外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和應(yīng)用

1、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和應(yīng)用傳出神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)遞質(zhì)受體局部麻醉藥 組胺H1受體拮抗劑 腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物去甲腎上腺素的生物合成、代謝及作用腎上腺素受體激動劑（腎上腺素、麻黃堿）腎上腺素受體拮抗劑（普萘洛爾）多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的生物合成 鄰苯二酚NE的生物合成、貯存、釋放和攝取 腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類a受體： a1 a2b受體： b1， b2， b3根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：受體受體12心臟效應(yīng)細胞血管平滑肌擴瞳肌毛 發(fā)運動平滑肌激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenaline never

2、sal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細胞降血壓1心臟、腎臟、腦干強心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病NE的代謝腎上腺素受體激動劑擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥，擬交感胺和兒茶酚胺等。腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。去甲腎上腺素腎上腺素多巴胺性質(zhì)還原性異構(gòu)化 腎上腺素 麻黃堿還原性酚醌異構(gòu)化 b-碳以R-構(gòu)型為活性體鄰苯二酚：1、易被氧化變色 2、 弱酸性醇羥基：R構(gòu)型仲胺

3、：弱堿性腎上腺素 Adrenaline 典型藥物腎上腺素 Adrenaline 1、本品分子中含酚羥基和脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)，呈酸堿兩性。 2、本品水溶液加熱或室溫放置可發(fā)生消旋化，即部分左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w，致使藥物活性降低。消旋化的速度與溶液pH值有關(guān)，在pH4時消旋化速度較快。一、擬腎上腺素藥 3、 本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性。在酸性介質(zhì)中相對較穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，容易被氧化變質(zhì)。某些弱氧化劑（二氧化錳、升汞、過氧化氫、碘等）或空氣中的氧，均能使其氧化，生成醌型化合物腎上腺素紅呈紅色，并可進一步聚合生成棕色多聚物。 感冒藥：麻黃堿冰毒：甲基苯丙胺無酚羥基1R2S構(gòu)型仲胺E

4、phedrine的特點屬于混合作用型藥物 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強的中樞興奮作用?？诜行?。a-碳上帶有一個甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 有兩個手性中心Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對構(gòu)型為1R2S，是四個異構(gòu)體中活性最強的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒有直接激動腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其

5、作鼻充血減輕劑。 腎上腺素Epinephrine 麻黃堿 Ephedrine 分析比較二者的結(jié)構(gòu)、作用特點和化學(xué)性質(zhì)的異同點b-受體激動劑b1-和b2-受體激動劑：副反應(yīng)大b1-受體激動劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強等。用作強心藥。b2-受體激動劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。b2-受體激動劑沙丁胺醇 Salbutamol 叔丁基b2-受體激動劑N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的相對強弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。 N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的影響 克倫特羅苯

6、乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 腎上腺素受體激動劑與其受體的三點結(jié)合模式RS腎上腺素受體拮抗劑非選擇性-受體拮抗劑選擇性1-受體拮抗劑 非選擇性b-受體拮抗劑 選擇性b1-受體拮抗劑非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明 Phentolamine選擇性1-受體拮抗劑 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時不引起反射性心動過速。哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪 Doxazosin喹唑啉受體拮抗劑受體拮抗劑分為三種類型：非選擇性受體拮抗劑，如普萘洛爾。選擇性1受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托洛爾等。

7、非典型的受體拮抗劑，兼有1和受體拮抗作用。如拉貝洛爾。 二、腎上腺素受體拮抗劑 鹽酸普萘洛爾HCl萘:遇光變質(zhì)123醇：S型R型胺異丙基： B-受體非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等 ），因同時阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。 b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動劑的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑 索他洛爾Sotalol拉貝洛爾Labetalolb-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點對芳環(huán)部分的要求不甚嚴格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對位取代的化合物，通

8、常對b1-受體具有較好的選擇性。b碳原子的手性要求與b-受體激動劑一致，芳氧丙醇胺類為S-構(gòu)型，苯乙醇胺類為R-構(gòu)型。氨基上取代基亦與b-受體激動劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N-雙取代，常使活性下降。 b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 第一節(jié) 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝 突觸前膜 突觸間隙 突觸后膜 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高. 乙酰膽堿（Ach） 膽堿受體 與乙酰膽堿結(jié)合 M-膽堿受體 N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié)細胞和支配的效應(yīng)器細胞膜上 骨骼肌

9、細胞膜上 毒蕈堿 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M樣作用 N樣作用 （見P109）擬膽堿藥的分類 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬膽堿藥 抗膽堿藥膽堿受體激動劑 膽堿酯酶抑制劑毛果蕓香堿 溴新斯的明阿托品膽堿受體阻斷劑：莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，樟柳堿合成類：溴丙胺太林1膽堿受體阻斷劑2膽堿受體阻斷劑第二節(jié) 抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨曼陀羅 莨菪堿H2SO4H2O叔胺：堿性酯：水解硫酸阿托品莨菪醇莨菪酸：Vitali反應(yīng)硫酸阿托品 Atropine Sulphate阿托品含叔胺，堿性較強，pKb4.35,在水溶液中能使酚酞呈紅色

10、，可與硫酸形成穩(wěn)定的中性鹽，其水溶液呈中性。 本品結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，最穩(wěn)定，在堿性溶液中易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸（亦稱托品酸）。 典型藥物（一）M受體拮抗劑 H2SO4H2O反應(yīng) +發(fā)煙硝酸 三硝基衍生物 KOH、C2H5OH 醌型化合物（紫色） 注：莨菪酸的專屬鑒別反應(yīng) b. +HgCl2 黃色 白色 c. +BaCl2 白 +HNO3 不溶 注：適用于任何硫酸鹽的鑒別試討論以上結(jié)構(gòu)的異同點、親脂性、中樞作用。中樞作用： 東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿親脂性： 東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿N2膽堿受體阻斷劑：對稱分子結(jié)構(gòu)的雙季銨神經(jīng)肌肉阻斷藥氯化琥珀膽堿2H2

11、O苯磺阿曲庫銨第三節(jié) 局麻藥 某些神經(jīng)（中樞或外周）的機能可暫時消失，以至意識、感覺、反射活動消失抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)第一次公開麻醉手術(shù)麻醉乙醚醫(yī)生正給病人使用麻醉乙醚，你知道用時應(yīng)注意什么嗎？ 局部麻醉藥一、結(jié)構(gòu)分類與常見藥（鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因）二、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物 在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時解除疼痛。局部麻醉藥局部麻醉藥分類酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其它類古柯樹葉 1532年人們知道秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來止痛。 可卡因可卡因的結(jié)構(gòu)剖析 苯甲酸酯在Cocaine的局

12、部麻醉作用中的重要性水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失一、酯類共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分芳香酸氨基醇鹽酸普魯卡因1、結(jié)構(gòu)與命名 2、理化性質(zhì)3、作用和代謝 4、同類藥物5、藥物的構(gòu)效關(guān)系芳香第一胺：重氮化-偶合反應(yīng)酯：水解叔胺：弱堿性鹽酸鹽鹽酸普魯卡因 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽基鹽酸普魯卡因水溶液加氫氧化鈉試液，析出白色沉淀，加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，發(fā)生的蒸汽能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍，熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。還原性 在空氣中穩(wěn)定對光線敏感，宜避光貯存水解性 酸、堿和體內(nèi)

13、酯酶均能促使水解重氮化-偶合反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料鹽酸普魯卡因 結(jié)構(gòu)特點 主要性質(zhì)水解弱堿性還原性重氮化-偶合反應(yīng)水解、Cl與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng) 鹽酸鹽芳香第一胺 酯叔胺體內(nèi)代謝水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出特殊雜質(zhì)同類藥物：1、苯環(huán)上的變化位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強（見P138）2、碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長因立體障礙使酯鍵不易水解二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分鹽酸利多卡因

14、 HClH2O酰胺：水解叔胺：弱堿性空間位阻：不易水解鹽酸利多卡因 1.本品在空氣中穩(wěn)定，對酸、堿均較穩(wěn)定，不易水解?？臻g位阻2.本品具叔胺結(jié)構(gòu)，其水溶液加三硝基苯酚試液，即產(chǎn)生復(fù)鹽沉淀，熔點為288232，熔融時同時分解。3.本品酰胺鍵上的氮能與金屬離子生成有色的配位化合物。其水溶液加硫酸銅和碳酸鈉試液，即顯藍紫色，加三氯甲烷振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色；乙醇溶液與氯化鈷試液顯綠色，放置后，生成藍綠色沉淀。 是較理想的局部麻醉藥。同時也是治療室性心律失常和強心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。 鹽酸利多卡因 二、典型藥物鹽酸利多卡因 結(jié)構(gòu)特點 主要性質(zhì)水解生成配合物水解、Cl-與一些生物堿沉淀

15、試劑反應(yīng) 鹽酸鹽酰胺叔胺二、典型藥物HClH2O局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系局部麻醉藥的親脂部分 第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑組氨酸脫羧酶組胺貯存在肥大細胞中外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）釋放到細胞間液H1受體H2受體H3受體組胺的簡介支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣，呼吸困難毛細血管擴張，管壁通透性增加、水腫、癢、變態(tài)反應(yīng)蕁麻疹、枯草熱、風(fēng)疹熱、皮膚潮紅、哮喘H1受體H受體拮抗劑的臨床用途：主要用于治療蕁麻疹、止癢、花粉病、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等過敏性反應(yīng)疾病胃、十二指腸壁細胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指腸潰瘍H2受體H受體拮抗劑的臨床用途：主要用于胃和十二指腸潰瘍哌羅克生對吸入組胺引起的支氣管痙攣有保護作用開發(fā)H1受體拮抗劑第一代抗組胺藥第二代抗組胺藥中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用選擇性差非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑1981年H1拮抗劑的發(fā)現(xiàn)目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大