糖皮質(zhì)激素在皮膚科的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)與合理應(yīng)用

1、轉(zhuǎn)貼糖皮質(zhì)激素在皮膚科的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)與合理應(yīng)用鄭捷單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院摘 要：該文介紹了 2001年4月第一屆歐洲糖皮質(zhì)激素治療討論會(huì)的建議，將以抗炎、免 疫抑制為目的的合成類固醇類藥物命名為糖皮質(zhì)激素較為妥當(dāng)。從糖皮質(zhì)激素對(duì)糖、蛋白質(zhì)、 脂肪和水電解質(zhì)的代謝，對(duì)心血管、消化、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌和皮膚的生理與病理作用進(jìn)行了 討論。著重介紹了糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)、非基因組效應(yīng)和總效應(yīng)，將糖皮質(zhì)激素劃分為小劑 量、中劑量、大劑量、超大劑量和沖擊療法的方法和依據(jù)；反跳現(xiàn)象、虛弱征群、應(yīng)激危象 等長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素停藥后易出現(xiàn)的不良反應(yīng)及對(duì)策。還介紹了十多種糖皮質(zhì)激素容易引起 的副反應(yīng)和預(yù)

2、防手段。指出無指征地使用超大劑量糖皮質(zhì)激素和沖擊療法、重視皮膚表現(xiàn)， 忽視系統(tǒng)影響、治療自身抗體、激素劑型選擇不當(dāng)、予以抗生素保駕等臨床上激素被不合 理應(yīng)用的現(xiàn)象。最后還就糖皮質(zhì)激素的治療對(duì)象和治療劑量進(jìn)行了討論。課前問答使用激素后出現(xiàn)白細(xì)胞升高一定是感染嗎？A不一定 B: 一定糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)一般在用藥后：？A. 30分鐘后出現(xiàn) B. 60分鐘后出現(xiàn)一定C. 180分鐘后出現(xiàn)D. 12小時(shí)后出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的免疫抑制劑和抗炎藥物，是皮膚病臨床中最多被應(yīng)用的藥物之一。正是由 于它的強(qiáng)免疫抑制和抗炎作用，使它好比一把“雙刃劍”，在改變患者病理過程的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致新 的病變。如果對(duì)糖皮質(zhì)激

3、素的病理、生理作用認(rèn)識(shí)不夠或不恰當(dāng)?shù)厥褂?，其不良后果將?huì)超過原 發(fā)疾病本身。就好比系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或?qū)こＰ蕴彀挴?PV)，現(xiàn)在只有部分患者死于原 發(fā)病，而感染等長期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素后引起的并發(fā)癥也成為主要的死亡原因之一。因此， 準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)、合理地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是臨床醫(yī)師，尤其是皮膚科和風(fēng)濕科醫(yī)師們的重要學(xué)習(xí)內(nèi)容。一、如何命名糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的命名至今仍未統(tǒng)一，不同的雜志、專著都會(huì)有不同。2001年4月7日在柏林召 開的第一屆歐洲糖皮質(zhì)激素治療討論會(huì)上就命名問題提出了建議。他們認(rèn)為類固醇”(steroid s)的范圍太廣，它包含了膽固醇、性激素和皮質(zhì)類固醇等具有共同多環(huán)結(jié)構(gòu)的化

4、合物。皮質(zhì)類 固醇(corticosteroids ) ”和類皮質(zhì)激素(corticoids) ”都不夠準(zhǔn)確，因?yàn)樗荒苊鞔_是指腎上 腺皮質(zhì)合成的兩類類固醇激素中的哪一種；從狹義而言，皮質(zhì)類固醇具有21個(gè)碳原子，而雄 激素僅有19個(gè)碳原子。腎上腺皮質(zhì)類固醇(adrenal corticosteroids) 系調(diào)節(jié)糖代謝的糖皮質(zhì) 激素(glucocorticoids)和調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)o 皮質(zhì)類固醇” 是一組相對(duì)具有潴鈉潛能、影響碳水化合物代謝和抗炎作用的激素，這組激素的作用基礎(chǔ)是糖代 謝和與之并重的抗炎效應(yīng)而不是鈉潴留，這就是當(dāng)抗炎作為治療目的

5、時(shí)要用糖皮質(zhì)激素(glu cocorticoids)”這一名稱的原因。氫化考的松(hydrocortisone)是人體分泌的主要的糖皮質(zhì)激 素，而醛固酮是人體分泌的主要的鹽皮質(zhì)激素。現(xiàn)在在臨床上為抗炎和免疫抑制作用所合成的化 學(xué)分子與人腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的激素相比，其鈉潴留的作用非常輕微甚至缺如。因此，以糖皮質(zhì) 激素或糖皮質(zhì)類固醇來命名以抗炎和免疫抑制為治療目的的合成藥物都是正確的、恰當(dāng)?shù)摹?但是，根據(jù)19942000年間Medline上被引用的次數(shù)，糖皮質(zhì)激素是11178次，而糖皮質(zhì) 類固醇”是368次。因此，建議統(tǒng)一用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)這一名稱。二、糖皮質(zhì)激素的來源與

6、功能糖皮質(zhì)激素是類固醇激素中最主要的激素，由腎上腺皮質(zhì)（腎上腺解剖圖譜）的束狀帶產(chǎn)生。 對(duì)三大代謝，尤其是糖代謝有重要影響，超生理量的糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用。糖皮質(zhì)激素分為天然及人工合成兩種。人工合成的糖皮質(zhì)激素在臨床上廣泛應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的藥理作用主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克。糖皮質(zhì)激素的生理作用和在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的病理生理作用（作用機(jī)制示意圖）對(duì)糖代謝的影響促進(jìn)糖異生，促使肝外蛋白質(zhì)分解和抑制外周組織蛋白質(zhì)合成以提供 大量氨基酸作為糖異生原料；促使肝內(nèi)糖異生酶類的合成增加使糖異生增加；對(duì)抗胰島素，減少 外周組織對(duì)糖的利用;血糖升高，糖耐量減退;類固醇性糖尿病對(duì)蛋白質(zhì)代

7、謝的影響促使肝臟對(duì)氨基酸的攝取增加，肝臟合成參與糖異生的酶蛋白的 能力加強(qiáng)；減少外周組織對(duì)氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)合成，促使蛋白質(zhì)分解，形成氮負(fù)平衡； 增加尿鈣排瀉；低蛋白血癥、皮膚變薄、肌肉萎縮、兒童生長發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松對(duì)脂肪代謝的影響動(dòng)員脂庫中脂肪分解；阻礙脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制脂肪合成； 血糖升高興奮胰島素分泌，促進(jìn)機(jī)體某些部位的脂肪合成；脂肪異常分布，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥的體態(tài)對(duì)水鹽代謝的影響增加腎血流量和濾過率，對(duì)抗醛固酮和抗利尿激素利尿作用；化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮有類似，因而有部分鹽皮質(zhì)激素的潴鈉排鉀作用；高血壓、低血鉀對(duì)心血管系統(tǒng)的影響提高心肌收縮功能，加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)作用，抑制傳導(dǎo)組

8、織的炎 性反應(yīng)，增加小血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性一改善微循環(huán)。但長期、大劑量應(yīng)用；使心肌發(fā)生退行性變和損害，久用后使心肌收縮力下降對(duì)消化系統(tǒng)的影響增加胃蛋白酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞活力和粘液分泌 ；胃、十二指腸潰瘍形成，甚至出血、穿孔對(duì)血液系統(tǒng)的影響延長紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞被吞噬；促使骨髓中性粒細(xì)胞及單核 細(xì)胞向外周釋放，邊緣池向循環(huán)池轉(zhuǎn)移；抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞釋放，并加速該細(xì)胞破壞；抑制 淋巴組織增生并溶解淋巴細(xì)胞，淋巴組織萎縮，細(xì)胞減少；活躍巨核細(xì)胞，使血小板增高。糖皮質(zhì)激素除能通過骨髓中的粒系增生活躍而使外周血白細(xì)胞增多外還能使粘附在血管壁 （即邊緣池）的白細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)（即循環(huán)池）。因此，

9、在給予中、大劑量糖皮質(zhì)激素后很快會(huì) 出現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，易與感染”相混淆。對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 對(duì)下丘腦一垂體有抑制（負(fù)反饋）作用，使CRH和ACTH減少， 腎上腺皮質(zhì)分泌下降；腎上腺皮質(zhì)萎縮，應(yīng)激狀況易發(fā)生腎上腺危象對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響阻止內(nèi)原性致熱原對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞的作用；使顱內(nèi)血管通透性 降低，利于降低腦脊液壓力和減輕腦水腫；腦部尤其海馬、杏仁核和大腦有糖皮質(zhì)激素的特異受 體，除氟羥強(qiáng)的松龍對(duì)中樞神經(jīng)及食欲有抑制作用外，其它均增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性；產(chǎn)生興奮、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神癥狀對(duì)皮膚的影響長期使用后會(huì)導(dǎo)致皮膚創(chuàng)面不愈合、痤瘡、毛囊炎和皮膚變薄糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)、非

10、基因組效應(yīng)與總效應(yīng)（見圖一）基因組效應(yīng)糖皮質(zhì)激素與胞漿受體結(jié)合，通過影響基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮效應(yīng)，任何治療劑 量都與基因組效應(yīng)有關(guān)，其效應(yīng)在糖皮質(zhì)激素與胞漿受體結(jié)合30分鐘后出現(xiàn)。在潑尼松30mg/日的范圍內(nèi)，基因組效應(yīng)與潑尼松呈顯著的劑量依賴性”，即效應(yīng)隨劑量而增 長；當(dāng)每日潑尼松介于30mg100mg時(shí)，劑量依賴性越來越?。划?dāng)100mg/0時(shí)，劑量依 賴性接近于零。非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)，其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)，但只有在糖皮質(zhì)激素濃 度較高時(shí)產(chǎn)生。非基因組效應(yīng)最顯著的劑量依賴性”出現(xiàn)在潑尼松30-250mg/0，大于250mg/0后劑量依賴 性越來越小。總效應(yīng) 基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總

11、和。在潑尼松7.5mg/日時(shí)，基因組效應(yīng)幾乎等 于總效應(yīng)；在100mg/日的范圍內(nèi)，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈顯著的劑量依賴性；當(dāng)潑尼松25 0mg/日時(shí)即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長非常有限。糖皮質(zhì)激素劑量的劃分根據(jù)糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)”，臨床上可將糖皮質(zhì)激素劃分為小劑量”、中劑量”、大劑 量”、超大劑量”和沖擊療法”。小劑量潑尼松7.5mg/日。占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%以下；幾乎無副作用（如骨質(zhì) 疏松）；用于維持治療或替代療法。中劑量潑尼松7.5mg30mg/0。占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%以上，小于100%；大 部分自身免疫病的起始治療劑量都不會(huì)大于30mg/日；副作用隨劑量與時(shí)間的增長

12、而加大。大劑量潑尼松30mg100mg/日。糖皮質(zhì)激素受體的飽和度隨糖皮質(zhì)激素劑量的增加 而增加，當(dāng)達(dá)到100mg時(shí)幾乎全部受體都被結(jié)合，糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)達(dá)到最大值；由于 副反應(yīng)嚴(yán)重，不能長期使用。超大劑量 潑尼松100mg/日；已經(jīng)將糖皮質(zhì)激素的胞漿受體全部結(jié)合，再增加劑量會(huì) 影響藥代動(dòng)力學(xué)和受體的合成、表達(dá)；盡管不再增加受體的飽和度，但還是有可能通過非基因 組效應(yīng)增加療效，即由膜結(jié)合受體介導(dǎo)或直接影響膜的生理功能而達(dá)到；超大劑量的療效是否 直接與劑量相關(guān)尚不得知，但有越來越多的資料顯示大于100mg/日與小于100mg/日有區(qū)別； 由于副作用，不能作為長期治療。沖擊療法（pulse

13、therapy）潑尼松250mg/m。靜脈給予，一日或連續(xù)幾日（但不超過 5日）；強(qiáng)調(diào)的是非常大”的劑量，而不是間歇療法。關(guān)于沖擊療法有兩點(diǎn)爭議，一是將25 0mg或250mg的潑尼松就命名為沖擊是否合適，因在數(shù)天就減量或停止；二是關(guān)于此劑量的 非基因組效應(yīng)如何起作用。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素停藥后的不良反應(yīng)及對(duì)策1 .反跳現(xiàn)象在糖皮質(zhì)激素減量乃至停藥的過程中出現(xiàn)原有疾病加重。防止或減輕反跳現(xiàn) 象”的方法是采用下臺(tái)階的方法逐漸撤減激素；對(duì)激素有依賴的慢性疾病如濕疹、銀屑病等應(yīng) 盡量避免系統(tǒng)應(yīng)用激素，如必須使用時(shí)應(yīng)盡可能地小劑量。虛弱征群長時(shí)期、連續(xù)服用糖皮質(zhì)激素而停用后出現(xiàn)乏力、納差、情緒消沉甚至發(fā)

14、熱、 嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等?；颊邔?duì)激素產(chǎn)生依賴性，對(duì)停用有感恐懼，主觀感覺周身不適和疾病復(fù) 發(fā)。此時(shí)須鑒別確實(shí)是疾病復(fù)發(fā)”還是虛弱征群。防止或減輕虛弱征群的方法是在疾病處于 穩(wěn)定期后或在停用前隔日（qod）服用激素，以減少對(duì)垂體的抑制。應(yīng)激危象長時(shí)期、連續(xù)服用糖皮質(zhì)激素后下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）功 能被抑制，停用后該軸功能需分期恢復(fù)，需要912個(gè)月或更長時(shí)間完成，其中ACTH水平先 達(dá)到正常。由于HPA軸功能被抑制，因此，當(dāng)遇感染、外傷、分娩、手術(shù)、吐瀉、脫水、饑餓、 寒冷和過勞等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可因體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌不足而發(fā)生皮質(zhì)功能衰竭。因此，各種應(yīng)激狀態(tài) 均應(yīng)加大糖皮質(zhì)激素用量，己

15、停用激素者可再用。糖皮質(zhì)激素的常見副反應(yīng)和預(yù)防10-20mg/0 ）和肌萎縮、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、并發(fā)或加重感染（潑尼松0.3mg/kg，尤 其是真菌和結(jié)核菌）、誘發(fā)或加重消化道潰瘍（與NSAIDs合用，潑尼松糖皮質(zhì)激素的常見副反應(yīng)有：醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松和股骨頭無菌性壞死、肌無力（潑 尼松10mg/m）、誘發(fā)精神癥狀（潑尼松3Omg/0）、生長抑制（潑尼松0.5mg/kg則較輕）、 誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障和霉菌性角膜炎等眼部并發(fā)癥以及偶可至胎兒先天性畸形等等。防止以上各種副反應(yīng)發(fā)生的最好方法是以盡可能少的糖皮質(zhì)激素治療。為預(yù)防骨質(zhì)疏松， 對(duì)需較長期應(yīng)用激素的患者可每月

16、一次注射60萬u的維生素D3并每日口服葡萄糖酸鈣或活 力鈣；對(duì)使用大劑量激素者可適量口服補(bǔ)鉀；對(duì)低蛋白血癥除補(bǔ)充白蛋白外還可給予苯丙酸若 龍等蛋白質(zhì)同化激素以拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)蛋白質(zhì)的分解作用；為預(yù)防消化道潰瘍的發(fā)生，在給 予中、大劑量糖皮質(zhì)激素的同時(shí)給予H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑。需要認(rèn)真加以鑒別的是在應(yīng)用大劑量激素?cái)?shù)周以后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽等癥狀時(shí)是感染 性發(fā)熱還是原發(fā)病如SLE等引起？此時(shí)一定要反復(fù)尋找感染灶，多次進(jìn)行血液和各種體液的鏡 檢和培養(yǎng)，特別要警惕真菌和結(jié)核桿菌，以免南轅北轍，將感染當(dāng)疾病活動(dòng)處理。在接受大 劑量激素特別是地塞米松”治療數(shù)天以后出現(xiàn)精神癥狀也大多

17、是由激素引起，不要輕易判斷為 原發(fā)病的腦部累及。糖皮質(zhì)激素的不合理應(yīng)用1 .無指征地使用超大劑量糖皮質(zhì)激素和沖擊療法在皮膚疾病中沖擊治療的適應(yīng)癥不多； 在所有的自身免疫病中，也很少有需要使用超大劑量激素或沖擊治療的。國內(nèi)外關(guān)于沖擊療法有 效的報(bào)道都是在未進(jìn)行對(duì)照的情況下進(jìn)行的。對(duì)任何一種皮膚病進(jìn)行沖擊或超大劑量治療前應(yīng) 充分考慮其療效和風(fēng)險(xiǎn)之比。治療自身抗體在器官非特異性自身免疫病如SLE中，器官非特異性的自身抗體如抗核 抗體和其中的抗雙鏈DNA （dsDNA）抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體和抗SS-A （Ro）、抗SS- B （La）抗體等等均是診斷疾病的標(biāo)記，而司非致病性抗體，其滴度與疾病

18、的嚴(yán)重程度無相關(guān)性。 即使在器官特異性自身免疫病如PV中，抗尋常性天皰瘡抗原（PVA）抗體是器官特異性的、致 病性的自身抗體，但其滴度與疾病的嚴(yán)重程度也呈無相關(guān)性；在PV患者的正常親屬和與PV患 者M(jìn)HC相匹配的正常人中，也可檢測(cè)到抗PVA抗體（多為IgG1型）。有的醫(yī)師和患者為追求 抗體的滴度降低和轉(zhuǎn)陰”而一味加大糖皮質(zhì)激素量，其后果適得其反。因此，自身抗體陽性不 是使用糖皮質(zhì)激素的指征；激素的用量也不能根據(jù)自身抗體滴度而定。重視皮膚表現(xiàn)，忽視系統(tǒng)影響雖然糖皮質(zhì)激素可改變炎癥性皮膚病的病理過程、縮短 病程，但長時(shí)期或大劑量使用后會(huì)對(duì)各系統(tǒng)、各器官都產(chǎn)生影響，尤其是引起病理性改變。因此， 在使用激素前、后都要對(duì)患者的各器官尤其是心血管、消化、內(nèi)分泌系統(tǒng)的狀況進(jìn)行了解，盡可 能地減少并發(fā)癥、不留后遺癥。激素品種選擇不當(dāng)去炎松(Triamcinolone)、倍他米松(Betamathasone)和地塞米松等合 成糖皮質(zhì)激素藥物中含氟，易引起激素性肌病，在有肌炎的患者中應(yīng)避免使用，以免在數(shù)月后當(dāng) 肌力恢復(fù)不