抗乙肝新藥Entecavir恩替卡韋合成

1、抗乙肝新藥Entecavir恩替卡韋合成內(nèi)容提要五、總結四、恩替卡韋的合成三、作用機制二、恩替卡韋一、乙肝及常用抗乙肝藥物乙肝及常用抗乙肝藥物乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種嚴重的危害人類健康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的發(fā)病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴重的一種。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界超過20億人被HBV感染，其中億人為慢性HBV攜帶者，而我國是世界上乙肝患者最多的國家。臨床癥狀：乏力，下肢水腫，食欲不振，惡心，上腹部不適、腹脹等消化道癥以及黃疸,肝區(qū)疼痛，肝脾腫大等。乙肝三部曲：目前有很多綜合治療慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎及改善肝功能和抗肝纖

2、維化等，其中抗病毒治療一致被認為是治療慢性乙型肝炎的關鍵。肝炎肝硬化肝癌常用抗乙肝藥物1.干擾素（ 、 、 ）其中用于病毒性肝炎治療的干擾素主要是干擾素 ，它是目前國內(nèi)外公認治病毒性肝炎有效的藥物。代表藥物：派羅欣2.核苷類藥物核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點，進展很快。代表藥物：拉米夫定(3TC)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、恩曲他濱(FTC)、替比夫定(LdT)、克拉夫定(FMAU)、替諾福韋酯(TDF)、泛昔洛韋（FCV）。3. 免疫調節(jié)劑 免疫調節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是針對HBV的特異性免疫。它可以識別并且破壞HBV感染的靶細胞，最終清除HBV。免疫增強劑

3、類，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等；免疫抑制劑類，如糖皮質激素、秋水仙堿等；重組細胞因子類，如粒細胞、白介素-2、白介素-12等；其它如特異性免疫核糖核酸、轉移因子、乙肝免疫球蛋白等4.中藥 中藥在抗乙型肝炎病毒作用、調節(jié)免疫作用、抗肝纖維化和保護恢復肝功能有 一定療效。代表藥物：苦參、丹參、甘草、五味子等。恩替卡韋商品名： Baraclude(博路定)英文名： EntecavirCAS 登錄號：209216-23-9研發(fā)公司：百時美施貴寶上市時間：2005年3月獲得美國FDA批準上市，2006年在中國上市?；瘜W名： 2-氨基-1，9-二氫-9-(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞

4、甲基環(huán)戊基-6-H-嘌呤-6-酮結構式：恩替卡韋的作用機制抗病毒機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。藥代動力學恩替卡韋口服生物利用度高，血清蛋白結合力低，不是細胞色素同功酶的抑制劑、誘導劑和底物。優(yōu)點：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反彈，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期長，作用持久，耐藥性低且不良反應少。恩替卡韋

5、的合成五元碳環(huán)堿基鳥嘌呤Route 1:MMT:對甲氧基苯基二苯基氯甲烷DMAP:4-二甲氨基吡啶 結構式 Drugs of the Future,1999,24(11);1173-1177Route 2:J Label Compd Radiopharm;2005,48;645-655 Route 3:Mitsunobu反應Chinese Chemical Letters;2006,17(7),907-910;總結 恩替卡韋是目前最有效的抗乙型肝炎化學新藥，國際國內(nèi)市場龐大。目前困內(nèi)外報導合成恩替卡韋的相關文獻很少，且大都為專利報導。已報導的各種合成工藝方法多不利于大規(guī)模的生產(chǎn)，而且由于該藥物存在三個手性中心，合成難度大、周期長，恩替卡韋的專利即將到期，因而探索一條低成本、高產(chǎn)率、適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，將具有顯著技術進步意義和經(jīng)濟價值。Thank you!MMT:DMAP:Mistunobu反應機理：人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力