定制式增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

1、 定制式增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）前言本指導(dǎo)原則旨在鼓勵(lì)醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，為申請(qǐng)人進(jìn)行定制式增材制造（或簡(jiǎn)稱(chēng) “ 3D打印” ） 醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對(duì)定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究

2、資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。適用范圍本指導(dǎo)原則適用于以下情形：由臨床醫(yī)生提出，定制式設(shè)計(jì)適用于特殊病損情況和或適配特殊解剖結(jié)構(gòu)，并通過(guò)增材制造工藝實(shí)現(xiàn)的醫(yī)療器械，以解決現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械難以解決的臨床需要或更好地滿(mǎn)足特殊臨床需求。本指導(dǎo)原則涵蓋骨、關(guān)節(jié)、 牙齒無(wú)源植入性醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則不涵蓋含有藥物成分、細(xì)胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打印等特殊設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械的全部要求，但可以參考其中適用的具體要求。定制式增材

3、制造的無(wú)源非植入性醫(yī)療器械可參考其中適用的具體要求。注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t申報(bào)產(chǎn)品主要組成部分的設(shè)計(jì)方式、增材制造方式（材料、工藝方法）、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。其他情形可參考醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則和產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）產(chǎn)品名稱(chēng)根據(jù)醫(yī)療器械分類(lèi)規(guī)則、醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍確定其管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及規(guī)范性命名（產(chǎn)品名稱(chēng)、組成部件名稱(chēng)），并論述其確定依據(jù)。（二）產(chǎn)品描述描述產(chǎn)品各組成部分原材料的化學(xué)成分及比例。描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性。提供圖示說(shuō)明。描述產(chǎn)品

4、的界面結(jié)構(gòu)和與人體組織的連接關(guān)系。（三）型號(hào)規(guī)格描述臨床相關(guān)尺寸參數(shù)和結(jié)構(gòu)特征、規(guī)格尺寸范圍（最大、最?。┖驮什?，明確型號(hào)規(guī) 格的劃分原則。（四）適用范圍和禁忌癥描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng)癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/ 知識(shí) / 培訓(xùn)。 說(shuō)明預(yù)期與申報(bào)產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號(hào)規(guī)格。（五）與同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品（如適用），應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)綜述同類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說(shuō)明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)

5、、作用方式以及適用范圍等方面的異同。（六）產(chǎn)品性能研究資料材料表征結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前/ 后材料和終產(chǎn)品的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。以采用3D 打印技術(shù)制造的多孔結(jié)構(gòu)為例，可采用體視學(xué)研究，明確以下特征參數(shù)：內(nèi)部連續(xù)空間結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙率、平均孔隙截距、孔間內(nèi)連接直徑、絲徑、孔單元形態(tài)和尺寸、界面梯度等。根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性測(cè)試，如模量、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、蠕變粘彈性、疲勞和磨損等。定制式增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測(cè)試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指

6、導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法。進(jìn)行機(jī)械性能測(cè)試的樣品應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同打印、打印后處理、清洗、 滅菌等工藝步驟。應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的尺寸和結(jié)構(gòu)特征選擇最差情況器械，并做合理性論證，如使用3D計(jì)算機(jī)模擬（有限元分析等）等方法。疲勞試驗(yàn)等機(jī)械性能試驗(yàn)可以采用滿(mǎn)足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測(cè)試。生物相容性申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)中的系統(tǒng)方法框圖及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知（國(guó)食藥監(jiān)械,2007? 345 號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)

7、數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。清洗和滅菌清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗(yàn)證選擇材料殘留最多，滅菌工藝驗(yàn)證中選擇同時(shí)具有表面積最大、孔隙率最大、內(nèi)部空洞最多的產(chǎn)品。論證清洗驗(yàn)證方法的有效性，必要時(shí)應(yīng)采用破壞性試驗(yàn)對(duì)其（ 清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證。考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性，清洗工藝應(yīng)由申請(qǐng)人完成。對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照 GB1 8280 系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279 系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗(yàn)證報(bào)告，具體可參考GB

8、 18278 系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2-2016醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2 部分： 清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范。采用其他滅菌方法的應(yīng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)既過(guò)程控制報(bào)告。產(chǎn)品有效期和包裝申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)參照無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017 年修訂版） 提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。滅菌驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)；老化試驗(yàn)后需要對(duì)包裝完整

9、性和包裝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)龋蝗羯暾?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性保證期限）的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。動(dòng)物試驗(yàn)（ 1 ）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原

10、則如無(wú)法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。以觀察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/ 適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/ 或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。動(dòng)物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)臵全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實(shí)驗(yàn)組、同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組

11、、假手術(shù)組。對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似。觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)臵觀察時(shí)間點(diǎn)，通常需設(shè)臵多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、 組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。（ 2）實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳暾?qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周?chē)切纬晒钦?。植入樣品提供?shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法

12、等方面的比較信息，論述對(duì)照樣品的選擇理由。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。動(dòng)物模型提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。觀察時(shí)間點(diǎn)以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。取樣與樣品制備描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱(chēng)和版本號(hào)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形

13、態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況。結(jié)果評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。（七）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件和能力確認(rèn)（一）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件定制式增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗(yàn)證過(guò)程，特別應(yīng)該對(duì)打印設(shè)備、工藝、后處理、原材料和終產(chǎn)品的測(cè)試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進(jìn)行控制。增材制造設(shè)備管理應(yīng)進(jìn)行下列驗(yàn)證和確認(rèn)：（ 1 ）軟件的驗(yàn)證論證從患者影像數(shù)據(jù)采集和處理、三維建模過(guò)程中軟件兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換正確性和完整性。 應(yīng)選取最差情況測(cè)試所有文件轉(zhuǎn)換過(guò)程，確保預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號(hào)。與定制式增材制造醫(yī)

14、療器械產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件，申請(qǐng)人應(yīng)定期對(duì)其有效性進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)這些軟件需要更新及升級(jí)時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認(rèn)。（ 2）設(shè)備硬件的驗(yàn)證（IQ、 OQ、 PQ及年度設(shè)備穩(wěn)定性驗(yàn)證）明確3D打印工藝參數(shù)：環(huán)境溫度、壓力、濕度、氣體成分、氣體流型等；能量傳送系統(tǒng)工作功率、打印速率、打印途徑、總能量密度、焦點(diǎn)/ 噴嘴直徑等；器械或組件在打印空間中的放臵位臵、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位臵、類(lèi)型和數(shù)量等；應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確上述指標(biāo)和參數(shù)并論證合理性。應(yīng)選取最差情況測(cè)試所有，確保預(yù)期性能。3）設(shè)備程序確認(rèn)（年度加工程序驗(yàn)證）增材制造工藝驗(yàn)證（ 1 ）設(shè)備穩(wěn)定性驗(yàn)證（

15、 2）輕量化加工工藝驗(yàn)證（ 3）粉末去除工藝驗(yàn)證（ 4）產(chǎn)品擺放對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究原材料驗(yàn)證明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學(xué)信息，包括通用名稱(chēng)、化學(xué)名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、材料供應(yīng)商，以及材料參數(shù)和包含測(cè)試方法的材料分析證書(shū)，建立對(duì)其原材料化學(xué)成分的檢驗(yàn)方法。原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān)，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動(dòng)性、封裝密度等指標(biāo)可以按照相應(yīng)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行表征（如適用）。增材制造過(guò)程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/ 或化學(xué)改變。因此，應(yīng)檢測(cè)打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化，評(píng)估對(duì)于終產(chǎn)品的影響。對(duì)于部分可回收、再利用的打

16、印原材料，應(yīng)明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線(xiàn)等）對(duì)材料的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動(dòng)性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標(biāo)準(zhǔn)操作流程。（ 1 ）原材料驗(yàn)收規(guī)則（ 2）原材料化學(xué)成份控制措施（ 3）材料回收和再使用的要求以及驗(yàn)證4后處理方法以及驗(yàn)證后處理可能包括熱等靜壓、熱處理、 支撐物或殘留粉末去除、表面處理工藝、終加工等。應(yīng)評(píng)估后處理工藝對(duì)材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。5. 半成品和終產(chǎn)品的測(cè)試定制式增材制造醫(yī)療器械半成品和終產(chǎn)品應(yīng)考慮下列測(cè)試：產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，

17、例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、基材的抗拉強(qiáng)度、規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率等。產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度。特殊結(jié)構(gòu)的形貌及要求：例如骨小梁結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率。產(chǎn)品的功能性評(píng)價(jià)：例如抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力等有限元分析；這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。產(chǎn)品的功能性測(cè)試：例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動(dòng)態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評(píng)價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞等，這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。產(chǎn)品的清洗及無(wú)菌檢測(cè)。產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及可用性評(píng)價(jià)

18、。（二）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認(rèn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)（ 1）設(shè)計(jì)輸入為了確保數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)處理的準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)修復(fù)軟件需經(jīng)過(guò)軟件驗(yàn)證，確保數(shù)據(jù)在處理及傳遞過(guò)程中不失真。臨床醫(yī)生負(fù)責(zé)將定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計(jì)所需的患者的全部數(shù)據(jù)（ CT MRI X線(xiàn)等） 、手術(shù)治療方案、術(shù)中涉及到的特殊手術(shù)器械、定制式醫(yī)療器械的材料要求、假體結(jié)構(gòu)、假體 尺寸、假體規(guī)格、配套使用的手術(shù)工具要求、包裝及滅菌的要求、供貨方式等形成植入物定制需求清單傳遞給設(shè)計(jì)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)。所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過(guò)與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識(shí)和實(shí)際操作能力。明確人員上崗前醫(yī)工交互能力的確認(rèn)方式和接受標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)生產(chǎn)

19、機(jī)構(gòu)中具有資質(zhì)和醫(yī)工交互能力的設(shè)計(jì)工程師對(duì)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀以及對(duì)逆向結(jié)果的評(píng)價(jià)，組織進(jìn)行技術(shù)評(píng)審，完成從數(shù)字模型設(shè)計(jì)到物理結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。（ 2）設(shè)計(jì)驗(yàn)證定制式增材制造產(chǎn)品須經(jīng)過(guò)必要的設(shè)計(jì)驗(yàn)證，設(shè)計(jì)驗(yàn)證可以采用多種模式，如物理測(cè)試、設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、有限元分析、臨床對(duì)比等。從事定制式增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的申請(qǐng)人，應(yīng)根據(jù)擬注冊(cè)產(chǎn)品的適用范圍等，通過(guò)與臨床醫(yī)生合作，確定定制式醫(yī)療器械的基本結(jié)構(gòu)和形狀，并依據(jù)人體生理解剖數(shù)據(jù)、生物力學(xué)特性等，選取最差結(jié)構(gòu)、風(fēng)險(xiǎn)最大尺寸等進(jìn)行設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、有限元分析、物理測(cè)試、臨床對(duì)比等，確定擬注冊(cè)產(chǎn)品的邊界值。當(dāng)患者的數(shù)據(jù)屬于原驗(yàn)證模型規(guī)格尺寸邊界值之內(nèi)的設(shè)計(jì)，可以采取設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、有

20、限元分析等方式評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)，如果患者的解剖和病例數(shù)據(jù)超過(guò)原驗(yàn)證的范圍邊界，應(yīng)重新進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。（ 3）設(shè)計(jì)確認(rèn)當(dāng)定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計(jì)完成后，申請(qǐng)人的技術(shù)人員應(yīng)及時(shí)將設(shè)計(jì)效果圖（必要時(shí)提供設(shè)計(jì)模型）、手術(shù)解決方案交給臨床醫(yī)生并簽字確認(rèn)、存檔。設(shè)計(jì)確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)形成產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，至少包含材料要求、結(jié)構(gòu)特征、特殊要求、包裝方式、供貨方式等要求。需經(jīng)過(guò)醫(yī)工交互平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)傳遞時(shí)，醫(yī)工交互平臺(tái)應(yīng)經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，防止信息丟失。（ 4）設(shè)計(jì)更改在定制式增材制造產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程中，如果存在設(shè)計(jì)更改必須告知臨床醫(yī)生并經(jīng)過(guò)其認(rèn)可。產(chǎn)品的交付當(dāng)定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時(shí)應(yīng)簽字確認(rèn)并存檔。存檔

21、內(nèi)容包括定制產(chǎn)品的照片、產(chǎn)品生產(chǎn)個(gè)體號(hào)、患者名字。當(dāng)患者病程進(jìn)展超過(guò)已驗(yàn)證的安全使用時(shí)限，應(yīng)在使用前進(jìn)行再次確認(rèn)，必要時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。產(chǎn)品的使用從事定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請(qǐng)人與醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定相應(yīng)的制度，并共同遵守：開(kāi)展定制式手術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)，必須在具有國(guó)家衛(wèi)生主管部門(mén)認(rèn)定的具有專(zhuān)業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。臨床醫(yī)生至少應(yīng)具有從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)。定制式產(chǎn)品只為需要使用定制式產(chǎn)品的患者提供使用，使用前臨床醫(yī)生、患者和申請(qǐng)人之間應(yīng)簽署定制式產(chǎn)品臨床協(xié)議，患者簽署知情同意書(shū)。申請(qǐng)人有權(quán)獲得患者相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息。定制式醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行研制，臨床醫(yī)生應(yīng)保證患

22、者全部原始數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和可用性?；颊叩墓趋罃?shù)據(jù)可能會(huì)因時(shí)間而改變，因此應(yīng)規(guī)定定制產(chǎn)品的數(shù)據(jù)提供時(shí)間間隔，需有臨床醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)的試用性評(píng)估，以確定定制化植入物的可行性。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行確認(rèn)，應(yīng)參與方案的設(shè)計(jì)，包括所需的產(chǎn)品以及配套手術(shù)工具。除一個(gè)器械被最終植入病人如為某個(gè)病患設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的定制式產(chǎn)品不是一件的時(shí)候，體內(nèi)， 剩下的其他型號(hào)由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)收回，并作為留樣樣品在質(zhì)保部保存或銷(xiāo)毀，不得再用于臨床。申請(qǐng)人應(yīng)向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)技術(shù)機(jī)構(gòu)上報(bào)定制式器械的不良事件或者可疑不良事件。醫(yī)院作為實(shí)施醫(yī)療行為的主體，也應(yīng)發(fā)現(xiàn)的不良事件進(jìn)行如實(shí)的匯報(bào)。在產(chǎn)品全生命周期中，申請(qǐng)人還應(yīng)完成以下內(nèi)

23、容：申請(qǐng)人應(yīng)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專(zhuān)人負(fù)責(zé)維護(hù)保管。除非得到患者許可，申請(qǐng)人不得將這些數(shù)據(jù)提供給第三方使用。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立控制程序，定期收集、評(píng)估定制式醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進(jìn)產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)建立定制式器械的使用報(bào)告制度，信息追溯制度，再評(píng)價(jià)制度，終止產(chǎn)品應(yīng)用制度。評(píng)價(jià)嚴(yán)重不良事件可以采用按照特定定制式器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的定制式器械樣品。申請(qǐng)人應(yīng)保存每個(gè)定制式產(chǎn)品的設(shè)計(jì)生產(chǎn)資料，確保每個(gè)定制式增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。當(dāng)定制式醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售數(shù)量積累到的數(shù)據(jù)，能夠表明其在預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)特征、產(chǎn)品性能等方面具有相似度、在某些具體特

24、征上進(jìn)行統(tǒng)一歸類(lèi)時(shí)，應(yīng)將上述定制式醫(yī)療器械按照標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)。（八）臨床評(píng)價(jià)資料定制式增材制造醫(yī)療器械臨床研究的總目標(biāo)是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)定制式增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病理和特殊解剖部位過(guò)程中的作用。安全性及有效性證據(jù)將通過(guò)良好的符合規(guī)范的臨床試驗(yàn)獲得。臨床試驗(yàn)單位應(yīng)為在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。無(wú)可替代產(chǎn)品情形病源有限和標(biāo)準(zhǔn)品不適用作為對(duì)照的，可以開(kāi)展10-20 例的隊(duì)列觀察研究，可以和以往的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。屬于臨床急需或罕見(jiàn)病情況的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。除常規(guī)的安全性指標(biāo)觀察以外，要注意特定安全性指

25、標(biāo)的觀察。例如定制式醫(yī)療器械設(shè)計(jì) - 制造 - 使用流程中的安全性事件；使用過(guò)程中臨床醫(yī)生操作的便利程度和獲益；假體初始穩(wěn)定性；患者的臨床獲益（早期功能恢復(fù)的指標(biāo)；對(duì)功能及生存質(zhì)量的早期改善情況）。根據(jù)疾病類(lèi)型和臨床獲益確定研究終點(diǎn)，研究終點(diǎn)為至少3 個(gè)月， 但該臨床病例應(yīng)給予持續(xù)跟蹤，直至疾病的自然終點(diǎn)或者患者失訪(fǎng)。需要進(jìn)行同類(lèi)對(duì)照產(chǎn)品情形如可設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照，則應(yīng)參照隨機(jī)、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則，進(jìn)行非劣效性臨床試驗(yàn)。（ 1）入選、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的定制式增材制造醫(yī)療器械，其受試者應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提， 從需要進(jìn)行定制式醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申辦者及臨床研究機(jī)構(gòu)

26、應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其適用范圍制定其臨床試驗(yàn)的入選/ 排除 /退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除。以脊柱產(chǎn)品中的定制式人工椎體為例說(shuō)明：患者入選標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)確診為椎體原發(fā)侵襲性良性腫瘤、未轉(zhuǎn)移的原發(fā)惡性腫瘤以及預(yù)期生存期大于1 年的椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤需行椎體整塊切除或次全切除的患者以及由其他病因?qū)е滦栊凶刁w次全切或全切的患者。術(shù)前常規(guī)化驗(yàn)及檢查無(wú)手術(shù)禁忌；患者知情同意?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期壽命小于1 年； 嚴(yán)重器官損害者；患有精神性疾病；孕婦以及哺乳期婦女；三個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；受試者不能依從隨訪(fǎng)或影響研究的科學(xué)性完整性；受試者正在參加

27、其他臨床試驗(yàn)；臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)的其他不適合入組者。（ 2）受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理退出標(biāo)準(zhǔn)受試者撤回知情同意書(shū)；嚴(yán)重違反驗(yàn)證方案；研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證者；在臨床驗(yàn)證期間妊娠的婦女；受試者死亡；受試者失訪(fǎng)；申辦者要求終止驗(yàn)證。退出受試者的處理記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查，拍攝人工椎體植入局部正側(cè)位X線(xiàn)片，記錄合并用藥和不良事件等；將終止驗(yàn)證的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；對(duì)因不良事件而終止驗(yàn)證的病人必須隨訪(fǎng)至不良事件得到解決或穩(wěn)定。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。（ 3）定制式醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)針對(duì)不同部

28、位的定制式醫(yī)療器械應(yīng)用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實(shí)施。根據(jù)需要選擇計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保定制式醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。（ 4）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，針對(duì)定制式3D 打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長(zhǎng)入形成遠(yuǎn)期穩(wěn)定的特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)可重點(diǎn)考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間3 至少 3 個(gè)月。 針對(duì)定制式醫(yī)療器械，除常規(guī)的安全性指標(biāo)觀察以外，還需注意特定安全性指標(biāo)的觀察。例如定制假體設(shè)計(jì)- 制造- 使用流程中的安全性事件；使用過(guò)程中醫(yī)生操作的便利程度和獲益；患者的臨床獲益（早期功能恢復(fù)的指標(biāo)；對(duì)功能及生存質(zhì)量的早期改善情況）。每次

29、隨訪(fǎng)包括患者主訴、體格檢查、影像評(píng)價(jià)、功能評(píng)分等內(nèi)容。（ 5）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的定制式醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點(diǎn)設(shè)立主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并明確評(píng)分方法。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。以定制式人工椎體的臨床試驗(yàn)為例：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)分方法以人工椎體融合穩(wěn)定性作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，即通過(guò)X線(xiàn)和CT三維重建靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁連接。評(píng)分系統(tǒng)參考Brantigan 和 Steffee 脊柱融合分級(jí)，共分為5 級(jí)，分別為融合、可能融合、狀態(tài)不確定、

30、可能假關(guān)節(jié)和明顯假關(guān)節(jié)。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)分方法次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分法（ VAS評(píng)分）， 日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)分（ JOA評(píng)分）和 Oswestry 殘疾指數(shù)（ODI 評(píng)分）（ 6）對(duì)照產(chǎn)品的選擇 對(duì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的定制式醫(yī)療器械，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的等價(jià)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、 適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性，應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。（ 7）統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳

31、細(xì)說(shuō)明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set ，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set， PPS）和安全集（Safety Set， SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方案中事先予以說(shuō)明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界

32、值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p 值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類(lèi)、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。申請(qǐng)人應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位根據(jù)此報(bào)告撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。定制醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)由其內(nèi)在規(guī)律決定?？梢圆捎门R床實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)控制。臨床試驗(yàn)的設(shè)定可以依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行設(shè)定，評(píng)估對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要素的控制程度。（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料根據(jù) YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識(shí)別產(chǎn)品的定制式設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單