腫瘤臨床試驗以及生物統(tǒng)計

1、關(guān)于腫瘤臨床試驗及生物統(tǒng)計第一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學Evidence-based Medicine循證醫(yī)學(Evidence-based medicine), 是自20世紀70年代后期開始形成和發(fā)展的、派生于臨床流行病學的一門新興學科。它的形成和發(fā)展對醫(yī)學研究，尤其是臨床醫(yī)學研究，以及醫(yī)學教育、醫(yī)學科研、衛(wèi)生事業(yè)管理和醫(yī)學信息研究產(chǎn)生了巨大的影響。 第二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學Evidence-based Medicine定義：慎重、準確和明智地應(yīng)用當前所能獲得的最好的研究依據(jù)，同時結(jié)合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的價值和愿望

2、，將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療措施。 第三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學Evidence-based Medicine核心思想：任何醫(yī)療干預都應(yīng)建立在新近最佳臨床科學研究證據(jù)（current best evidence）的基礎(chǔ)上。目的：為了臨床醫(yī)療決策的科學化，使病人得到最大的益處。第四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學Evidence-based Medicine 基礎(chǔ)：(1)素質(zhì)良好的臨床醫(yī)生(2)最佳的研究證據(jù)(3)臨床流行病學的基本方法和知識(4)患者的參與和合作(5)必要的醫(yī)療環(huán)境和條件第五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學 E

3、vidence-based Medicine 資源的主要類型:以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的實踐指南 （Practice guideline）系統(tǒng)綜述（系統(tǒng)評價）（Systematic review)第六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月評價資料的準確性和有用性 的證據(jù) 一級：按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠 的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或Meta分析。二級：單個的樣本量足夠的隨機對照試驗結(jié)果。三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究。 四級：無對照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩 種降低。五級：專家意見。第七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月證據(jù)的強度等級 系統(tǒng)綜述/Meta-分

4、析有明確結(jié)論的RCT 如：可信限范圍不包含臨床意義的臨界值未得到明確結(jié)論的RCT如：點估計值提示有臨床意義，但可信限范圍包含了臨界值隊列研究病例對照研究橫斷面研究病例報告第八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月千萬謹慎！!Meta-分析只是一個統(tǒng)計工具。它不可能將那些本身有問題的研究結(jié)果，合成一個好的結(jié)果Meta-分析僅僅是系統(tǒng)綜述中一個部分第九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗臨床試驗是涉及人體的研究，其主要目的是要找到一種更好的預防、診斷或治療疾病的方法。通常所說的臨床試驗大多是藥物臨床試驗，即指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，目的是確定試驗藥物的

5、療效與安全性。第十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物臨床試驗主要內(nèi)容GCP及相關(guān)概念臨床研究中的倫理學考慮臨床試驗操作流程藥物臨床試驗方案設(shè)計臨床試驗文件管理和質(zhì)量控制第十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月核心概念和原則藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice） 保護受試者的權(quán)益和保障其安全 試驗資料完整、準確、公正，結(jié)果科學可靠 倫理 科學第十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念臨床試驗管理規(guī)范 (Good Clinical Practice, GCP)一種標準,研究據(jù)此進行,保證研究在質(zhì)量,學術(shù)和倫理上以完美的方式

6、來設(shè)計,執(zhí)行,終止,稽查和報告標準操作程序 (Standard Operation Procedure)管理臨床試驗的詳細的書面文件,提供使試驗有效執(zhí)行和完成的總的輪廓合同研究組織 (Contract Research Organization)一種科學機構(gòu),申辦者可向其委托它的某些工作和任務(wù)第十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念試驗方案 (Protocol)一種文件,闡明試驗背景,理論基礎(chǔ)和目的,描述其設(shè)計,方法學和組織,包括統(tǒng)計學考慮,以及試驗執(zhí)行和安排的條件,須由有關(guān)研究者或研究機構(gòu)和申辦者簽字及日期病例報告表 (Case Record Form, CRF)根據(jù)

7、方案設(shè)計的一種文件,記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)第十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念倫理委員會 (Ethics Committee)一種獨立實體,由醫(yī)學及非醫(yī)務(wù)人員組成,其職責是證明試驗中受試者的安全性,完整性和人權(quán)受到保護,也考慮到試驗的一般道德,從而提供公眾保證知情同意書 (Informed Consent Form)受試者自愿參加試驗的書面證明第十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念研究者 (Investigator)對試驗或受試者的權(quán)利,健康和福利負責人員,必須為合法行醫(yī)者申辦者 (Sponsor)對一個臨床試驗的開始,管理和財

8、務(wù)負責的個人,機構(gòu)公司或組織第十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念監(jiān)查員 (Monitor)由申辦者委任并向其負責,任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進程和核實數(shù)據(jù)稽查員 (Auditor)由不直接涉及試驗,而對試驗進行系統(tǒng)檢查的人員,以判定試驗的執(zhí)行同方案是否符合,數(shù)據(jù)是否同試驗點內(nèi)的記錄一致第十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念隨機化是指參加臨床試驗的每一個受試者都有相同機會進入治療組或?qū)φ战M盲法是指按試驗方案的規(guī)定,不讓參與研究的受試者,或研究者,或其它有關(guān)工作人員知道病人所接受的是何種處理(試驗藥或?qū)φ账?,從而避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾第十八

9、張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月GCP及有關(guān)概念開放試驗:一種不設(shè)盲試驗,所有的人,包括受試者,研究者,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析工作者都知道病人采用的是何種處理單盲試驗:受試者不知道治療分配程序的臨床試驗雙盲試驗:指臨床試驗中受試者,研究者,參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員及統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序第十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床研究中的倫理學考慮 (一)醫(yī)學倫理學問題的提出紐倫堡法典第一部關(guān)于人體試驗的倫理學法典1964年赫爾辛基宣言產(chǎn)生真正關(guān)注1974年國會成立“國家生物醫(yī)學與行為學研究保護人體受試者委員會”“研究機構(gòu)審查委員

10、會”直接監(jiān)督審查1981年美國食品藥品監(jiān)督管理局強化第二十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床研究中的倫理學考慮（二）我國的法律法規(guī)1999年9月頒發(fā)了我國自己的“藥品臨床試驗管理規(guī)范”2001年中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法實施條例第二十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床研究中的倫理學考慮 (三)臨床試驗研究和知情同意書 （1）告知病人所用的治療方案 （2）保證病人理解你所提供的信息 （3）要病人自覺自愿的同意所建議的治療方案 大多數(shù)都同意的含義包括可恩能夠的風險、利益以及二者之間的權(quán)衡，還應(yīng)包括其他選擇的替代療法。第二十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)

11、作于2022年6月藥物臨床試驗方案設(shè)計基本要求：方案應(yīng)由研究者與申辦者在臨床試驗開始前共同探討制定方案必須由參加臨床試驗的主要研究者與申辦者簽章簽章并注明日期試驗方案設(shè)計必須報倫理委員會審批后方能實施第二十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤臨床試驗的種類1、臨床期試驗2、臨床期試驗3、臨床期試驗4、臨床期試驗第二十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月I期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段，在此前必須認真復習全部動物的藥理、毒理資料 I期臨床試驗分為：藥物耐受性試驗 藥物代謝動力學研究 為II期臨床試驗制定給藥方案提供依據(jù)第二

12、十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床I期試驗(1)目的：1、觀察一種新藥（放療方法）的急性毒副作用（放射并發(fā)癥）2、找出最大耐受量（MTD），供臨床II期使用3、驗證藥代動力學和抗癌機制試驗對象：1、常規(guī)治療療效不滿意的2、現(xiàn)有的治療方法都已失敗3、目前沒有有效的治療方法4、自愿參加第二十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床I期試驗(2)方法：單個醫(yī)院進行，單組病人試驗試驗起始劑量： 化療:1/10的小鼠LD10(MG/M2） 放療:常規(guī)劑量 方法： 劑量遞增：每組3例MTD 毒副作用(RTOGIII)33%第二十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床

13、試驗（一）目的：屬藥物臨床試驗的探索性階段或初步評價階段，通過試驗確定對目標適應(yīng)證的療效和安全性，也為III期試驗的設(shè)計和給藥方案的確定提供依據(jù)，病例數(shù)要符合統(tǒng)計學要求，最低不少于100對第二十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床試驗（二）預試驗：通過小樣本試驗，初步觀察受試藥物的有效性和安全性，適用于有明確療效指標的藥物，如抗腫瘤藥。經(jīng)試驗14例中，無一例達部分緩解（PR）則表示該藥前景暗淡，再開發(fā)價值不大。 也可設(shè)計幾個不同劑量，隨機用于同一適應(yīng)證，且病情相似的病人若干例，觀察有效劑量水平及安全性第三十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床試驗（三） 設(shè)計：

14、根據(jù)具體研究目的，采用多種形式，但隨機對照為基本原則。常用的有以下幾種設(shè)計：1.陽性藥物隨機對照試驗 原則上選同類藥物，且療效最好者；市場能購得。2.陰性藥物隨機對照試驗 符合下列情況之一者：病情相對進展緩慢；有自發(fā)緩解趨勢；目前尚無任何療效確切的治療方法。療程大多應(yīng)短于3個月第三十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床試驗（四）3.隨機雙盲對照試驗 是臨床試驗中可信度最強，偏倚最小的試驗設(shè)計，一般情況下應(yīng)盡量爭取執(zhí)行，尤其對主要以病人主觀癥狀改善為療效指標，或疾病可自發(fā)緩解的適應(yīng)證的藥物，必須執(zhí)行。第三十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床試驗（五）4.隨機

15、、雙盲、雙模擬對照試驗 適用于試驗藥和對照藥的制劑外形、色澤不同時，再制備2種模擬制劑，一種和試驗藥相似，另一種和對照藥相似，每次用藥時需同時服試驗藥及對照藥模擬劑，或?qū)φ账幖霸囼炈幠M劑。當對照藥外形較特殊，無法模擬時，則不適于本設(shè)計第三十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 A組 B組試驗藥+對照藥模擬劑對照藥+試驗藥模擬劑第三十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月II期臨床試驗（六）5.自身交叉對照試驗 A組 B組第一周期 清洗期第二周期試驗藥對照藥試驗藥對照藥第三十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點：消除個體差異、偏倚小 病例數(shù)減少一半缺點：1.只適用于慢

16、性疾病，且病情和用藥明顯相關(guān)者；化療藥的輔助用藥2.二個周期起始點，同一個體的病情仍可不同第三十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月III期臨床試驗為藥物治療作用的確認階段，目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險的關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)III期試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗，病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求，試驗組病例不少于300例設(shè)計原則同II期第三十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床III期試驗(隨機對照試驗)(1)前題:II期試驗已顯示出新藥（新療法）的優(yōu)點目的:1、確定待測新藥（新療法）對某病是否確有效

17、2、確定新藥（新療法）療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)療法 3、確定新藥（新療法）是否和傳統(tǒng)療法療效相同,但毒副作 用更小試驗對象:1 II期試驗已證實對新藥（新療法）有效的病人 2 進入試驗前未接受其他抗腫瘤治療 3 志愿參加第三十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床III期試驗(2)方法:隨機對照試驗對照組的選擇:1、歷史對照：下述情況可接受 死亡率100%,無一幸免 預后100%可預測2、同期隨機對照組歷史對照組的缺陷時代造成的差異:診療,分期,支持,輔助治療,療效評價,隨訪 病人選擇，醫(yī)生判斷，病人自我選擇，轉(zhuǎn)診方法無可比性第三十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床III期試驗

18、(3)隨機對照試驗的優(yōu)點 1、有可比性 2、預后因子(已知或未知)在對照組與試 驗組分布均勻第四十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IV期臨床試驗1.考察在廣泛使用條件下，新藥的療效和不良反應(yīng)2.在特殊人群中進行（如老人、兒童、肝功/腎功受損患者）以評價其效益/風險關(guān)系3.調(diào)整給藥劑量或方案 IV期臨床試驗無需SFDA審批，由申辦者自主進行，病例數(shù)原則上應(yīng)達2000例，是否設(shè)盲、設(shè)對照，根據(jù)具體情況由申辦者會同研究者商定第四十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月多中心臨床試驗優(yōu)點：入選病例時間縮短 試驗結(jié)果更具代表性缺點：間雜性增加原則：1.采用共同制定的統(tǒng)一方案；2.各中心完

19、成病例數(shù)大致相同，二組的比例與總樣本一致，包括盲底設(shè)置；3.主要變量可能受主觀影響時，應(yīng)事先統(tǒng)一培訓，并進行一致性檢驗，實驗室檢驗也應(yīng)事先統(tǒng)一培訓及結(jié)果進行一致性檢驗，或由一個中心實驗室完成第四十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗中的統(tǒng)計學原則（一） 假設(shè)檢驗：分優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗及非劣效性檢驗目前以非劣效性檢驗應(yīng)用最多，即顯示試驗藥療效不劣于陽性對照藥，但陽性對照藥應(yīng)是已廣泛應(yīng)用，對相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實。檢驗時常采用單側(cè)可信區(qū)，如可信區(qū)的下界大于非劣性檢驗的下限，則推斷為非劣效。優(yōu)效性檢驗主要用于陰性對照試驗（安慰劑）為避免I類錯誤（假陽性）設(shè)0.05 為避免

20、II類錯誤（假陰性），設(shè)0.2第四十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗中的統(tǒng)計學原則（二）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集：1.意向性分析集（Intention to trent, ITT）包括所有經(jīng)隨機化入組的受試者，包括入組后未用藥及無隨訪者。第四十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗中的統(tǒng)計學原則（三）2.全分析集（Full analysis set, FAS）包括所有經(jīng)隨機化入組的受試者中，以最小和合理的方法剔除后組成。 剔除條件：未用過一次藥，無任何一次用藥后隨訪。不符合入選/排除標準中任一項。服用影響療效評價的其它藥物。發(fā)生與目標適應(yīng)證無關(guān)的其它嚴重疾病 統(tǒng)計分析時

21、，主要變量缺失值采用最接近一次的觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Last observation carry forward, LOCF）第四十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗中的統(tǒng)計學原則（四）3.符合方案集（Per Protocal, PP）又稱“有效病例”、“可評價病例”樣本，是FAS的一個子集，其受試者更具方案的依從性，包括用藥及主要變量檢測無大的違反。4.安全性評價數(shù)據(jù)集（Safety Set, SS）包括所有隨機化后至少接受一次用藥的受試者。第四十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床研究設(shè)計治療結(jié)果報告和資料的處理第四十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月治療結(jié)果報告(一)基本資料 1、有關(guān)病人的最基本資料 : 包括姓