糖尿病合并心血管病變的診治研究進展2課件

1、糖尿病合并心血管病變診治研究進展（摘要）昆明市盤龍區(qū)人民醫(yī)院劉 可InsulinPro20190122糖尿病和心血管疾病（CVD） 心血管疾病事件是造成2型糖尿病患者死亡的主要原因研究資料顯示：糖尿病患者75%的死亡歸因于冠心病糖尿病患者心肌梗死的發(fā)生率相對于非糖尿病患者要高出3-5倍在2型糖尿病患者初診時，約50%有冠心病Haffner SM et al. N Engl J Med 2019;339:229-234.芬蘭人群追蹤7年MI的發(fā)生率致死性或非致死性 MI（%） 發(fā)生過MI18.83.545.020.2P0.001P0.001發(fā)生過MI沒有過MI沒有過MI非糖尿病患者糖尿病患者(n

2、=1373)(n=1059)糖尿病非糖尿病糖尿病及其它心血管危險因素增加死亡率十年冠心病死亡率（/1000人）Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收縮壓（mmHg） 血脂（mmol/L）8060403010 58060403010 5n347978 隨訪12年InsulinPro20190122糖尿病心血管病變流行概況0510152025303540糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病冠心病間歇跛行腦梗塞5209例隨訪20年（Framingham study）男性女性主要心血管疾病

3、平均每千人年發(fā)病人數(shù)InsulinPro20190122 糖尿病心血管病變流行概況 視網(wǎng)膜病變36% 糖尿病腎病15% 神經(jīng)病變約30% 心血管病變46% 外周血管病23% 血脂紊亂62% 高血壓36%2型糖尿病初診時合并 不穩(wěn)定心絞痛33% 急性心肌梗死33% 腦血管意外者34% 支架內(nèi)再狹窄46% 普查高血壓病36% 冠脈造影陽性20% 睡眠呼吸暫停10%下列情況時合并DM/IGT (國內(nèi)會議資料薈萃) (Lancet.2019;43) InsulinPro20190122 糖尿病心血管病變流行概況糖尿病冠心病患者的預期壽命為同齡人2/3糖尿病心梗后心衰發(fā)生率高于非糖尿病2倍糖尿病患者CA

4、BG、PTCA5年死亡率19%、35%糖尿病心梗比無糖尿病心梗死亡率增加6倍糖尿病患者心血管病變預后差（Haffner SM et al .Engl J Med .2019） 糖尿病心血管病變流行概況2019年由胡大一和潘長玉教授共同組織的“中國心臟病調(diào)查”對我國7個大城市的52家三甲醫(yī)院2019年6月1日2019年9月30日因冠心病住院的3513例患者的糖代謝情況調(diào)查結(jié)果表明： 在住院的冠心病患者中糖尿病患病率52.9%，糖調(diào)節(jié)受損占24%，總的糖代謝異常患病率76.9%。 糖尿病與心血管病變由于糖尿病與心血管病變的密切關(guān)系，在冠心病的防治中糖代謝的情況越來越受到關(guān)注。2019美國心臟病學會

5、明確提出：“ 糖尿病是心血管病”2019年在美國膽固醇教育計劃中糖尿病被列為冠心病的等危癥。2019年修訂版仍支持糖尿病列入高危范圍。2019年指南中指出，冠心病是歐洲成年糖尿病患者最常見的死亡原因，并建議所有已知有心血管疾病而無糖尿病的患者常規(guī)進行OGTT 試驗。糖尿病促發(fā)心血管病變的危險因素傳統(tǒng)的危險因素高齡女性遺傳高血糖高血壓血脂紊亂吸煙肥胖非傳統(tǒng)危險因素胰島素抵抗內(nèi)皮細胞功能受損纖溶系統(tǒng)異常高級的糖基化終末產(chǎn)物白蛋白尿EPIC/-rfolk 研究: 心血管事件或死亡風險與HbA1C水平相關(guān)Khaw KT, et al. Ann Intern Med 2019; 141:413420.H

6、bA1c 水平與所有終點的呈直線趨向關(guān)系： P 0.0015.05.4%5.55.9% 7.0%6.56.9%6.06.4%HbA1c 水平: 年齡校正的相對風險度男性(n=4662)012345678冠心病事件心血管病事件全因死亡率冠心病事件心血管病事件全因死亡率女性(n=5570)血糖升高引起的病生理改變Ceriello A. Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al. Diabetologia 2019Esposito K et al. Circulation 2019CRP: C反應蛋白, IL: 白細胞介素 HD

7、L: 高密度脂蛋白, NO: 一氧化氮,TNF-: 腫瘤壞死因子-血管損害伴動脈粥樣硬化斑塊形成自由基產(chǎn)生內(nèi)皮功能 產(chǎn)生更有害的脂質(zhì)功能蛋白糖 化NO 釋放血管舒張 膠原纖維細胞增生生長因子 平滑肌細胞增殖 粘附分子表達膽固醇附著內(nèi)皮素釋放內(nèi)皮功能 血管收縮餐后血糖 炎性細胞因子CRP IL-6 IL-18 TNF- HDL活性 InsulinPro20190122糖尿病動脈硬化發(fā)生機理血管并發(fā)癥發(fā)生的共同通路葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛NAD+ NADH多元醇途徑己糖胺途徑PKC途徑AGE途徑GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脫氫酶InsulinPro

8、20190122高血糖多元醇途徑葡萄糖自動氧化AGE 形成氧化應激抗氧化能力高凝血狀態(tài): 纖溶酶活性 血小板反應性 凝血性內(nèi)皮功能異常: NO 內(nèi)皮素 前列環(huán)素 血栓素 血細胞粘附 脂質(zhì)過氧化 泡沫細胞形成 TNF-a血管并發(fā)癥動脈粥樣硬化引起血管并發(fā)癥的病理過程高血糖造成心血管系統(tǒng)病變的機制目前認為有如下幾個方面 破壞患者的心肌缺血保護機制，即缺血預適應能力； 誘導心肌細胞凋亡，增強缺血再灌注損傷，增大心肌梗死面積； 損傷血管內(nèi)皮細胞，降低一氧化氮水平，致異常血管反應及器官灌注。 糖尿病合并冠心病的特點 病理上其特點是：1、病程進展更為迅速，冠脈病變?yōu)槎嘀覐浡?、冠狀動脈造影結(jié)果顯示：多

9、支病變及左主干病變發(fā)生率較高，且多合并遠端分支病變和較重的粥樣斑塊負荷，血管發(fā)育偏細，側(cè)枝循環(huán)發(fā)育較差。3、長期高血糖可致心肌細胞代謝異常，并進展成心肌病。當缺血發(fā)生時，心肌細胞易于損傷，其耐受缺血的能力明顯下降，在同樣缺血程度的情況下，心肌細胞更易發(fā)生壞死或凋亡。長期糖尿病可致心臟的舒張功能明顯下降，患者更易于發(fā)生心肌缺血。 糖尿病合并冠心病的特點 臨床上其特點是：1、發(fā)病年齡早、發(fā)病隱蔽，無痛性心肌缺血和心肌梗死的發(fā)生率高，可達24%-42%，易于漏診和誤診；2、急性心肌梗死發(fā)生多，病情重，預后差，且易再發(fā)，而且休克、心力衰竭、猝死等并發(fā)癥也較多見，病死率也高，可達26%-58%。Insu

10、linPro201901221. Wingard DL et al. Diabetes Care 1993; 16: 1022-25.2. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13: 111. 3. Balkau B et al. Lancet 2019; 350: 1680. 4. Kings Fund. Counting the Cost. BDA, 2019. 5. Most RS, Sinnock P. Diabetes Care 1983. 6: 67-91.2型糖尿病患者合并大血管病變的情況發(fā)生致死性腦卒中的危險增加23倍 3*發(fā)生致死性心臟病的危險增加24倍3

11、*高血壓2截肢的危險增加15倍4,57%18%35%4.5%患病率腦血管疾病1心電圖異常2間歇性跛行1*與普通人群相比 糖尿病合并冠心病的診斷 在臨床上一般根據(jù)病史和癥狀、體征及輔助檢查診斷糖尿病心血管病變。 有糖尿病史，曾出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死或心力衰竭，隱匿性冠心病可無癥狀。 心電圖、心臟彩超、SPECT等有相應的心肌缺血或心肌梗死的表現(xiàn)。 或 冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲檢查有管腔狹窄（50%）者。 無癥狀心肌缺血要進一步檢查，明確診斷，如心電圖、心肌核素灌注顯像、磁共振成像、多排螺旋CT、冠脈造影等檢查有心肌缺血的證據(jù)。 糖尿病合并冠心病的防治 在糖尿病合并心血管病變的危險因素中，有些是不可

12、逆轉(zhuǎn)的如年齡、遺傳因素；而有些危險因素是可以積極干預的，如戒煙、減輕體重、控制血糖、糾正血脂異常、降壓等，糾正多種危險因素比單一治療某一危險因素的效果更好。因此，致力于多因素的治療研究方法，降低盡可能多的危險因素，是目前治療糖尿病心血管病變的最優(yōu)化方法。 糖尿病合并冠心病的防治糖尿病合并冠心病的治療策略主要分兩大類： 一類是基礎治療，包括生活方式干預，血糖控制，降壓，調(diào)脂，抗血栓，抗心肌缺血等； 另一類是血運重建治療，包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）InsulinPro20190122糖尿病心血管病變的防治A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、擴血管藥物治

13、療B-Blood pressure：抗高血壓治療C-Cholesterin：調(diào)脂治療 D-Diabetes：控制HbA1C、空腹及 餐后血糖E-Education：生活方式干預：飲食、運動、心理、戒煙 綜合治療基礎綜合治療InsulinPro20190122糖尿病心血管病變的防治生活方式干預 糾正不良生活習慣 保持合理體重范圍 戒煙限酒低鹽常素 豁達開朗積極向上 嚴密觀察隨遇而安 一級預防：多因素干預、強化治療 降低T2DM患者的CVD患病風險 已有大量研究證明血糖與CVD風險之間的相關(guān)性。 亞太隊列研究協(xié)作組的統(tǒng)計顯示，卒中和缺血性心臟病的發(fā)病風險隨空腹血糖的升高而上升； DECODE研究對

14、非糖尿病患者校正年齡、性別和地區(qū)后，發(fā)現(xiàn)CVD死亡相對危險隨空腹血糖及餐后血糖水平而升高。 一級預防：多因素干預、強化治療 降低T2DM患者的CVD患病風險 對于確診的DM患者，Stamler分析發(fā)現(xiàn)：在任一收縮壓和血清膽固醇水平，DM患者的10年CHD死亡率均大幅度高于非DM患者。 因此EASD指南明確建議，對DM和CAD患者應進行雙向篩查，以發(fā)現(xiàn)臨床隱匿性病例，達到早診斷、早干預。 二級預防：重視CAD患者的血糖 監(jiān)控 歐洲一系列臨床調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)著名的2/3規(guī)律，高達2/3的CAD患者合并高血糖；如果單檢測空腹血糖，會漏診2/3的高血糖人群。 GAMI研究同樣印證了這一點，AMI患者分別在

15、出院、出院3個月號12個月時接受OGTT，結(jié)果表明，高血糖人群的比例一直維持在2/3的規(guī)律(分別在67%、66%和65%)。而糖代謝狀態(tài)直接影響CVD患者的遠期生存。因此臨床醫(yī)生應該重視CAD的血糖監(jiān)測和控制，對改善患者的預后意義重大。HbA1C降低可給患者帶來全面獲益Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.1%HbA1CUKPDS 35研究 (n=4858)每一次的“代謝擾動”都可造成內(nèi)皮損害Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 125132.改善每一次的“代謝擾動” 非常重要內(nèi)皮氧化應激F VaLDL氧化抗氧化物質(zhì)的消耗

16、高甘油三酯血癥動脈粥樣硬化內(nèi)皮功能異常高血糖早餐午餐晚餐嚴格的血糖控制對于糖尿病大血管病變及相關(guān)死亡是否有益？ 眾所周知糖尿病微血管并發(fā)癥與血糖升高水平相關(guān)，而強化血糖控制可大大降低微血管并發(fā)癥風險。DCCT、VADT、ADVANCE等研究均進一步證實了上述結(jié)論。 但是強化降糖對是否減少T2DM大血管并發(fā)癥長期以來難有定論，近期發(fā)布的臨床試驗結(jié)果使人們看到了曙光。早期強化降糖，長期心血管獲益DCCT/EDIC和UKPDS研究均顯示： 強化血糖控制后10年，與常規(guī)治療組相比兩組間HbA1c差異已消失殆盡，但是前者非致死性心肌梗死、卒中或心血管病變死亡風險以及任何糖尿病相關(guān)的終點、非致死性心肌梗死

17、、全因死亡率及微血管事件風險仍然顯著下降。早期強化降糖，長期心血管獲益Steno2后續(xù)研究結(jié)果顯示： 隨訪13.3年后強化治療組全因死亡風險與心血管病變死亡率分別下降46%和57%，心血管病變事件發(fā)生風險下降59%。這些結(jié)果強烈提示：早期的強化血糖控制能夠給糖尿病患者帶來大血管益處。 同期發(fā)布的ACCORD、VADT、ADVANCE等研究結(jié)果截然不同：強化降糖組與常規(guī)治療組相比未發(fā)現(xiàn)顯著的心血管獲益。ACOORD研究中強化治療組甚至因死亡率高于標準治療組而被迫于3.5年后終止，但是深入分析發(fā)現(xiàn)強化治療組的死亡危險增高與入選患者基線特征相關(guān)，死亡風險升高發(fā)生于HbA1c7%、第一年內(nèi)HbA1c較

18、基線水平?jīng)]有降低的患者；而無CVD病史或HbA1c8%的患者仍然從強化治療受益。 VADT入選的人群同樣多為晚期心血管高危的老年糖尿病患者，與UKPDS研究和DCCT/EDIC相比ACCORD、VADT研究中的患者人群顯然已經(jīng)錯失了糖尿病干預的最佳時間。ACCORD帶給我們的啟示 1、不能對所有的患者使用同樣的治療策略或同樣的治療目標。我們應該對不同的患者使用不同的治療方法、藥物和治療目標。 2、對于病程長、病情重的患者不宜進行過嚴的血糖控制，因為這樣做很難逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的并發(fā)癥，危重患者強化治療的風險非常高。InsulinPro20190122糖尿病心血管病變的防治降糖治療要點 糾正各時段血糖

19、異常與持續(xù)達標（FBG+PBG、HbA1c） 降糖治療利于糾正胰島素抵抗（stage、weight） 降糖治療利于糾正多重危險因素（DBI、TZD） 短期胰島素治療對高血糖毒癥時胰島功能抑制的解除 注意低血糖與心血管事件癥狀的鑒別與合并存在InsulinPro20190122糖尿病心血管病變的防治調(diào)脂治療要點 關(guān)注全血脂譜變化（TG、TC、LDL-C、HDL-C） 強調(diào)優(yōu)先達標次序（LDL-C、HDL-C、TG） 血脂變化一般規(guī)律（TG與體重攝食血糖更密切） 兼顧全面選擇藥物（優(yōu)先達標低密度盡量減少聯(lián)合） 高危人群進行調(diào)脂干預治療糖尿病患者血脂異常不容忽視UKPDS研究結(jié)果顯示，糖尿病患者發(fā)生

20、致死性心肌梗死的危險因素中，第一、第二分別是低密度脂蛋白膽固醇水平增高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低，其次為舒張壓升高和吸煙。大慶的調(diào)查資料顯示，甘油三酯220mg/dl人群糖尿病發(fā)病率是甘油三酯62mg/dl人群的2.3倍。因此干預糖尿病患者的血脂異常在冠心病的防治中具有重要意義。調(diào)脂治療減少糖尿病患者心血管事件風險發(fā)表在英國醫(yī)學雜志上的一項薈萃分析結(jié)果顯示降脂（大部分應用他?。┛娠@著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管風險。而無論是一級預防還是二級預防，糖尿病患者獲益更多。4S研究糖尿病亞組結(jié)果顯示，糖尿病患者服用他汀后冠心病風險降低55%，總死亡率降低43%。調(diào)脂治療減少糖尿病患者心血管事件風

21、險HPS研究顯示，辛伐他汀治療使糖尿病患者的心血管事件危險下降27%，提示對糖尿病患者積極干預血脂異常（首要目標是降低LDL-C）可延緩或預防CVD發(fā)生。CARDS研究入選2838例伴多種心血管危險因素的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，阿托伐他汀10mg使主要終點事件減少37%，所有心血管事件減少32%，全因死亡減少27%，卒中減少48%，說明他汀治療利于糖尿病患者CVD的一級預防。糖尿病患者調(diào)脂藥物選擇目前認為，糖尿病患者的冠心病防治仍首選他汀類藥物，這類藥物降低終點事件、改善大血管事件預后的作用遠比貝特類藥物顯著。是否應用他汀類藥物不僅應遵循LDL-C閾值，更重要的是 對心血管危險因素進行全面評

22、估。2型糖尿病患者的調(diào)脂策略-全面調(diào)脂2019年美國糖尿病學會和美國心臟病學會推薦：糖尿病伴已確診的CVD及雖無臨床CVD但伴1個或多個危險因素的患者為CVD極高危患者，LDL-C目標值應70mg/dl；無糖尿病或臨床CVD,但伴有2個或更多危險因素，有糖尿病但無其他危險因素為CVD高危人群，LDL-C目標值應為100mg/dl.2型糖尿病患者的調(diào)脂策略-全面調(diào)脂 對輕、中度混合型血脂異常（TC 和TG同時升高），可先選用血脂康進行單藥治療。血脂康含有天然他汀及多種成分，降低TG作用強于常規(guī)劑量他汀類藥物，而且可以提高糖尿病患者胰島素敏感性，可以給糖尿病患者帶來更多益處。在我國完成的CCSPS

23、研究證實，常規(guī)劑量血脂康全面調(diào)脂可有效減少中國糖尿病患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生，獲益顯著。InsulinPro20190122糖尿病心血管病變的防治降壓治療要點 強調(diào)24小時平穩(wěn)控制血壓 首選ACEI類/ARB類降壓藥 提倡小劑量聯(lián)合降壓治療 預防與改善體位性低血壓 積極治療單純的收縮壓增高近期關(guān)于糖尿病合并高血壓患者降壓治療的醫(yī)學研究 UKPDS：T2DM合并高血壓患者1148例分兩組：嚴格控制血壓組口服卡托普利(N=400)、阿替洛爾（N=358)。一般控制血壓組口服其他降壓藥。隨訪8.4年的結(jié)果： 嚴格控制血壓組比一般控制血壓組血壓僅降低10/5mmHg,就使所有糖尿病相關(guān)終點事件下降24%，糖尿病相關(guān)死亡下降32%，所有大血管病變下降34%，腦卒中下降44%。 結(jié)論：降血壓比降血糖的治療成本低、效益高。近期關(guān)于糖尿病合并高血壓患者降壓治療的醫(yī)學研究 HOT研究：比較雷米普利10mg/d（n=1808)和安慰劑組（n=1769)