蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊與疾病

1、蛋白質(zhì)的錯(cuò)折疊與疾病Protein Misfolding and Human Disease12022/7/3101蛋白質(zhì)折疊 與錯(cuò)折疊04目錄 CONTENT背景介紹前景展望22022/7/31 背景介紹 蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊前景展望蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)一切功能的執(zhí)行者。人體內(nèi)的任何功能, 從催化化學(xué)反應(yīng)到抵御外來(lái)侵略都是蛋白質(zhì)作用的結(jié)果。蛋白質(zhì)折疊是生命活動(dòng)的最基本過(guò)程, 近年發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊可以導(dǎo)致一些疾病。蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與疾病的關(guān)系已成為分子生物學(xué)新的研究前沿。32022/7/31迄今已發(fā)現(xiàn)20多種蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與疾病相關(guān), 很多已知的疾病和細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的淀粉樣纖維的形成有關(guān)。根據(jù)

2、每一種疾病中聚集沉淀的主要成分的蛋白組成，疾病可分為三種：1.神經(jīng)退行性疾?。ň奂l(fā)生在大腦）如阿爾茨海默病( Alzheimers disease ),帕金森病( Parkinson s disease), 2.非神經(jīng)處的淀粉樣變性（聚集發(fā)生在大腦外的一種類型組織細(xì)胞）如家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever）等。3.非神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性（聚集發(fā)生在大腦外的各種組織）如Type II diabetes等。Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid

3、,and Human Disease42022/7/31前景展望蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊背景介紹在細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)天然蛋白質(zhì)能自發(fā)形成比較穩(wěn)定的天然結(jié)構(gòu),或被配體和代謝因子所穩(wěn)定。但約10%20%新合成的多肽鏈需要分子伴侶的幫助才能正確折疊。此外,約有20%新合成的多肽鏈不能形成正確的三維結(jié)構(gòu)而被蛋白酶降解,包括由于錯(cuò)誤轉(zhuǎn)錄和翻譯形成的不完全蛋白質(zhì),翻譯后受到化學(xué)損傷或其他因素引起的失活、去折疊或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)。Ewalt KL, Hendrick JP, Houry WA, et al. In vivo observation of polypeptide flux through the bact

4、erial chaperonin system J.Cell, 1997,90: 491-50052022/7/31在真核細(xì)胞中,多余的蛋白質(zhì)主要通過(guò)泛素化(ubiquitination)過(guò)程降解。分子伴侶和蛋白酶系統(tǒng)是保證蛋白質(zhì)正常功能的兩大質(zhì)量控制系統(tǒng)。62022/7/31分子伴侶分子伴侶是與其他蛋白不穩(wěn)定構(gòu)象相結(jié)合并使之穩(wěn)定的蛋白，它們通過(guò)控制結(jié)合和釋放來(lái)幫助被結(jié)合多肽在體內(nèi)的折疊組裝、轉(zhuǎn)運(yùn)或降解等 。分子伴侶可逆地與未折疊肽段的疏水部分結(jié)合隨后松開(kāi) ,如此反復(fù)進(jìn)行可防止錯(cuò)誤的聚集發(fā)生，使肽鏈正確折疊。 Dobson CM.Principles of protein folding ,m

5、isfolding and aggregationJ.Semin Cell Dev Biol,2004,15: 3-1672022/7/31分子伴侶也可與錯(cuò)誤聚集的肽段結(jié)合,使之解聚后再誘導(dǎo)其正確折疊分子伴侶主要分為伴侶素家族(chaperonin , Cpn)、應(yīng)激蛋白70家族(Stress-70 family)、應(yīng)激蛋白90家(Stress-90 family)及核質(zhì)素T 受體結(jié)合蛋白(TRAP) 等。82022/7/31蛋白酶系統(tǒng)大部分細(xì)胞內(nèi)蛋白降解均通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑。錯(cuò)誤折疊或已損傷的蛋白質(zhì)經(jīng)泛素標(biāo)記后被蛋白酶體所降解。泛素是由76個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì) ,在所有類型細(xì)胞中均有表達(dá)

6、，蛋白質(zhì)與泛素分子共價(jià)結(jié)合得以降解 。第一個(gè)泛素分子與蛋白質(zhì)結(jié)合后 ,可連接另一泛素分子 ,如此繼而形成多泛素鏈。多泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)含4個(gè)或更多的泛素，可被26S蛋白酶體識(shí)別并降解。92022/7/31蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與聚集 如果保證蛋白質(zhì)正常折疊的質(zhì)量控制系統(tǒng)發(fā)生障礙,例如錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)所暴露的表面不能被分子伴侶或蛋白酶所識(shí)別,或形成聚合的速度大于被分子伴侶、蛋白酶識(shí)別的速度,那些未被分子伴侶保護(hù)又未被蛋白酶降解的錯(cuò)誤折疊分子就可能發(fā)生聚合。到目前為止已發(fā)現(xiàn)近20種蛋白能發(fā)生病理性的聚合,形成淀粉樣沉淀。 蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的主要原因。一般而言，天然構(gòu)象主要由 -螺旋和無(wú)規(guī)卷

7、曲組成，而錯(cuò)誤折疊的構(gòu)象富含-折疊結(jié)構(gòu)。Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease102022/7/31淀粉樣蛋白的形成淀粉樣蛋白纖維是蛋白質(zhì)單體通過(guò)成核作用相關(guān)途徑進(jìn)行自我裝配后形成的，與蛋白質(zhì)高度有序的結(jié)晶作用類似，具有強(qiáng)特異性。其中，蛋白質(zhì)聚集過(guò)程有以下共同特征：(1)在蛋白質(zhì)濃度低于某一閥值時(shí)，不發(fā)生聚集；(2)蛋白質(zhì)聚集之前存在延滯時(shí)間，在此期間存在緩慢的初始成核階段；(3)在聚集生長(zhǎng)期，晶核快速生長(zhǎng)并形成大型難溶聚合體；(4)若在過(guò)飽

8、和狀態(tài)的延滯期，加入“聚種”，體系立即發(fā)生聚集；(5)在穩(wěn)態(tài)期，有序聚集體和單體間存在平衡。在淀粉樣蛋白質(zhì)的聚集過(guò)程中，相似的淀粉樣蛋白纖維不能作為聚種。雖然部分淀粉樣蛋白纖維能共聚集外源肽鏈，但隨著共聚集蛋白質(zhì)序列差異的增加，聚集效率會(huì)迅速下降；說(shuō)明蛋白質(zhì)分子間的特異性相互作用，才是淀粉樣蛋白纖維形成的主要影響因素。Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease112022/7/31前景展望背景介紹蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊SUMMARY POINTS：1

9、.很多疾病與淀粉樣蛋白的形成相關(guān)。2.生命體可以利用蛋白質(zhì)的固有性質(zhì)形成特殊結(jié)構(gòu)以具有特殊的新的生物功能。3.最近在對(duì)淀粉樣蛋白的分子結(jié)構(gòu)研究中取得了很大進(jìn)展。4.大量聚集體（如松散的寡聚體和結(jié)構(gòu)化的原纖維）的形成促進(jìn)了淀粉樣蛋白的形成。122022/7/31FUTURE ISSUES TO BE RESOLVED：盡管在分子水平上對(duì)淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)有了很大進(jìn)展，但是淀粉樣蛋白原纖維的結(jié)構(gòu)和促進(jìn)其形成的松散的聚集體的結(jié)構(gòu)知之甚少，這些結(jié)構(gòu)可能在蛋白質(zhì)沉淀疾病的形成中起著重要的作用?，F(xiàn)階段的研究成功地 提供了理解蛋白質(zhì)聚集基礎(chǔ)的框架。而現(xiàn)階段的挑戰(zhàn)則是進(jìn)一步探索結(jié)構(gòu)和細(xì)胞環(huán)境的關(guān)系。3. 淀粉樣蛋白沉淀和它們前體的致病性的確切來(lái)源還不是很清楚。4. 成功地治療方式的設(shè)計(jì)需要加深對(duì)淀粉樣蛋白在體內(nèi)的形