CAP初始經(jīng)驗治療的思考課件

1、CAP初始經(jīng)驗治療的思考第1頁，共37頁。初始經(jīng)驗治療經(jīng)驗性治療的意義初始經(jīng)驗治療與目標治療的關(guān)系初始經(jīng)驗治療抗菌藥物的選擇第2頁，共37頁。CAP獲取明確的病原體診斷較為困難汪復(fù)主編。實用抗感染治療學，2004年第一版。病原體CAP住院患者常見病原體分布狀況(%)英國(n=1137)歐洲(n=6026)澳大利亞(n=453)北美(n=1306)肺炎鏈球菌3919.438.411.3流感嗜血桿菌5.23.99.56.3軍團菌屬3.65.17.54.8肺炎支原體10.8614.64.1肺炎衣原體13.16.33.15.9混合感染14.26.319.68.5病原體不明30.850.731.640.

2、7CAP患者病原體分離困難，30.8%-50.7%的患者未分離出病原體第3頁，共37頁。未分離出的病原體也應(yīng)當重視約65的患者未分離出病原體1Penafiel SF et al. Arch Bronconeumol. 2003;39(8):333-40. Gutierrez F et al. J Infect. 2006, 53:166-74.與年輕患者比較，老年患者衣原體感染的發(fā)生率高5倍2一項老年CAP患者病原體流行病學研究顯示衣原體感染率(例/10,000人年)CAP患者N=200,430非典型病原體培養(yǎng)分離困難、血清學檢查耗時，初時應(yīng)采取經(jīng)驗治療第4頁，共37頁。實驗室培養(yǎng)分離時間較長

3、方法報告時間顯微鏡檢查抗酸染色4-6小時革蘭染色0.5小時甲苯胺藍(肺孢子蟲)1小時直接熒光抗體(軍團菌，沙眼衣原體)1小時方法報告時間培養(yǎng)放線菌10天厭氧菌2-14天布魯桿菌21天鉤端螺旋菌30天衣原體2-3天支原體30天真菌4-6周對于非典型病原體而言，培養(yǎng)檢測方法需耗時數(shù)天或數(shù)周除革蘭染色外，其余檢測方法所需時間均較長翁心華等?，F(xiàn)代抗感染病學。第1版第114頁。第5頁，共37頁。CAP患者病死率高，且病原體培養(yǎng)分離困難，血清學檢查耗時，因此，應(yīng)初始經(jīng)驗性治療高?；颊呖赡芨腥敬_診感染預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療目標性治療感染病程經(jīng)驗性治療應(yīng)參考既往經(jīng)驗、本地區(qū)流行病學及細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，選用適當?shù)目?/p>

4、菌藥物進行抗感染治療第6頁，共37頁。初始經(jīng)驗治療經(jīng)驗性治療的意義初始經(jīng)驗治療與目標治療的關(guān)系初始經(jīng)驗治療抗菌藥物的選擇第7頁，共37頁。經(jīng)驗性治療與目標性治療經(jīng)驗性治療：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他證據(jù)，參考既往經(jīng)驗及本區(qū)域細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，選用合適的抗菌藥物進行抗感染治療目標性治療：獲取病原學證據(jù)后，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進行抗感染治療經(jīng)驗性治療 目標性治療 患者入院后根據(jù)流行病學特點根據(jù)臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查等結(jié)果作出判斷收集標本送檢培養(yǎng)或藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物根據(jù)培養(yǎng)或藥敏結(jié)果判斷，考慮繼續(xù)現(xiàn)有方案或換用抗菌藥物第8頁，共37頁。初始經(jīng)驗治療經(jīng)驗性治療的意義初始經(jīng)驗治療與目標治

5、療的關(guān)系初始經(jīng)驗治療抗菌藥物的選擇第9頁，共37頁。經(jīng)驗性治療抗菌藥物的選擇病原學的理由迅速改善癥狀優(yōu)劣的理由遵循指南的理由第10頁，共37頁。CAP常見病原體門診患者：40-50%病原體不明肺炎鏈球菌：9-20%(所有痰培養(yǎng)的患者)肺炎支原體：13-37%(所有血清學的患者)肺炎衣原體：17%嗜肺軍團菌：0.7-13%普通住院患者肺炎鏈球菌：20-60流感嗜血桿菌：3-10%金黃色葡萄球菌 、 GNB腸桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、病毒10%ICU患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、假單胞菌第11頁，共37頁。肺炎鏈球菌耐藥率顯著增加，

6、帶來眾多嚴重影響加重患者的臨床癥狀1延長患者的住院時間2發(fā)熱率(%)P=NSPSSPPRSP血培養(yǎng)天數(shù)(天)一項前瞻性的研究結(jié)果顯示：PRSP加重臨床癥狀，臨床治療失敗率增加。1、Yu Victor L et al. CID 2003:37 (15 July) 230-237。 2、Ruhe J. et al. CID 2003; 36:11328. 住院天數(shù)(天)P=0.001P=0.199P=0.290研究表明：不同的抗菌藥物治療6個月，PNSP明顯延長患者住院時間，增加患者負擔。肺炎鏈球菌是CAP的主要病原體，其耐藥率逐年增加耐藥肺炎鏈球菌導(dǎo)致眾多嚴重后果第12頁，共37頁。非典型病原體

7、在CAP患者中的檢出率亦較高CAP患者中非典型病原體檢出率較高N=126 N=63N=56N=40N=62檢出率(%)一項自2003年2004年我國7個城市12個研究中心，對665例CAP患者病原體監(jiān)測結(jié)果，肺炎鏈球菌檢出率日趨升高。非典型病原體混合感染比例亦較高細菌合并非典型病原體混合感染占10.2%劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.第13頁，共37頁。治療時若不覆蓋非典型病原體，后果嚴重時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定用時間P 0.001P 0.01不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時間及獲得臨床穩(wěn)定時間百分比(%)CAP相關(guān)死亡率總體死亡率P 0.01P = 0

8、.05不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93覆蓋 未覆蓋 第14頁，共37頁?；旌细腥静豢珊鲆暬旌细腥韭始毦鷮W診斷方法檢測：混合感染占4%細菌學診斷方法和血清學方法：15%38%，其中細菌合并非典型病原體、病毒感染多見，前種混合感染尤多CAP混合感染率地區(qū)差異英國為28%，約有47%肺炎鏈球菌感染患者也存在多重感染我國為11.5%，以細菌合并非典型病原體的混合感染居多第15頁，共37頁。肺炎鏈球菌及非典型病原體是CAP患者常見病原體因此，初始經(jīng)驗性治療時應(yīng)考慮覆蓋CAP常見病原體第16頁，共37頁。目前常用抗菌

9、藥物包括：內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類上述哪類抗菌藥物可覆蓋目前CAP常見病原體？第17頁，共37頁。隨著-內(nèi)酰胺類的廣泛應(yīng)用，其耐藥率顯著增加耐藥率(%)PRSP對-內(nèi)酰胺類的耐藥率較高張秀珍等.中國感染與化療雜志.2007;7(3):164-168第18頁，共37頁。-內(nèi)酰胺類易發(fā)生交叉耐藥 抗菌藥物PSSP(N=213)R% MIC范圍PISP(N=96)R% MIC范圍PRSP(N=102)R% MIC范圍青霉素0 0.008 - 0.0640 0.125 - 1100 2 - 4阿莫西林/克拉維酸0 0.008-4 0 0.008-46.9 0.032-8頭孢克洛14.6 0.1

10、2 -51281.4 0.25-51288.2 0.5 - 512頭孢丙烯1.4 0.032 -3277.3 0.064 - 3288 0.064-64頭孢曲松0 0.032-15.2 0.032-1623.5 0.032-32阿奇霉素86.3 0.03 -51291.8 0.03-51299 0.25-512左氧氟沙星0 0.004-162.1 0.5-160 0.016-2莫西沙星0 0.004 -20 0.064 20 0.032-1耐藥交叉耐藥第19頁，共37頁。耐藥率顯著增加及交叉耐藥問題導(dǎo)致單獨使用-內(nèi)酰胺類已不足以治療PRSP引起的CAP，同時伴隨非典型病原體檢出率逐年增加；因此

11、，2007年IDSA/ATS的CAP治療指南主張聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或氟喹諾酮類以覆蓋細胞外病原體(包括耐藥菌)和細胞內(nèi)非典型病原體第20頁，共37頁。大環(huán)內(nèi)酯類對G+球菌及非典型病原體的抗菌作用使其成為對青霉素過敏患者上、下呼吸道感染的替代藥物但隨著大環(huán)內(nèi)酯類使用日趨廣泛，不合理用藥現(xiàn)象逐年增加，其耐藥率也相應(yīng)增加耐藥率(%)美國及歐盟國外肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率 耐藥率(%)2003我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率逐年增加 2005(年)王輝等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2006;29(10):873-877。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥同樣嚴重第21頁，共37頁。已有耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的肺炎支原體出現(xiàn)1999

12、年后日本出現(xiàn)紅霉素耐藥肺炎支原體日本20002003年分離的76株肺炎支原體中13株為耐藥株中國2005年首次報道耐紅霉素肺炎支原體2002-2006年日本肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯耐藥情況日趨嚴重2007年法國報道出現(xiàn)了肺炎支原體耐藥株第22頁，共37頁。我國上海分離的肺炎支原體耐藥情況2005年10月-2008年2月間，中國上海兒科患者中分離的53株肺炎支原體的耐藥情況，其中83%的肺炎支原體對紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐藥1/66/624/2413/17Liu Y, Ye X, Zhang H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 March第23

13、頁，共37頁。亞、歐洲單用大環(huán)內(nèi)酯類治療CAP受到置疑亞、歐洲大環(huán)內(nèi)酯類耐藥為MLSB型耐藥 高水平耐藥機制為23S rRNAR的甲基化導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類作用靶位消失不能單用大環(huán)內(nèi)酯治療亞、歐洲CAP大環(huán)內(nèi)脂作用靶位消失，不能治療肺鏈，但CAP初始治療必須覆蓋肺炎鏈球菌的觀點不可動搖。大環(huán)內(nèi)酯有效作用是對非典型病原體許多單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CAP失敗的報道13，充分證明在肺鏈高水平耐藥的情況下，不可單用大環(huán)內(nèi)酯類Rzeszutek M,wietzhowski a, hoban dj, et al. Int J Antimicrob Agents,2004,24(2)95-104第24頁，共37頁

14、。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥形勢嚴峻；因此，2007年IDSA/ATS的CAP治療指南僅推薦大環(huán)內(nèi)酯類用于既往健康、無耐藥肺炎鏈球菌感染危險因素的門診患者，不推薦為治療門診有基礎(chǔ)疾病及住院CAP患者的經(jīng)驗性治療第25頁，共37頁。氟喹諾酮類可廣譜覆蓋常見病原體病原體氟喹諾酮類環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星G+菌鏈球菌+糞腸球菌+屎腸球菌OOOG-菌大腸桿菌/克雷伯菌+腸桿菌+大腸埃希菌+變形桿菌+衣原體+肺炎支原體+厭氧菌脆弱擬桿菌OOO梭菌屬+消化鏈球菌+：通過臨床有效或敏感菌超過60%；：缺乏臨床試驗或30%-60%敏感菌；O：臨床無效或敏感菌少于30%；空白：尚無資料。桑福德熱病第37版。第26

15、頁，共37頁。氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌活性較高抗菌藥物例數(shù)(%)MIC(ug/ml)敏感中介耐藥MIC50MIC90范圍青霉素55(79.7)12(17.4)2(2.9)0.0320.500.008-4阿齊霉素17(24.6)0(0.0)52(75.4)2562560.032-512阿莫西林/克拉維酸66(95.7)2(2.9)1(1.4)0.03210.032-8頭孢克洛50(72.5)6(8.7)13(18.8)1160.125-512頭孢丙烯62(89.9)4(5.8)3(4.3)0.12540.32-64頭孢曲松67(97.1)2(2.9)0(0.0)0.0320.250.032-2左氧

16、氟沙星65(94.2)0(0.0)4(5.8)120.5-16加替沙星65(94.2)0(0.0)4(5.8)0.250.50.125-4莫西沙星66(95.7)2(2.9)1(1.4)0.1250.250.064-41、劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志2006年1月第29卷第1期。3-8頁。 2、王輝等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2007年11月11期第1242頁-1247頁。69株肺炎鏈球菌對常用抗生素的敏感性1417株肺炎鏈球菌對多種抗菌藥物的敏感性2抗菌藥物PSSP(%)PISP(%)PRSP(%)阿莫西林/克拉維酸99.590.653.9頭孢克洛91.36.22.9頭孢丙烯98.218.82.9

17、頭孢曲松10087.558.8阿奇霉素11.97.30左氧氟沙星10096.9100莫西沙星10097.9100第27頁，共37頁。氟喹諾酮類具有良好的藥代動力學特性主要藥物劑量(mg) 口服生物利用度(%) Cmax (ug/ml) AUC (mg/Lh) t1.2(h) 蛋白結(jié)合率代謝劑量調(diào)整腎功能肝功能環(huán)丙沙星500702.310.13.53034是 否 750703143.53034是 否 左氧氟沙星500995.08486.93183是 無資料750997.13826.93183是 無資料加替沙星400963.8633.882076是 否 莫西沙星400863.3433.812.14

18、719否 Child pugh A和B 級不必調(diào)整*Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59*缺乏患有肝功能嚴重損傷(Child Pugh C級)的患者數(shù)據(jù) 第28頁，共37頁。莫西沙星：雙靶基因減少耐藥喹諾酮類藥物耐藥是漸進的第1步：突變涉及一個靶基因（parC或syrA）,僅引起低水平耐藥第2步：突變到另一靶基因，才導(dǎo)致高水平耐藥新呼吸喹諾酮對于肺炎鏈球菌具優(yōu)良的藥動學/藥效學（PK/PD）參數(shù)防突變濃度 (mutant prevention conceration, MPC)低，突變選擇窗（MPC/MIC）甚小8甲氧基喹諾酮（如莫西沙星）即使交叉

19、耐藥，由于耐藥歧向作用，MIC并不會都同步上升1第29頁，共37頁。廣譜強效覆蓋常見病原體，且不易導(dǎo)致耐藥等眾多優(yōu)勢使氟喹諾酮類被稱為呼吸氟喹諾酮因此，2007年IDSA/ATS的CAP指南在門診、住院及ICU患者中均推薦使用呼吸氟喹諾酮類第30頁，共37頁。經(jīng)驗性治療抗菌藥物的選擇病原學的理由迅速改善癥狀和預(yù)后的理由遵循指南的理由第31頁，共37頁。初始氟喹諾酮經(jīng)驗性治療可顯著降低患者死亡率-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺抑制劑 +大環(huán)內(nèi)酯類 77%*氨基糖甘類 +其它抗生素 21%*無抗假單胞活性的 3代頭孢 無抗假單胞活性的 3代頭孢 +大環(huán)內(nèi)酯類2代頭孢 +大環(huán)內(nèi)酯類 29%*氟喹諾酮類 36%*Gleason et al. Arch Intern Med. 1999. 159:2562-25720