毒理學(xué)毒作用影響因素課件

1、第五章 毒作用的影響因素1 化學(xué)物因素2 機(jī)體因素3 暴露因素4 環(huán)境因素5 化學(xué)物的聯(lián)合作用第1頁，共35頁。第一節(jié) 化學(xué)因素一、化學(xué)結(jié)構(gòu)二、理化性質(zhì)三、純度或雜質(zhì)第2頁，共35頁。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定化學(xué)物毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變可致生物學(xué)效應(yīng)的顯著改變。研究化學(xué)物接結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationship, SAR)；定量構(gòu)-效關(guān)系（quantitative structure-activity relationship, QSAR)構(gòu)-效關(guān)系研究的意義：有助于通過比較，開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物；從分子水平上推測新化學(xué)物的毒作

2、用機(jī)制；預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)和安全接觸限值。第3頁，共35頁。（一）取代基團(tuán)（二）異構(gòu)體和立體異構(gòu)體（三）同系物的 碳原子數(shù)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)第4頁，共35頁。（一）取代基團(tuán)對毒性的影響1. 取代基團(tuán)的性質(zhì)；2. 取代基團(tuán)的數(shù)量；3. 取代基團(tuán)的位置。例子：苯：基本毒性：造血功能抑制、麻醉作用1. 取代基團(tuán)毒性變化甲基（甲苯或二甲苯）氨基硝基（硝基苯）鹵素（鹵代苯）造血功能抑制不明顯；麻醉高鐵血紅蛋白形成肝毒性肝毒性烷烴類被鹵素取代，毒性2.取代越多，毒性越強(qiáng)。CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl3. 帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性：對位鄰位間位4. 分子對稱的分子不對稱的磷酸三甲苯酯（TO

3、CP）第5頁，共35頁。（二）異構(gòu)體和立體異構(gòu)體異構(gòu)體：具有相同分子式而結(jié)構(gòu)不同的化合物。立體異構(gòu)體：由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體。分為順反異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體三種。對映體構(gòu)型的右旋、左旋：R、S對于氨基酸、糖類及少數(shù)化學(xué)物：D、L顯示出旋光性的右旋、左旋：（+）、（-）；或 d、l手征性（chirality)即為手性:指一種化學(xué)物質(zhì)同時具有兩種不同的分子結(jié)構(gòu)，兩種分子結(jié)構(gòu)互為鏡像對映體，彼此間的關(guān)系就像人的左、右手。手征性是分子產(chǎn)生旋光性的必要條件，是生物系統(tǒng)基本特征之一。第6頁，共35頁。化學(xué)物手征性對生物轉(zhuǎn)化的影響：對映體結(jié)構(gòu) 影響生物 轉(zhuǎn)化反應(yīng)的位置；某些化

4、學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化存在著立體結(jié)構(gòu)的選擇性（表現(xiàn)為一種比另一種快）；某些化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后使對映體從一種構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)型，甚至手征性消失；化學(xué)結(jié)構(gòu)手征性對生物轉(zhuǎn)運的影響：對吸收和經(jīng)腎臟排泄 似乎主要影響主動轉(zhuǎn)運 ，而與其他轉(zhuǎn)運方式無關(guān)；化學(xué)結(jié)構(gòu)的手征性也其在體內(nèi)的分布和蓄積第7頁，共35頁。（三）同系物的碳原子數(shù)及結(jié)構(gòu)同系物碳原子數(shù)不同（烷、醇、酮）：碳原子數(shù)越多，毒性越強(qiáng)（甲醇、甲醛除外）；當(dāng)碳原子超過一定限度（79個）時，毒性迅速下降；（原因？）eg. : 直鏈飽和烴，麻醉作用，從丙烷起，隨C增多，麻醉作用增強(qiáng); C 9時，麻醉作用減弱。 -氟羧酸，偶數(shù)C毒性奇數(shù)C毒性同系物碳原子數(shù)相同：直

5、鏈化合物毒性異構(gòu)體；成環(huán)化合物毒性不成環(huán)化合物；不飽和鍵增加，毒性增加； 請自己總結(jié)書中的例子！第8頁，共35頁。二、理化性質(zhì)（一）脂/水分配系數(shù)（二）分子量、顆粒、比重（三）揮發(fā)性和穩(wěn)定性（四）氣態(tài)物的血/氣分配系數(shù)（五）電離度和荷電性第9頁，共35頁。（一）脂/水分配系數(shù)意義（吸收/排泄）水溶性與毒性（矛盾？）AS2定義As2O3 & As2S3氣態(tài)物水溶性與氣在呼吸道中的作用部位 氟化氫、氨易溶于水，上呼吸道，刺激； 二氧化氮，不易溶于水，深入肺泡，肺水腫。第10頁，共35頁。（二）分子量、顆粒、比重經(jīng)膜孔進(jìn)入濾過者：分子量小（5m :鼻咽部沉積2 m5m: 肺支氣管沉著，呼吸道纖毛運動

6、清除； 2m ：穿透肺泡，吸收入血或巨噬細(xì)胞吞噬淋巴系統(tǒng)清除納米粒子（ 10-9m以下）可以穿透機(jī)體所用屏障。第11頁，共35頁。（三）揮發(fā)性和穩(wěn)定性毒性中毒吸入的危險性第12頁，共35頁。（四）氣態(tài)物的血氣分配系數(shù)定義毒理學(xué)意義（五）電離度和荷電性物質(zhì)存在的形式（電離、非電離）電離狀態(tài)與脂溶性大小；弱酸/弱堿物質(zhì)分別在弱酸/弱堿體液環(huán)境中的轉(zhuǎn)運情況三、不純物或雜質(zhì)第13頁，共35頁。第二節(jié) 機(jī)體因素機(jī)體因素包括： 物種、品系、個體差異。出現(xiàn)物種、品系及個體 差異的原因（因素）：解剖結(jié)構(gòu)、生理生化差異；代謝轉(zhuǎn)化的差異；代謝酶的 遺傳多態(tài)性；修復(fù)功能的個體差異；受體的個體 差異；機(jī)體 其他因素

7、健康與免疫狀態(tài)； 年齡； 性別； 營養(yǎng)狀況及生活方式第14頁，共35頁。一、物種、品系差異（一）解剖結(jié)構(gòu)、生理與生化的差異（二）代謝轉(zhuǎn)化的差異 1. 轉(zhuǎn)化酶活性和數(shù)量的差異； 2. 解毒機(jī)制的差異； （1）解毒酶活性在不同物種、品系的差異； （2）相同毒物在不同種屬轉(zhuǎn)化方式不同；苯胺豬狗兔鄰氨基苯酚對氨基苯酚3. 生物活化作用的不同 -萘胺 人、狗 與大鼠 2-AAF在豚鼠猴與其他的不同第15頁，共35頁。二、個體間的遺傳學(xué)差異（一）代謝酶的遺傳多態(tài)性（二）修復(fù)能力的個體差異（三）受體的個體差異第16頁，共35頁。（一）代謝酶的遺傳多態(tài)性研究較多的具有多態(tài)性的代謝酶有：細(xì)胞色素P450酶類（C

8、YP)環(huán)氧化物水解酶（EH，Epoxide Hydrolase）谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶（GST, Glutathione Transferase）N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT, N-Acetylase）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD, Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT,Uridine Diphosphate Glcuronic acid Transferase）第17頁，共35頁。I相酶 CYPs: CYP2D6(異喹胍的羥化酶） AHH(CYP1A1基因表達(dá))2. II相酶 GST G-6-PD第18頁，共35頁。（二）修復(fù)能力

9、的個體差異損傷修復(fù)酶的多態(tài)性，個體修復(fù)差異。1. 著色性干皮?。╔P）： DNA損傷的切除修復(fù)、光修復(fù)、復(fù)制后修復(fù)缺陷； 紫外線/某些化學(xué)物致皮膚灼傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、皮膚癌2. O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT） 將O6-烷基鳥嘌呤上的烷化基團(tuán)轉(zhuǎn)移到自身胱氨酸殘基上，使DNA上損傷的鳥嘌呤復(fù)原。3. PARP，聚（二磷酸腺苷一核糖）多聚酶第19頁，共35頁。（三）受體的個體差異1. 麻醉劑（鹵烷類就琥珀膽堿），骨骼肌鈣釋放通道受體缺陷（受體內(nèi)氨基酸序列上的精氨酸-半胱氨酸）2. TCDD與Ah受體數(shù)量各關(guān)系第20頁，共35頁。三、機(jī)體其他因素對毒作用的影響（一）健康與免疫狀態(tài)（二

10、）年齡（三）性別（四）營養(yǎng)狀況及生活方式第21頁，共35頁。（一）健康與免疫狀態(tài)肝代謝腎排泄免疫缺陷或過敏其他疾病如呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)特殊生理狀況，如懷孕、哺乳期第22頁，共35頁。（二）年齡年齡與生物轉(zhuǎn)運（New born & old) （1）血漿總蛋白與血漿白蛋白； （2）胃酸分泌； （3）幼兒腸道對金屬鉛、鎘的吸收； （4） 新生兒腸道菌群缺乏，影響吸收前轉(zhuǎn)化； （5）嬰兒含水量高，水溶性毒物吸收； （6) 血腦屏障 （7）腎小球濾過&腎小管分泌2. 年齡與代謝酶系統(tǒng) （1）新生兒與解毒酶/活化酶 （2）老年一般愛寫能力差，對毒物敏感。第23頁，共35頁。（三）性別代謝的性別差異排泄的

11、性別差異（四）營養(yǎng)狀況與生活方式蛋白質(zhì)、脂肪、礦物質(zhì)饑餓酗酒第24頁，共35頁。第三節(jié) 暴露因素一、暴露劑量與內(nèi)劑量二、暴露途徑三、暴露持續(xù)時間四、暴露頻率五、溶劑與助溶劑第25頁，共35頁。第四節(jié) 環(huán)境因素一、氣象因素 （一）氣溫 （二）氣濕 （三）氣壓二、震動、噪聲、紫外線三、晝夜與季節(jié)節(jié)律四、動物飼養(yǎng)條件第26頁，共35頁。第五節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用一、聯(lián)合作用的類型 （一）非交互作用 1. 獨立作用 2. 相加作用 （二）交互作用 1. 協(xié)同作用 2. 拮抗作用二、聯(lián)合作用的評價 （一）聯(lián)合作用研究的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計 （二）聯(lián)合作用的評價第27頁，共35頁。兩種或兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于

12、生物體，各化學(xué)物相互不影響彼此的毒性，其聯(lián)合毒作用可以通過各化學(xué)物的暴露劑量總和或生物學(xué)效應(yīng)總和直接推算。（一）非交互作用第28頁，共35頁。1. 相加作用兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用于相同的靶，但他們的毒性彼此不影響，其對機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨對機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算數(shù)總和。第29頁，共35頁。兩種或兩種以上化學(xué)物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的毒效應(yīng)，也稱為簡單的不同作用或反應(yīng)/效應(yīng)相加作用。鉛、鎘作用于不同系統(tǒng)，其聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨立作用。若不區(qū)分產(chǎn)生效應(yīng)的性質(zhì)（如不同靶器官受損，不同質(zhì)的有害效應(yīng)），只關(guān)注出現(xiàn)效應(yīng)的陽

13、性率（如群體中的中毒或死亡率），則該聯(lián)合作用也表現(xiàn)為相加作用。2. 獨立作用第30頁，共35頁。（二）交互作用(interaction)指一種化學(xué)物影響了另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，從而改變效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)，可表現(xiàn)為協(xié)同作用(synergistic effect)和拮抗作用(antagonistic joint action)；若一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，而與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時可增強(qiáng)或降低另一種化學(xué)物的毒效應(yīng)則稱為加強(qiáng)作用（potentiation joint action)或抑制作用（inhibition joint action).第31頁，共35頁。1. 協(xié)同作用(synergistic effect)兩種或兩種以上的化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨對機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)同源性化學(xué)物作用于相同靶部位，產(chǎn)生相同的效應(yīng)；化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用部位、作用機(jī)制均無共同之處，若最終效應(yīng)一致，也可產(chǎn)生協(xié)同作用。吸