醫(yī)學(xué)專題藥品生產(chǎn)過程中偏差處理典型案例分析和CAPA的運用

1、偏差管理與CAPA的運用陳勇CFDA主要內(nèi)容：一、質(zhì)量管理體系 二、偏差管理與運用三、CAPA系統(tǒng)與運用四、典型案例分析2偏差管理與CAPA的運用2021/7/20 星期二一、質(zhì)量管理體系概述 （一）管理 體系 基本 架構(gòu) 3質(zhì)量管理機構(gòu)QA與QC驗證與確認變更與偏差質(zhì)量控制要素監(jiān)測與檢驗物料與產(chǎn)品放行持續(xù)穩(wěn)定性考察質(zhì)量保證要素偏差與變更質(zhì)量回顧投訴與召回自檢與認證CAPA管理質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量文件管理2021/7/20 星期二（二）質(zhì)量管理體系是一個有機整體、相互聯(lián)系、相互作用、互為因果4一、質(zhì)量管理體系概述質(zhì)量管理體系質(zhì)量保證管理機構(gòu)質(zhì)量控制2021/7/20 星期二5偏差：與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響

2、產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、 規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的 情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過程和各 種相關(guān)影響因素。偏差管理：對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或可 能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理 程序。二、偏差管理與實際運用（一）基本概念2021/7/20 星期二（二）GMP的偏差管理規(guī)定 第二百四十七條各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保 所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理 的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào) 查、處理以及所采取的糾正措施，并有相 應(yīng)的記錄。 6二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二 第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品

3、 質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范 圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如 重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考 慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有 效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn) 品進行穩(wěn)定性考察。 7二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二 第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限 度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均 應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部 門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管 理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報 告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人 員審核并簽字。 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防

4、止類似偏差 的再次發(fā)生。 8二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二（三）偏差管理的原則 任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進行管 理和操作。 出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程 序進行。 嚴(yán)禁隱瞞不報偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn) 私自進行偏差處理的情況。9二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二10二、偏差管理與實際運用 （四）偏差處理流程1、流程圖2021/7/20 星期二2、偏差識別、記錄與報告識別二、偏差管理與實際運用生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)記錄復(fù)核、審核發(fā)現(xiàn)質(zhì)量檢驗、檢測112021/7/20 星期二記錄與報告偏差產(chǎn)生的范圍二、偏差管理與實際運用1.文件的制定及執(zhí)行 2.物料接收、取樣

5、、 儲存、發(fā)放3.生產(chǎn)、檢驗過程控制 4.環(huán)境控制 5.儀器設(shè)備校驗6.清潔方面7.設(shè)備/設(shè)施 /計算機及系統(tǒng) 8.生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理 9.驗證事宜 10.其他 122021/7/20 星期二二、偏差管理與實際運用偏差報告項目1） IPC試驗失敗 11）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 12）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測試失敗 14）計量儀器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 15）超出時限的維護 6） 配方錯誤 16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時 7） 操作失誤 17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3 次 8） 生產(chǎn)環(huán)

6、境異常 18）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)記錄文件 10）超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認132021/7/20 星期二偏差報告的基本信息二、偏差管理與實際運用1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生偏差/失敗的可能原因或解釋2）批號 9）偏差在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期 6）向主管報告偏差的時間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）偏差/失敗的詳細描述 14）最初采取的措施142021/7/20 星期二及時記錄批生產(chǎn)記錄中描述偏差記錄描述偏差報告描述二、偏差管理與實際運用記錄

7、要求任何偏離預(yù)定的異常情況均應(yīng)記錄并有說明對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的偏差應(yīng)將偏差的調(diào)查、糾偏及結(jié) 論等過程記錄在案偏差記錄內(nèi)容應(yīng)具有真實、客觀和可追溯性152021/7/20 星期二 偏差風(fēng)險處置：及時、準(zhǔn)確判斷偏差性 質(zhì)，以及對產(chǎn)品質(zhì)量、安全風(fēng)險 的影響 程度，按企業(yè)應(yīng)急管理程序緊急處置。二、偏差管理與實際運用（五）偏差應(yīng)急處置 緊急處置措施暫停生產(chǎn) 產(chǎn)品或物料隔離產(chǎn)品或物料分小批 設(shè)備暫停使用緊急避險162021/7/20 星期二（六）偏差分類二、偏差管理與實際運用按偏差產(chǎn)生 的范圍分類實驗室偏差非實驗室偏差環(huán)境監(jiān)測偏差檢驗監(jiān)測偏差生產(chǎn)工藝偏差非生產(chǎn)工藝偏差172021/7/20 星期二實驗室

8、偏差：任何與檢驗過程相關(guān)的因素所 引起的檢驗結(jié)果偏差。包括取 樣、樣品容器、存放條件、檢 驗操作、計算過程等問題引起 的偏差。18二、偏差管理與實際運用非實驗室偏差：在排除實驗室偏差以外的由于 其它任何因素所引起的對產(chǎn)品質(zhì) 量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。2021/7/20 星期二生產(chǎn)工藝偏差：因工藝本身缺陷引起對產(chǎn)品質(zhì) 量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏 差，即使人員操作、設(shè)備和物 料完全正確也不可避免。非生產(chǎn)工藝偏差：因操作工未按程序操作、設(shè) 備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯誤投料 等原因所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn) 生實際或潛在的影響的偏差。 19二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二20次要偏差細小的對法

9、規(guī)或程序的偏離，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時性的調(diào)整無需進行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他 GMP受控文件中。 重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，嚴(yán)重違反GMP及SOP的文件必須進行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進行整改。嚴(yán)重偏差違反質(zhì)量政策或國家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施二、偏差管理與實際運用按偏差對藥品質(zhì)量影響程度分類2021/7/20 星期二二、偏差

10、管理與實際運用偏差級別的分類原則偏差應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的現(xiàn) 實或潛在影響偏差等級劃分要結(jié)合自身品種、生產(chǎn)條件、質(zhì) 量控制等因素偏差分類標(biāo)準(zhǔn)必須達到法規(guī)的符合性212021/7/20 星期二（七）偏差原因調(diào)查與評估偏差產(chǎn)生的因果關(guān)系 找準(zhǔn)偏差產(chǎn)生的根本原因 一因多果 多因一果二、偏差管理與實際運用因果關(guān)系是評估偏差和CAPA的前提 與基礎(chǔ)222021/7/20 星期二二、偏差管理與實際運用偏差影響程度的評估 對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度 對質(zhì)量管理體系的影響程度 重大偏差的影響程度 232021/7/20 星期二（八）CPAP管理流程提出糾正與預(yù)防措施批準(zhǔn)糾正與預(yù)防措施實施糾正與預(yù)防措施評

11、估糾正與預(yù)防措施完成糾偏行動二、偏差管理與實際運用242021/7/20 星期二（九）偏差管理職責(zé)偏差報告人員/部門 負責(zé)及時、如實報告偏差；采取應(yīng)急處理措施；協(xié)助調(diào) 查偏差的原因；執(zhí)行及糾正措施的實施。 偏差涉及的相關(guān)部門 配合調(diào)查偏差的原因；提出處理意見及糾正預(yù)防措施， 并提供相應(yīng)的書面支持文件。二、偏差管理與實際運用252021/7/20 星期二偏差調(diào)查小組 成員為質(zhì)量部、生產(chǎn)部、物流采購部及 工程部等的負責(zé)人或授權(quán)人。 負責(zé)討論并制定偏差所涉及的物料或過 程的處置建議以及相應(yīng)的糾正預(yù)防措施 原因。 26二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二 質(zhì)量部門 負責(zé)對偏差報告和調(diào)查系統(tǒng)

12、的管理。 負責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時限。 在調(diào)查過程中與調(diào)查組長及團隊的協(xié)調(diào)。 對調(diào)查的范圍和對產(chǎn)品影響程度協(xié)調(diào)調(diào)查組進行再評估。 批準(zhǔn)采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。 批準(zhǔn)調(diào)查報告，包括批準(zhǔn)繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的書面解釋。 審閱、評估調(diào)查延期完成的合理性。 決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。 審核和批準(zhǔn)跟蹤及預(yù)防措施報告。27二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二管理層 確保需要立即采取的措施完成，包括隔離 整批或部分批次，或停止生產(chǎn)操作等。 為調(diào)查及措施跟蹤提供需要的資源，包括 調(diào)查人員和調(diào)查團隊。 企業(yè)質(zhì)量負責(zé)人負責(zé)

13、審閱批準(zhǔn)主要偏差和 重要偏差。28二、偏差管理與實際運用2021/7/20 星期二（十）偏差系統(tǒng)的趨勢分析與持續(xù)改進趨勢分析 不同類型偏差比例與趨勢 不同部門偏差比例與趨勢 不同年度偏差比例與趨勢 相同或相似偏差重復(fù)概率與趨勢二、偏差管理與實際運用292021/7/20 星期二二、偏差管理與實際運用偏差趨勢分析圖302021/7/20 星期二持續(xù)改進目前偏差管理存在的典型問題 偏差概念與應(yīng)用范圍不清、不明 分類標(biāo)準(zhǔn)、尺度與應(yīng)用不當(dāng) 記錄與報告不準(zhǔn)確、不及時 調(diào)查與處理不及時、不全面 管理與物料、產(chǎn)品放行脫節(jié) 偏差管理未納入質(zhì)量管理體系審計 二、偏差管理與實際運用312021/7/20 星期二持

14、續(xù)改進工作的關(guān)注要點 建立和完善偏差管理程序，明確工作職責(zé)和權(quán) 限 加強偏差管理培訓(xùn)，提高偏差識別處置能力 建立科學(xué)合理的偏差分類標(biāo)準(zhǔn)和偏差級別判定 尺度 提高偏差根本原因的分析、判斷水平 提高偏差對產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的影響程 度、評估能力與水平二、偏差管理與實際運用322021/7/20 星期二（十一）偏差典型案例分析：產(chǎn)品名稱：維生素C注射液 2ml：0.5g產(chǎn)品批號：5140801偏差簡述：蓋箱人員誤將數(shù)字 “8” 錯輸入為字母 “6” ，導(dǎo)致蓋出的大箱上生產(chǎn)批號發(fā)生了錯誤。經(jīng)檢查，批生產(chǎn)記錄、小盒上所打印的批號是正確的。原因分析：蓋印的批號中數(shù)字 “8 被錯輸為字母 “6。是否造成

15、產(chǎn)品缺陷：否該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：否二、偏差管理與實際運用332021/7/20 星期二（十二）偏差典型案例分析：產(chǎn)品名稱：硫酸慶大霉素注射液 2ml：8萬單位產(chǎn)品批號：5140801、5140802偏差簡述：操作人員在本生產(chǎn)循環(huán)結(jié)束后，拆卸灌裝裝置準(zhǔn)備全清潔時，發(fā)現(xiàn)灌裝頭1 的膠管破損，并在其表面附著有一些小黑點。原因分析：灌裝本循環(huán)第1批（批號：5140801）的第87盤時，生產(chǎn)人員發(fā)現(xiàn)灌裝頭1 少量漏膏，維修及生產(chǎn)人員拆卸此灌裝頭更換了膠管，但雙方都未察覺膠管上有黑點。是否造成產(chǎn)品缺陷：是該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：是 （同一循環(huán)生產(chǎn)的2批產(chǎn)品：5140801、514080

16、2）二、偏差管理與實際運用342021/7/20 星期二（一）基本概念三、CAPA系統(tǒng)與運用糾正措施(Corrective Action)：為了消除已發(fā) 現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的 行動，防止事情的再發(fā)生。預(yù)防措施（Preventive Action）：為了消除 潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取 的行動，防止事情的發(fā)生。矯正措施：采取行動立即消除直接的質(zhì)量問題 和不符合法規(guī)的有關(guān)問題。352021/7/20 星期二（二）GMP的CAPA規(guī)定條款第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和 預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢 或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢 等進行調(diào)查并

17、采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的 深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正 措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進對產(chǎn)品和 工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。 36三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二37第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施 的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、 工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量 數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。 必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再 次發(fā)生；（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；三、CAPA

18、系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二38 （五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng) 當(dāng)予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再 次發(fā)生的直接負責(zé)人；（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管 理人員的評審。第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄， 并由質(zhì)量管理部門保存。三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二（三）CAPA管理的意義與目標(biāo)意義建立和實施有效CAPA系統(tǒng)糾正個體性缺陷找到導(dǎo)致缺陷的根本原因采取預(yù)防措施防止同類缺陷的重復(fù)發(fā)生持續(xù)提高產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量和質(zhì)量體系管理水平三、CAPA系統(tǒng)與運用392021/7/20 星期二目標(biāo)偏差、缺陷或其它不

19、期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正防止已識別的潛在風(fēng)險再次發(fā)生減少由于已知的問題和嚴(yán)重事件引起的召回事件滿足法規(guī)要求減少審計過程中的重復(fù)問題提高產(chǎn)品合格率使生產(chǎn)過程更嚴(yán)格、持續(xù)性更好，提高客戶滿意度對于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險40三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二（四）CAPA的信息來源41三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二（五）CAPA 工作流程42三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二（六）CAPA工作職責(zé) 企業(yè)所有員工 正確理解糾正和預(yù)防措施(CAPA)規(guī)程的要求。在不合格問題發(fā)生時，按要求采取適當(dāng)?shù)拇胧?，并報告主管或直接領(lǐng)導(dǎo)。 CAPA措施負

20、責(zé)人 應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的計劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應(yīng)的整改措施。定期檢查計劃的進展，直到所有的整改措施均已完成并最終得到質(zhì)量管理人員的確認、批準(zhǔn)。因特殊原因，整改措施計劃需要進行變更或延長時，在原計劃完成日之前提出申請，并得到部門負責(zé)人、質(zhì)量管理部負責(zé)人的批準(zhǔn)。 43三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二 質(zhì)量部 負責(zé)建立和維護糾正和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)。批準(zhǔn)CAPA的執(zhí)行。確保CAPA的合理性、有效性和充分性。批準(zhǔn)CAPA的變更、包括完成期限的延長。 跟蹤CAPA實施進展情況。 企業(yè)質(zhì)量責(zé)任人 批準(zhǔn)涉及產(chǎn)品召回、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)等風(fēng)險級別較高問題的整改措施。 44三、CAPA系統(tǒng)與運用2021/7/20 星期二45（七）建立有效CAPA系統(tǒng)的基本條件與要求可以提供在采取糾正措施前的證據(jù) （真實的數(shù) 據(jù)）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本 原因擬訂的糾正措施是建立在對原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù) 的基礎(chǔ)上的對原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進行了詳細地