促紅細(xì)胞生成素的臨床應(yīng)用0精選課件

1、促紅細(xì)胞生成素的臨床應(yīng)用 Clinical Application of Erythropoietin廣東省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科胡湘明第1頁，共82頁。慢性腎功能不全(CRI)的合并癥與并發(fā)癥合并癥高血壓糖尿病心血管疾病并發(fā)癥營養(yǎng)不良鈣磷代謝紊亂和腎性骨病代謝性酸中毒血脂異常貧血第2頁，共82頁。腎性貧血的認(rèn)識1836年Richart Bright觀察到腎病患者可出現(xiàn)面色蒼白1922年有人提出腎衰貧血與骨髓功能減退有關(guān)1933年P(guān)arson 和Ekola-strolberg貧血與Scr與預(yù)后有關(guān)第3頁，共82頁。CRI與腎性貧血促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成減少紅細(xì)胞壽命縮短鐵劑及葉酸等缺乏骨髓造血

2、功能抑制或破壞胃腸道及血透時失血第4頁，共82頁。腎性貧血的指南慢性腎衰竭貧血治療臨床實踐指南（2019年NKF/DOQI)慢性腎衰竭病人貧血治療的歐洲臨床指南 Nephrology Dialysis Transportation 2019年第14卷第5期增刊K/DOQI:CKD guideline 8國內(nèi)：第5頁，共82頁。腎性貧血治療的總目標(biāo)盡可能不輸血或輸注紅細(xì)胞消除貧血引起的癥狀，改善生活質(zhì)量減少貧血對病人心血管系統(tǒng)、精神狀態(tài)及內(nèi)分泌功能的影響盡力減少貧血治療的副作用第6頁，共82頁。EPO的臨床應(yīng)用第7頁，共82頁。EPO治療CRI病人貧血益處已知的益處提高生活質(zhì)量提高工作和攜氧能力

3、提高認(rèn)知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒癥止血功能減少心血管并發(fā)癥逆轉(zhuǎn)左室肥厚假定或有希望得到的益處預(yù)防左室肥厚減少短期和長期并發(fā)癥的發(fā)生率延緩GRF的下降延遲透析時間減少ESRD的住院率和死亡率第8頁，共82頁。EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒癥的癥狀及體征瘙癢、性功能下降及碳水化合物及激素代謝的失衡提高生活質(zhì)量、改善睡眠、降低血膽固醇及甘油三酯減輕糖尿病病人的黃斑區(qū)水腫，提高腦血流量它還可減輕心血管及血流動力學(xué)障礙，降低左室重量指數(shù)，改善心肌缺血第9頁，共82頁。貧血的檢查第10頁，共82頁。何時開始貧血檢查絕經(jīng)前女性和青春期前患者的Hb11g/dl或HCT33%成年男性和絕經(jīng)后女

4、性患者的Hb12g/dl或HCT37%第11頁，共82頁。貧血的評估在使用EPO之前檢查Hb和HCTRBC、網(wǎng)織紅細(xì)胞鐵的參數(shù) 血清鐵 總鐵結(jié)合力 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 血清鐵蛋白便潛血第12頁，共82頁。EPO缺乏血清肌酐2mg/dl未能發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭意外其他引起貧血的原因考慮EPO缺乏導(dǎo)致貧血第13頁，共82頁。Hb/HCT目標(biāo)第14頁，共82頁。EPO治療Hb/HCT的目標(biāo)治療的靶目標(biāo)紅細(xì)胞壓積HCT3336%血紅蛋白Hb1112g/L判斷EPO的確切療效需用藥四周左右EPO促進骨髓內(nèi)的原始紅細(xì)胞向成熟紅細(xì)胞轉(zhuǎn)變的時間第15頁，共82頁。EPO治療Hb/HCT的目標(biāo)達(dá)到EPO治療Hb/HC

5、T的目標(biāo)提高生存率減少左心室肥大和心絞痛發(fā)生的可能提高生活質(zhì)量提高運動能力降低住院率第16頁，共82頁。鐵劑供給第17頁，共82頁。鐵的重要性尿毒癥的病人多不能維持足夠的鐵儲備頻繁的抽血化驗從透析管道及透析器中失血，及胃腸道失血胃腸道不能有效地吸收鐵使用EPO治療后使鐵需求增加在EPO使用時應(yīng)常規(guī)使用鐵劑，并保證鐵充分狀態(tài)第18頁，共82頁。鐵儲備的指標(biāo)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TSAT反映可用于紅細(xì)胞生成的鐵量鐵蛋白反映肝、脾、骨髓及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞儲存的鐵敏感性及特異性均不高受急慢性炎癥的影響第19頁，共82頁。鐵目標(biāo)值慢性腎功能衰竭病人應(yīng)有充足的鐵以達(dá)到并維持Hb在1112g/dl，和HCT在33% 3

6、6%為達(dá)到并維持此Hb/HCT目標(biāo)值，應(yīng)給予足夠的鐵劑以維持TSAT20%及血清鐵蛋白100ng/ml第20頁，共82頁。鐵缺乏的評估正常人體內(nèi)鐵儲備大約有8001200mgEPO治療前3月 需補充鐵1000mg400mg補充血液透析過程中丟失鐵600mg支持造血過程達(dá)到EPO治療靶目標(biāo)后每3月需補充鐵400500mg第21頁，共82頁。鐵缺乏的評估ESRD病人鐵缺乏的診斷TSAT 20%鐵蛋白100ng/ml小細(xì)胞低色素性貧血低色素性紅細(xì)胞百分比第22頁，共82頁。鐵缺乏的治療慢性腎衰病人須在補充缺乏的鐵及保證足夠的儲備鐵的基礎(chǔ)上才能應(yīng)用EPO即使實驗室檢查無鐵缺乏也須補充鐵透析患者在使用E

7、PO后鐵的需求會增加補充鐵后可減少EPO的劑量及節(jié)省費用第23頁，共82頁?？诜F劑成人每日用量為元素鐵200mg兒童每日用量為元素鐵23mg/kg口服鐵劑每日分23次使用口服鐵劑不與食物和其他藥物服用餐前1小時或餐后2小時或睡前第24頁，共82頁?？诜F劑元素鐵含量硫酸亞鐵福乃得20.0%葡萄糖酸亞鐵12.3%富馬酸亞鐵33.0%枸櫞酸鐵銨20.0%琥珀酸亞鐵速力菲30.0%多糖鐵復(fù)合物力蜚能 150mg第25頁，共82頁?？诜F劑口服鐵劑不能使血液透析病人維持足夠的鐵貯備生物利用度較低口服鐵劑的吸收量與體內(nèi)鐵貯備呈負(fù)相關(guān)EPO治療中鐵的吸收量增加順應(yīng)性差 服用不便 副作用較大第26頁，共8

8、2頁。靜脈鐵劑當(dāng)TSAT20%和/或鐵蛋白100ng/ml時，每次靜脈用鐵100125mg，共用810次一個療程后療效欠佳，可再重復(fù)治療一療程當(dāng)TSAT20%，鐵蛋白100ng/ml時，鐵劑量25125mg/w，或12周內(nèi)給250 1000mg第27頁，共82頁。靜脈鐵劑如果TSAT50%，血清鐵蛋白濃度800ng/ml，停靜脈補鐵3個月，期間監(jiān)測鐵狀態(tài)當(dāng)TSAT下降至50%以下，血清鐵蛋白濃度下降至800ng/ml以下后，鐵的使用劑量為原來劑量的2/31/2達(dá)到理想的Hb/HCT目標(biāo)和鐵貯備后，鐵維持劑量為25125mg/w，并監(jiān)測鐵狀態(tài)第28頁，共82頁。靜脈鐵劑治療的達(dá)靶目標(biāo)Hb/HCT

9、1112g/L / 3336% 血轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度3040%50%血清鐵蛋白濃度200500ng/ml 800ng/ml第29頁，共82頁。靜脈鐵劑右旋糖酐鐵致死性過敏反應(yīng) 過敏試驗葡萄糖酸鐵急性鐵中毒蔗糖鐵第30頁，共82頁。EPO的使用第31頁，共82頁。EPO的給藥途徑對于慢性腎功能衰竭病人即腹膜透析病人應(yīng)采用皮下注射EPO對于血液透析病人，EPO最有效的給藥途徑是皮下注射皮下注射EPO時，每次給藥應(yīng)更換注射部位第32頁，共82頁。EPO的初始用法皮下注射成人劑量80120u/kg/w常用6000u/wk，每周分23次注射小于5歲的兒童劑量300u/kg/wk靜脈注射成人劑量120180u

10、/kg/wk常用9000u/wk，每周分3次注射第33頁，共82頁。EPO的使用方法通常EPO的開始治療劑量越大，Hb或HCT上升速度越快開始治療劑量100u/kg有效率 90%開始治療劑量 50u/kg有效率 70%開始使用較大的劑量以提高治療效率第34頁，共82頁。EPO的使用方法皮下注射良好的藥效動力學(xué)對于非透析病人和腹膜透析病人較為方便避免靜脈穿刺改善Hb/HCT的反應(yīng)性取得同樣效果所使用劑量低于靜脈注射(1550%)不適感明顯第35頁，共82頁。EPO的使用方法每周分23次使用EPO符合生理學(xué)原則每周1次使用EPO劑量增加方便第36頁，共82頁。EPO的用量治療效果開始治療期間HCT

11、每周上升大約1%(0.5%1.5%)通過Hb/HCT緩慢穩(wěn)定上升，在24月內(nèi)達(dá)到Hb/HCT目標(biāo)值與慢性腎功能衰竭病人紅細(xì)胞壽命一致以能夠維持Hb/HCT目標(biāo)值的EPO用量最為理想第37頁，共82頁。EPO治療的維持量病人達(dá)到靶目標(biāo)后須用維持量的EPO由于不可能精確預(yù)見對各種劑量EPO充分反應(yīng)患者的比率，因此必須檢測每位患者的反應(yīng)，以確定最適EPO劑量第38頁，共82頁。EPO療效的判定HCT和Hb的檢測開始治療期間或調(diào)整EPO的劑量期間12周達(dá)到穩(wěn)定的靶目標(biāo)及EPO的劑量24周第39頁，共82頁。EPO的劑量調(diào)整治療后24周 HCT上升幅度小于2%增加50%EPO的劑量治療后24周 Hb上升

12、幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%減少25%EPO的劑量達(dá)到目標(biāo)值后可停藥12周第40頁，共82頁。EPO與腎移植腎移植術(shù)后有無繼續(xù)使用EPO的必要目前仍無定論腎移植的病人由于830天后移植腎才能制造EPO，所以一般在移植23月后才能糾正貧血第41頁，共82頁。EPO的副作用高血壓注射部位疼痛頭痛流感樣癥狀癲癇凝血傾向高鉀血癥第42頁，共82頁。高血壓缺氧性血管擴張減少血液粘滯度增加血容量增加RAS系統(tǒng)激活內(nèi)皮素系統(tǒng)激活血管內(nèi)皮攝取Ca+增加血小板源性縮血管活性激活第43頁，共82頁。高血壓HCT緩慢上升并穩(wěn)定在3035%之間控制血容量降壓藥物嚴(yán)重高血壓或治療無效 高血壓腦病減少EPO

13、的劑量或停用第44頁，共82頁。高血壓ACEI可以使EPO的用量增加阻斷內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生通過減少AII的生成而減弱其對造血干細(xì)胞的直接促進作用通過抑制IGF-1的產(chǎn)生而減弱其促進造血的功能通過提高Ac-SKDP的水平而使造血干細(xì)胞停止于G0期。第45頁，共82頁。局部疼痛b-EPO可減少注射部位疼痛a-EPO檸檬酸b-EPO酒精苯(局部麻醉劑)小號注射器，每周分次注射如1周劑量小于3000u，則可一次性注射更換注射部位上臂 大腿 腹壁自我注射自行調(diào)節(jié)注射速度以免引起疼痛第46頁，共82頁。凝血傾向?qū)τ谑褂脙?nèi)瘺或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危險無需調(diào)整肝素劑量第47頁，共8

14、2頁。EPO的低反應(yīng)性鐵儲備充足EPO皮下注射劑量超過300u/kg/wEPO靜脈注射劑量超過450u/kg/w治療46月不能達(dá)到Hb/HCT目標(biāo)值第48頁，共82頁。EPO低反應(yīng)性的原因鐵缺乏感染和炎癥慢性失血纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病地中海貧血鐮狀紅細(xì)胞性貧血葉酸或維生素B12缺乏多發(fā)性骨髓瘤營養(yǎng)不良溶血ACEI、ARB的使用惡性腫瘤第49頁，共82頁。EPO與透析透析療法可改善腎性貧血透析膜的生物相容性EPO的療效與透析的充分性呈正相關(guān)透析可清除血中某些抑制EPO發(fā)揮作用因子以CAPD為佳第50頁，共82頁。EPO使用的注意事項EPO的療效是劑量依賴性的不同病人的反應(yīng)不同EPO的療效與應(yīng)

15、用途徑及使用方法有關(guān)EPO的療效與鐵儲備是否足夠、有否存在炎癥、骨髓纖維化等有關(guān)第51頁，共82頁。與促紅素應(yīng)用有關(guān)的純紅細(xì)胞再障第52頁，共82頁。PRCA的背景一種血液病，有以下幾方面的特征正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少骨髓像:原幼紅細(xì)胞幾乎消失而其他兩系正常一種少見病，與多種疾病有關(guān)。尚無發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)Casadevall et al N Engl J Med 2019; 346: 469第53頁，共82頁。PRCA的背景2019年起有報道應(yīng)用促紅素的慢性腎衰病人發(fā)生純紅細(xì)胞再障(PRCA)，多與應(yīng)用促紅素 (Eprex) 有關(guān)與體內(nèi)產(chǎn)生抗紅細(xì)胞生成素中和抗體有關(guān)Casadevall

16、 et al N Engl J Med 2019; 346: 469Gershon et al N Engl J Med 2019; 346: 1584Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2019; 346: 1585(correction N Engl J Med 2019; 347: 458第54頁，共82頁。PRCA的臨床表現(xiàn)促紅素治療促紅素治療效果下降, 血紅蛋白水平下降發(fā)生嚴(yán)重貧血，需依賴輸血第55頁，共82頁。PRCA的診斷通過骨髓涂片和血細(xì)胞計數(shù)明確診斷需符合以下特征性表現(xiàn)：正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)10,000/mm3骨髓象中的原幼紅細(xì)胞

17、幾乎消失(94% 的病例牽涉到皮下給藥Eprex 生產(chǎn)廠家目前推薦盡量靜脈給藥，如不適宜靜脈給藥，則需權(quán)衡皮下給藥的利弊羅可曼 (促紅素)既可靜脈給藥也可皮下給藥，未見純紅細(xì)胞再障病例的驟升Johnson & Johnson 2019Eprex and NeoRecormon SmPCs第63頁，共82頁。皮下給藥的作用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白，如促紅素，通常對人體沒有免疫原性第64頁，共82頁。皮下給藥的作用如果人類蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變（如變性或集聚），從而被機體認(rèn)作異體蛋白，那么它就會產(chǎn)生免疫原性當(dāng)一種結(jié)構(gòu)改變的蛋白采用皮下注射的方式進入人體時，這種產(chǎn)生免疫原性的過程更容易被觸發(fā)第65頁，

18、共82頁。加拿大腎臟病學(xué)會的觀點雖然絕大多數(shù)PRCA 病例牽涉到促紅素的皮下注射，但很多證據(jù)并不支持給藥途徑本身為主要因素：2019年前，即Eprex 主要采用皮下給藥的時期，PRCA很少見使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而這些藥物同樣廣泛采用皮下注射途徑 給藥途徑可能增強免疫原性，但不會產(chǎn)生免疫原性Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019第66頁，共82頁。配方的重要性促紅素是一種強有力的激素，給藥濃度非常低如果沒有充分穩(wěn)定化，可能發(fā)生集聚或變性，使生物活性降低，免疫原性增強配方要求便于安全運輸

19、和操作，同時沒有發(fā)生集聚和變性的危險第67頁，共82頁。配方的重要性蛋白質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，如果配方不穩(wěn)定，蛋白質(zhì)在溶液中就不能穩(wěn)定存在蛋白質(zhì)不穩(wěn)定導(dǎo)致三維構(gòu)象的變化，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚合或分解，可能改變蛋白質(zhì)的免疫原性和功效第68頁，共82頁。促紅素生產(chǎn)中使用的主要藥劑穩(wěn)定劑促紅素 (Eprex )甘氨酸促紅素（羅可曼）甘氨酸其他5種氨基酸的復(fù)合物氯化鈣尿素促紅素(Epogen)人血清白蛋白*Epogen, Procrit, Eprex prior to 2019; *Eprex after 2019聚氧乙烯山梨醇脂 80聚氧乙烯山梨醇脂 20第69頁，共82頁。影響PRCA發(fā)生的原因2019年，

20、Eprex將原配方中穩(wěn)定劑HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸與此同時，開始出現(xiàn)Epo相關(guān)性PRCA的病例報道是否因為改變穩(wěn)定劑導(dǎo)致穩(wěn)定性下降，從而增加Eprex的免疫原性？羅可曼不使用HSA作為穩(wěn)定劑，近10年來也從未更改過穩(wěn)定劑。同時，也從未有相關(guān)性PRCA發(fā)病率上升的報道第70頁，共82頁。影響PRCA發(fā)生的原因是否歐洲市場制造工藝的改變增強了促紅素的抗原性？Bunn N Engl J Med 2019; 346: 522第71頁，共82頁。促使Eprex 產(chǎn)生免疫原性的潛在因素PRCA 病例與不含人血清白蛋白的預(yù)注式注射器的引入存在時間上的相關(guān)性預(yù)注式注射器中含有的硅油小滴在一定條件下可能促

21、進蛋白的集聚，從而誘導(dǎo)抗促紅素抗體的產(chǎn)生藥品分發(fā)環(huán)節(jié)中操作不當(dāng)以及缺乏溫度控制Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5; 27 August 2019第72頁，共82頁。決定EPO免疫原性的因素新加坡國立衛(wèi)生院強調(diào)PRCA發(fā)病率的上升與Eprex不使用HSA作為穩(wěn)定劑有關(guān)使用硅油作為穩(wěn)定劑可能使促紅素在某種情況下發(fā)生聚集，導(dǎo)致免疫原性增強生產(chǎn)過程中溫度控制不嚴(yán)以及不合理

22、流程可能是導(dǎo)致其免疫原性增強的因素第73頁，共82頁。影響EPO免疫原性的因素皮下給藥方式可能加重配方的免疫原性若穩(wěn)定劑性能不穩(wěn)定，改用靜脈給藥方式仍不能降低使用Eprex后發(fā)生PRCA的風(fēng)險靜脈使用Eprex也有PRCA發(fā)生率上升的報道第74頁，共82頁。貯藏和使用過程中注意事項的不同Eprex28 C條件下貯藏。不能冷凍或震動，避光保質(zhì)期：18月（注射劑）或24月（瓶裝）羅可曼28 C條件下貯藏。能從冰箱里移出至多3天（注射劑）或5天（瓶裝和筒裝）保質(zhì)期：24月（注射劑和筒裝）或36月（瓶裝）Eprex and NeoRecormon SmPCs第75頁，共82頁。小 結(jié)促紅素相關(guān)性PRCA發(fā)病率上升