CIT共識(shí)和二級(jí)預(yù)防課件

1、CIT共識(shí)和二級(jí)預(yù)防幻燈片第1頁，共47頁。制定共識(shí)背景介紹 隨著幾種引起血小板減少癥傾向增加的新抗腫瘤藥物的引入，CIT的發(fā)生會(huì)越來越常見，已經(jīng)成為臨床常見并發(fā)癥 多數(shù)患者（17.6-41.0），發(fā)生1級(jí)血小板減少， 發(fā)生3-4級(jí)血小板減少的患者中，以鉑為基礎(chǔ)化療方案的占10.6 ，以吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案的占10.6，蒽環(huán)類為主的患者占5.2，紫杉類藥物為基礎(chǔ)占1.9。 非小細(xì)胞肺癌患者使用以上4個(gè)化療方案，發(fā)生3-4級(jí)血小板減少癥的例最高，為10.7。第2頁，共47頁。CIT的危害CIT常導(dǎo)致化療減量、延期、終止，影響化療等其他抗腫瘤治療按時(shí)足量進(jìn)行，從而影響療效CIT是醫(yī)療執(zhí)業(yè)中主要風(fēng)

2、險(xiǎn)之一，不僅提高了醫(yī)療費(fèi)用，降低生存質(zhì)量。第3頁，共47頁。背景介紹：共識(shí)制定歷程本共識(shí)由CSCO腫瘤CIT共識(shí)專家委員會(huì)聯(lián)合腫瘤科和血液科專家聯(lián)合制定目的為提高CIT診療水平，促進(jìn)血小板生長因子的合理用藥依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及相關(guān)共識(shí)及指南為基礎(chǔ) 統(tǒng)一意見，研究出適合中國國情的CIT診治規(guī)范2012年3月首次開會(huì)討論，2012年CSCO年會(huì)首次成稿，2013年CSCO年會(huì)進(jìn)一步修訂此共識(shí)為開放性，將以此為基礎(chǔ)不斷完善和充實(shí)第4頁，共47頁。CIT共識(shí)內(nèi)容簡介第5頁，共47頁。CIT的基本概念腫瘤化療所致血小板減少癥（Chemotherapy Induced Thrombocytope

3、nia CIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100109/L通常發(fā)生于化療后3至14天，最低點(diǎn)出現(xiàn)多在第14天，部分患者最低點(diǎn)發(fā)生于2第8天，或21天以后第6頁，共47頁。巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵因素原因化療藥抑制骨髓造血干細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞增殖。過程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸變甚至過度凋亡。結(jié)果巨核細(xì)胞的畸變、過度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少。Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al. Experimental Hematology

4、27 (1999):131138第7頁，共47頁。Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18 接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進(jìn)行。多種化療方案均可導(dǎo)致CIT不同化療方案CIT發(fā)生率第8頁，共47頁。 Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study

5、 of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 20002007 一項(xiàng)來自美國實(shí)體瘤化療所致血小板減少和貧血的描述性研究ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009第9頁，共47頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)47,159例，歷時(shí)7年（2000-2007年）進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查；瘤種分布： 乳腺癌（19.5），非小細(xì)胞肺癌（14.9），腸癌（11.9），卵巢癌（3.1），和頭頸部癌（2.5）?；煼桨福?鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案和其他化療方案。統(tǒng)計(jì)75,243個(gè)化療方案。第10頁，共47頁。各類

6、方案CIT發(fā)生情況血小板減少定義為150109/L：1級(jí)（75.0-150.0109/L）2級(jí)（50.0-75.0109/L）3級(jí)（25.0-50.0109/L）4級(jí)（PLT25.0109/L）第11頁，共47頁。注：此處CIT標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)不同，以低于15萬為標(biāo)準(zhǔn)各瘤種CIT發(fā)生情況第12頁，共47頁。CIT發(fā)生率高于國內(nèi)原因分析：化療劑量高于國內(nèi)，最高標(biāo)準(zhǔn)高于國內(nèi) 1級(jí)減低包含（100.0-150.0109/L）按時(shí)隨訪更嚴(yán)密可能跟人種有關(guān)第13頁，共47頁。CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢Bassam等 調(diào)研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。B

7、assam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.發(fā)生比例增加！第14頁，共47頁。隨著化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢反復(fù)化療更易致CIT發(fā)生嚴(yán)重程度增加Hoekman K et al. J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553嚴(yán)重程度增加！第15頁，共47頁。CIT的診斷與治療第16頁，共47頁。CIT的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1) 血小板計(jì)數(shù)100109/L；(2) 發(fā)病前有明確的應(yīng)用能引起CIT的化療藥物史，符合CIT發(fā)病的時(shí)序；(3) 排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的

8、原因和可能導(dǎo)致CIT非化療藥物，如磺胺類藥物等；()且停藥后CIT癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)逐漸上升重，新使用該化療藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā)第17頁，共47頁。CIT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 4.0 版（NCI-CTCAE4.0（2009）1級(jí)：75,000-100,000/mm32級(jí)：50,000-75,000 /mm33級(jí)：25,000-50,000/mm34級(jí)：25,000/mm35級(jí)：死亡/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf第18頁，共47頁。CIT易導(dǎo)致出血風(fēng)

9、險(xiǎn)增加 PLT計(jì)數(shù)低于50109/L時(shí)，可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查。當(dāng)PLT計(jì)數(shù)低于20109/L，就有自發(fā)性出血的可能，甚至出現(xiàn)內(nèi)臟器官出血和腦出血等嚴(yán)重后果，危及病人生命。 Elting LS等對(duì)609例患者的1262個(gè)發(fā)生CIT的周期研究顯示，有以下特征的CIT患者更容易發(fā)生出血： 既往有出血史（P0.0001） 化療前血小板計(jì)數(shù)75000/ul（P0.0001） 接受含順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀等化療藥物者（P=0.0002） 腫瘤骨髓浸潤（P=0.001） 體能評(píng)分差（P=0.03） 既往接受過放療（P=0.03）Clin Oncol. 2001 Feb

10、 15;19(4): 1137-46.有上述特征的需要特別關(guān)注！第19頁，共47頁。CIT防治主要治療方法：輸注血小板血小板生長因子重組人白細(xì)胞介素11重組人促血小板生成素TPO類似物（未上市）治療目的：防治CIT導(dǎo)致的內(nèi)臟器官出血臨床關(guān)注： CIT發(fā)生的程度和持續(xù)時(shí)間第20頁，共47頁。輸注血小板嚴(yán)重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染風(fēng)險(xiǎn)：艾滋、丙肝，反復(fù)輸注易致無效輸注及輸注后免疫反應(yīng)CIT預(yù)防性輸注閾值：2001年ASCO：PLT10 x109/L2001年衛(wèi)生部內(nèi)科輸血指南：PLT10 x109/L2007年美國ASH血小板輸注指南：P

11、LT10109/LSchiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部.中國臨床醫(yī)生. 2001,29(3):29-30王芳.內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2): 109-112第21頁，共47頁。rhIL-11療效：減少重度CIT發(fā)生及持續(xù)時(shí)間rhIL-11在大腸桿菌中通過DNA重組方法產(chǎn)生IL-11可刺激造血祖細(xì)胞（巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞）的成熟分化I期及II期臨床：rhIL-11治療組化療周期中血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對(duì)照組的3.04倍和2.43倍。馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 3

12、2(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲(chǔ)大同,等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283第22頁，共47頁。rhIL-11安全性副作用：鈉水潴留、心律失常等ONS指南重點(diǎn)提示：既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹(jǐn)慎使用rhIL-11；蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應(yīng)慎用rhIL-11馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 32(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150

13、-152儲(chǔ)大同,等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283第23頁，共47頁。重組人血小板生成素(rhTPO)rhTPO調(diào)控血小板生成各階段，特異性升高血小板rhTPO在化療環(huán)境下對(duì)巨核細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用rhTPO升高血小板減輕CIT發(fā)生程度和持續(xù)時(shí)間，減少輸血Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示用藥時(shí)機(jī)提前，可以提高療效目前國內(nèi)外研究顯示，rhTPO沒有中和性抗體產(chǎn)生 Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32 李自健，軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文，20

14、10.Vadhan-Raj,et al. Annals of Internal Medicine. 1997. 126(9):673-681趙永強(qiáng) 中華醫(yī)學(xué)雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399第24頁，共47頁。關(guān)于TPO類似物羅米司亭（ Romiplostim, AMG531， Amgen公司）：2008年8月,FDA 批準(zhǔn)上市，用于難治性且出血危險(xiǎn)增加的ITP患者。嚴(yán)重不良事件有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積、抗AMG-531的中和性抗體，更長期的安全性和有效性結(jié)果尚在進(jìn)一步觀察中。目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥。艾曲波帕

15、（ eltrombopag，Promacta，葛蘭素史克公司）：2008年11月，美國FDA批準(zhǔn)上市，用于難治性ITP潛在風(fēng)險(xiǎn)包括骨髓網(wǎng)狀形成和長期治療骨髓纖維化過程中血小板過度增加導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。 FDA將艾曲波帕肝毒性風(fēng)險(xiǎn)引為黑框警示。隨機(jī)對(duì)照的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕停藥后，增加血小板減少和出血的風(fēng)險(xiǎn)。 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥第25頁，共47頁。重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王妍 劉天舒重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析J.循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229第26頁，共47頁。材料

16、及方法研究設(shè)計(jì)：檢索國內(nèi)1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對(duì)照試驗(yàn),比較重組人血小板生成素及重組人白細(xì)胞介素11兩種治療方法安全性和療效研究對(duì)象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥，篇文獻(xiàn)列入第27頁，共47頁。rhTPO vs.rhIL-11（化療后血小板最低值）與rhIL-11相比，rhTP0可改善化療后血小板最低值 (p=0.04)化療后血小板最低值開始計(jì)算，至血小板絕對(duì)值升高至50109/L第28頁，共47頁。rhTPO vs.rhIL-11（治療后血小板最高值）與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p0.00004)化療后血小板最低值開始計(jì)算，至

17、血小板升高至100109/L第29頁，共47頁。rhTPO vs.rhIL-11（血小板50109/L的持續(xù)時(shí)間）與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板50109L的持續(xù)時(shí)間(p0.00001)化療后血小板50109L的持續(xù)時(shí)間第30頁，共47頁。rhTPO vs.rhIL-11（血小板輸注比例）與rhIL-11相比，rhTP0顯著減少血小板輸注比例p=0.0005）第31頁，共47頁。rhTPO vs.rhIL-11（不良反應(yīng)發(fā)生比例）與rhIL-11相比，rhTP0不良反應(yīng)發(fā)生率低第32頁，共47頁。小結(jié)：CIT目前常用處理手段輸注血小板最快速，有效的手段之一，可減少出血率及死亡率

18、有傳播疾病的危險(xiǎn)，有輸注無效及免疫反應(yīng)可能預(yù)防性輸注指征多數(shù)在10 x109/L血小板生長因子重組人白細(xì)胞介素11有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血副作用較大，老年及心腎功能不好的應(yīng)慎用重組人促血小板生成素迅速有效升高血小板，降低CIT嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間，減少輸血副作用輕微，沒有發(fā)現(xiàn)TPO中和性抗體第33頁，共47頁。 CIT的專家共識(shí)第34頁，共47頁。共識(shí)一：CIT的診斷以及病情評(píng)估PLTPLT75109/L無出血者，需使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對(duì)于既往有體液潴留、充血性心

19、功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。PLT10 x109/L 是否75109/LPLT100109/ L10 x109/LPLT75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況第36頁，共47頁。共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是針對(duì)于前一周期化療后發(fā)生過嚴(yán)重血小板降低或有出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少或出血，而預(yù)防應(yīng)用血小板生長因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50

20、109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。是否PLT75x109/L時(shí)開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素： 既往有出血史 化療前血小板計(jì)數(shù) 75x109/L 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 腫瘤骨髓浸潤所造成的血小板減少 體能評(píng)分 2 既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、

21、胸骨等）接受過放療第37頁，共47頁。二級(jí)預(yù)防和治療的初步案例第38頁，共47頁。關(guān)于TPO的適應(yīng)癥本品適用于治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對(duì)象為血小板低于50109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者本品適用于特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的輔助治療，適用對(duì)象為血小板低于20109/L第39頁，共47頁。TPO的用法和用量 本品應(yīng)在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用，具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下： 惡性實(shí)體腫瘤化療時(shí)，預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時(shí)，可于給藥6-24小時(shí)皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14 天，用藥過程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100109/L以上，或血小板絕對(duì)值升高50109/L時(shí)即應(yīng)停用。第40頁，共47頁。方案摘要目的： 比較rhTPO、rhIL-11預(yù)防肺癌CIT的療效及安全性 設(shè)計(jì)：前