抗結(jié)核藥異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等抗生素類抗結(jié)核藥鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等抗結(jié)核藥物利 福 平 萘結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、含27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺 2、1, 4-萘二酚廣譜結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和G+球菌、G-菌機(jī)制特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成理化性

15、質(zhì)穩(wěn)定性1,4萘二酚結(jié)構(gòu)：在堿性條件下易氧化成醌型化合物。穩(wěn)定性醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，生成縮合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的pH應(yīng)控制在46.5之間。又名雷米封本品為無(wú)色結(jié)晶或白色或類白色的結(jié)晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。肼基 異 煙 肼 水解性（酰肼基）：遇酸或堿，水解成異煙酸和游離肼而變質(zhì)，毒性增加。配合反應(yīng)（酰肼基）：與銅、鐵、鋅離子等金屬離子發(fā)生配合反應(yīng)，避免與金屬器皿接觸。縮合反應(yīng)（肼基）：與香草醛縮合成異煙腙，析出黃色結(jié)晶。還原性（肼基）：被弱氧化劑氨制硝酸銀作用，析出銀（銀鏡反應(yīng)）?？菇Y(jié)核藥物 異煙肼性質(zhì)金屬離子絡(luò)合水解反應(yīng)還 原 性對(duì)結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺

16、滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。適用于各型肺結(jié)核，特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用可減少耐藥?？诜笱杆俦晃?，食物可以干擾或延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用。對(duì)氨基水楊酸鈉機(jī)制：為二氫葉酸合成酶抑制劑，能使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成受阻而死亡。應(yīng)用：耐藥性，復(fù)發(fā)性結(jié)核治療。性質(zhì)：酚羥基與三氯化鐵生成紫色配位物。 芳伯氨基重氮化偶合反應(yīng)2個(gè)手性碳。臨床上用其右旋體（活性比內(nèi)消旋體強(qiáng)12倍，為左旋體的200-500倍）。鑒別：本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物。多與異煙肼、鏈霉素合用 。 鹽酸乙胺丁醇 淺表真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織居住環(huán)境不好氣候潮濕衛(wèi)生條件差真菌感染

17、深部真菌感染黏膜深部、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨髓抗生素免疫抑制劑白血病、艾滋病第四節(jié) 抗真菌藥物抗生素類抗真菌藥 多烯類：兩性霉素B、制霉菌素 非多烯類：（少用）合成類抗真菌藥（重點(diǎn)） 咪唑類：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑抗真菌藥物的分類兩性霉素B 結(jié)構(gòu)特征親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；7個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)；結(jié)構(gòu)中有一個(gè)氨基和羧基，兼有酸堿兩性。治療危重深部真菌感染的首選藥肝、腎毒性大黃色粉末酸堿兩性還原性水解性作用于真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的藥物：與真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇結(jié)合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改變，內(nèi)容物外泄導(dǎo)致真菌死亡。兩性霉素B作用機(jī)制麥角甾醇細(xì)胞膜跨膜孔洞近年發(fā)展起來(lái)的一類合

18、成的唑類抗真菌藥。于60年代末問(wèn)世，如克霉唑和咪康唑。隨后大量的唑類藥物被開(kāi)發(fā)，可以治療淺表性真菌感染，還可口服治療全身性真菌感染。合成抗真菌藥咪唑康 （達(dá)克寧）廣譜可口服。酮康唑 （采樂(lè)洗劑）高效低毒廣譜，血藥濃度高，對(duì)深部真菌療效高但有肝毒性，被氟康唑取代。益康唑 具有旋光性，使用消旋體，抑制真菌細(xì)胞色素P-450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的陰道炎和皮膚癬治療。咪 唑 類克霉唑咪康唑益康唑酮康唑氟 康 唑三氮唑類廣譜抗真菌藥， 口服吸收良好；生物利用度可達(dá)90%以上；副作用小，無(wú)致畸和肝臟毒性；可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎。硝酸益康唑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

19、1-（2-（4-氯苯基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑 硝酸鹽乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)）C-1是手性碳，臨床使用消旋體。該類藥物通過(guò)抑制真菌細(xì)胞色素P450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用?？拐婢幬锏蝾惪拐婢幾饔脵C(jī)制羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇細(xì)胞色素P450脫甲基酶氮唑類抗真菌藥第五節(jié) 抗病毒藥物病毒：病原微生物中最小的一種(蛋白質(zhì)外殼和核酸內(nèi)核)利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖被某種因子激活，就可在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或引起疾病流感、SARS、禽流感、艾滋病等抗病毒藥物 影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié) 理想：只干擾病毒復(fù)制，不影響正常細(xì)胞代謝實(shí)際：抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量是對(duì)人體產(chǎn)生毒性，至今沒(méi) 有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的 只是對(duì)病毒抑制，不能直接殺滅 一些病毒性疾病，只能用疫苗預(yù)防，沒(méi)有治療藥物研究抗病毒藥物的困難 病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制 某些病毒極易變異三環(huán)胺類 鹽酸金剛烷胺核苷類（重點(diǎn)） 阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定其他類 利巴韋林、 膦甲酸鈉、奈韋拉平、干擾素分 類 鹽酸金剛烷胺抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病