神經與行為毒理學

1、關于神經和行為毒理學第一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月中毒案例 患者李某某，女，56歲，2007年5月9日因在通風不良環(huán)境中吸入燃氣熱水器產生的CO中毒入院治療，入院時，深昏迷，時有抽搐，經搶救后蘇醒，但有神經精神方面異常表現，主要為記憶力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不語,并有震顫麻痹,四肢肌張力增高。行腦CT 檢查,結果顯示為腦白質變性改變, 蒼白球密度減低，診斷為急性CO中毒遲發(fā)性腦病。第二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經和行為毒理學第一節(jié) 概 述第二節(jié) 神經系統對外源化學物的毒性反應第三節(jié) 神經毒性作用機制第四節(jié) 研究方法及評價第三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于

2、2022年6月第一節(jié) 概 述什么是神經毒理學?什么是行為毒理學?神經系統的解剖、生理特點第四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞神經系統與外周神經系統第五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經纖維的髓鞘第九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月外周神經元及其附屬器第十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于202

3、2年6月解剖、生理與毒理學有關的特點損傷神經系統可影響其它臟器系統 如偏癱中樞神經系統具有較高的耗氧量（2%體重，15%供血量，20%耗氧量）神經遞質體系易成為神經毒物的靶作用部位神經系統自身的結構特點，如BBB、BNB、髓鞘等 （一般而言，BBB是良好屏障，但在發(fā)育早期較薄弱）神經元再生能力差第十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 神經系統對外源化學物的毒性反應神經毒物及分類對神經系統毒作用的結果神經毒性作用特點臨床常見的神經系統中毒類型第十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經毒物 神經毒物可泛指引起機體神經系統功能或結構損傷的外源性的化學、物理或生物因子。 外源

4、性的化學物引起的神經毒性是損傷機體神經系統的主要因素。第十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月現有神經毒物分類按理化性質、用途金屬類：鉛溶劑類：正己烷氣體類：CO農藥類：有機磷農藥藥物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神經細胞毒物神經髓鞘毒物神經軸索毒物神經遞質毒物第十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經毒性損害的4種類型第十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月對神經系統毒作用的結果結構改變 （1）毒物非特異性損害，如CO中毒 （2）毒物特異性損害，如錳中毒功能改變 如急性有機溶劑毒性導致麻醉作用行為改變 如汞中毒、兒童鉛中毒第十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于

5、2022年6月神經毒性作用特點在不同的神經發(fā)育階段，神經毒性表現可有所不同，一般神經毒性隨年齡衰老而增強神經元受損后一般自身不能再生，故損傷常常是永久性的可有蓄積作用不同劑量下神經系統可有不同反應常伴有行為的改變第十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床常見的神經系統中毒類型中毒性神經官能癥中毒性腦病中毒性周圍神經病錳中毒第十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 神經毒性作用機制神經遞質與神經毒性通道與神經毒性受體信號轉導與神經毒性神經膠質細胞與神經毒性細胞骨架與神經毒性第十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、神經遞質與神經毒性神經遞質應符合以下條件：在突觸

6、前神經元內具有遞質的前體物質和合成酶系；遞質貯存于突觸小泡以防止被胞漿內其它酶系所破壞，當興奮沖動抵達神經末梢時，小泡內遞質能釋放入突觸間隙；遞質通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體，發(fā)揮其生理作用；存在使這一遞質失活的酶或其他環(huán)節(jié)（攝取回收）；用遞質擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷這一遞質的突觸傳遞作用。第二十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月常見的神經遞質乙酰膽堿去甲腎上腺素多巴胺5-羥色胺- 氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸第二十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經遞質傳遞各環(huán)節(jié)第二十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾神經遞質環(huán)節(jié)干擾神經遞質合成（氨）影響

7、囊泡中神經遞質的儲存或釋放（利血平）影響神經遞質滅活或清除（有機磷農藥）干擾和阻斷神經遞質與受體作用（阿托品）毒物本身直接與受體結合（毒蘑菇）第二十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、通道與神經毒性 通道：是一種跨膜蛋白，允許適當大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。 特性：選擇性；門控性 類型：電壓門控性； 配體門控性； 其它.第二十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Two distinct properties of ion channels:(1) ion selectivity - type of ions which can pass(2) gat

8、ing - conditions which influence opening and closingClasses of ion channelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activated membrane potential+-+-molecule binds to channelmechanicalAdapted from ECB Fig 12-22; 1st Edn第二十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月通道與神經毒性河豚毒素能阻斷Na+通道，破

9、壞動作電位的生成。擬除蟲菊酯類殺蟲劑引起神經元電壓門控Na+通道關閉延遲，神經元反復持續(xù)去極化造成神經系統過度興奮。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因對Na+通道和K+通道均有阻斷作用。第二十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、受體信號轉導與神經毒性第二十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月受體信號轉導與神經毒性毒物對信號轉導環(huán)節(jié)的毒作用：假信使 如鉛可作為Ca2+的假信使與受體結合后，改變受體構型而影響其與神經遞質的結合 如氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，其作用于NMDA受體門控的離子通道中PCP位點，減少NMDA受體

10、通道開放時間和頻率。第二十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞信號傳導異常與疾病谷氨酸門冬氨酸NMDA R鈣內流激活鈣依賴的酶興奮性神經毒癲癇等第二十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月四、神經膠質細胞與神經毒性第三十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經纖維的髓鞘第三十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月五、細胞骨架與神經毒性第三十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月是一種纖維狀蛋白基質分類：微管、微絲、中間纖維

11、主要功能： 1、細胞形狀、結構的維持 2、物質運輸 3、細胞運動 4、信息傳遞 5、細胞分裂神經軸索毒物：如正己烷、二硫化碳等細胞骨架基本概念 第三十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 研究方法及評價神經學檢查 形態(tài)學檢查電生理檢查生化檢查神經毒理學的動物模型神經細胞培養(yǎng)行為研究第三十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經檢查顱神經檢查運動功能檢查感覺功能檢查神經反射檢查自主神經檢查第三十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月功能磁共振成象（fMRI）第三十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月形態(tài)學檢查組織學檢查細胞學檢查第三十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)

12、作于2022年6月圖3 大腦皮質光鏡圖 第三十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月圖4 大腦皮質錐體細胞光鏡圖 (鍍銀染色)第三十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月海馬神經元透射電鏡觀察圖（15K） 第四十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月海馬神經元TUNEL染色光鏡觀察圖（100） 第四十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月電生理檢查腦電圖檢查肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時，記錄和檢查肌肉的電活動。外周神經傳導速度的測定第四十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月生化檢查糖代謝過程中涉及的酶系統蛋白質合成髓鞘成分神經系統特殊位點的神經遞

13、質水平通過使用促效劑和拮抗劑，觀察神經遞質受體的結合情況。第四十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經毒理學的動物模型第四十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經細胞培養(yǎng)第四十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月行為檢查神經行為功能測試 視覺、嗅覺、聽覺 痛覺 空間定位、本位感覺 味覺 運動 自發(fā)性動作 肌強度 振顫 認知能力 學習與保持能力 情感反應 CNS興奮性 生理完善性 體溫調節(jié) 第四十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Morris水迷宮 第四十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Morri

14、s水迷宮 隱匿臺定位航行實驗 空間搜索實驗 第四十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月大鼠水迷宮試驗錄像第五十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響第五十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響第五十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月自發(fā)活動(開場實驗)第五十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月小鼠開場試驗錄像第五十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月跳臺實驗第五十七張，PPT共八十五頁

15、，創(chuàng)作于2022年6月跳臺實驗錄象第五十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月穿梭箱實驗第五十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月條件性位置偏愛實驗第六十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月條件性位置偏愛實驗第六十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月總結提問神經系統與毒理學有關的解剖、生理特點有哪些？神經膠質細胞類型有哪幾種？各有何主要功能？神經毒性作用特點有哪些？神經毒性作用機制有哪些？并舉例說明。神經毒理學主要研究及評價方法有哪些？列出常用的動物行為測試實驗及測試目的。第六十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月THE END第六十三張，PPT共八十五頁，

16、創(chuàng)作于2022年6月血-腦屏障（BBB）第六十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。第六十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯苯、三碘甲烷。第六十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6

17、月溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。第六十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。第六十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月農藥類有機磷類、擬除蟲菊酯、有機氯（開蓬、DDT）。第六十九張，PPT共八

18、十五頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第七十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月按毒作用靶器官分類神經細胞毒物：汞和汞化合物、錳、鋁、谷氨酸、氰化物、鉛、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。神經髓鞘毒物：六氯酚、三甲基錫、鉛、銻。神經軸索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、長春新堿、丙烯酰胺、氯丙烯、除蟲菊酯。神經遞質毒物：尼古丁、有機磷化合物、氨基甲酸酯類殺蟲劑、可卡因、興奮性氨基酸、苯丙胺。第七十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月鉛對神經發(fā)育的毒性目前對眾多的金屬元素對腦發(fā)育及其功能影響進行“排座次”，第一位是鉛，以后依次為碘、汞、鈷、鐵、銅等。美國CDC報告：鉛是美國兒童身體健康的頭號環(huán)境有害因素。Center for Disease Control. Prevention lead poisoning in young children. Atlanta，Georgia：CDC，1991； 第七十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2002年廣東東莞安加鞋廠女工正己烷中毒案 第七十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月廣東東莞安加鞋廠女工正己烷中毒案 第七十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十五張，PPT共八十五