臨床重癥與藥學超說明書用藥專家共識

1、臨床重癥與藥學超說明書用藥專家共識（廣東省藥學會2020年5月28日發(fā)布）藥品說明書是臨床醫(yī)師開立藥物的主要依據(jù)。但隨著循證醫(yī)學的日益發(fā)展，藥物臨床試驗周期長，藥品說明書更新慢等問題使許多藥品說明書中的使用適應證、用量及用法遠遠落于臨床實際應用。藥物治療是搶救重癥患者必不可少的重要治療手段。而重癥患者是一個特殊群體，疾病譜涉及多個學科，病情危重復雜，常合并多器官功能損害，甚至需要使用體外生命支持設備。上述多種復雜因素均導致重癥患者體內(nèi)藥物的分布、代謝、治療反應等與普通患者之間存在較大差異。臨床上許多藥品說明書的用法及用量依據(jù)主要來自于以普通患者為主要研究對象的藥物臨床試驗。在重癥患者治療時按照

2、普通患者的用藥方式進行治療，常常難以保證療效。以抗菌藥物為例，有文獻報道，19%43%成人重癥患者抗菌藥物使用為超說明書用藥。因此，在重癥患者診治過程中，超說明書用藥常常無法避免。其實，超說明書用藥不僅在重癥患者中常見，在其他學科也是非常普遍的現(xiàn)象。風濕性疾病、兒科疾病、腫瘤性疾病等均在各?？祁I域中發(fā)表了多個相關超說明書用藥的專家共識。目前我國關于超說明書用藥的法規(guī)不健全，臨床醫(yī)師選擇超說明書用藥承擔的風險更大。因此本共識的宗旨在于提供常用且有參考價值的藥品超說明書使用循證醫(yī)學證據(jù)，不涉及超說明書用藥審批程序等。臨床醫(yī)師應該時刻評估重癥患者的獲益及風險，在遵循國家、地方政府及醫(yī)院有關法規(guī)前提下

3、，參考本專家共識的意見進行個體化治療。需要強調(diào)的是，按照常規(guī)說明書可獲得較好療效時，應盡量避免超說明書用藥。超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”、“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。本專家共識根據(jù)目前循證醫(yī)學證據(jù)，對臨床常用重癥治療的常用藥物的超說明書用法進行部分總結(jié)。本共識收錄藥品標準參考2019廣東省藥學會超說明書用藥目錄的收錄標準1，滿足以下條件之一：（1）美國、歐洲、日本說明書收錄；（2）中國藥典臨床用藥須知、臨床診療指南（中華醫(yī)學會著，人民衛(wèi)生出版社出版）收錄；（3）國際主流指南或共識收錄；（4）Mi

4、cromedex有效性、推薦等級在b、證據(jù)等級B級或以上；（5）本專業(yè)SCI的區(qū)期刊發(fā)表的RCT研究。由于Micromedex對臨床重癥一些常見的超說明書用藥沒有進行評價，本共識參照Micromedex的 Thomson 分級系統(tǒng)標準，由本共識起草專家組對收錄藥物從有效性等級、推薦等級及證據(jù)等級三方面進行評價（Micromedex 的Thomson 分級系統(tǒng)詳見附錄1）。1 心血管系統(tǒng)藥物1.1 腎上腺素腎上腺素（epinephrine）注射液，化學名為（R）-4-2-（甲氨基）-1-羥基乙基-1,2-苯二酚，兼有受體和受體激動作用。受體激動引起皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮。受體激動引起冠狀血管擴

5、張，骨骼肌、心肌興奮，心率增快，支氣管平滑肌、胃腸道平滑肌松弛。對血壓的影響與劑量有關，常用劑量使收縮壓上升而舒張壓不升或略降，大劑量使收縮壓、舒張壓均升高。1.1.1 說明書摘要適應證：用于因支氣管痙攣所致嚴重呼吸困難，可迅速緩解藥物等引起的過敏性休克，亦可用于延長浸潤麻醉用藥的作用時間。各種原因引起的心臟驟停進行心肺復蘇的主要搶救用藥。用法：常用量為皮下注射，1次0.251 mg。搶救過敏性休克：皮下注射或肌注0.51 mg。搶救心臟驟停：以0.250.5 mg靜脈（或心內(nèi)）注射。治療支氣管哮喘：皮下注射0.250.5 mg，必要時每4 h可重復注射1次。與局麻藥合用：加少量于局麻藥中，在

6、混合藥液中，本品濃度為25 gmL-1，總量不超過0.3 mg。1.1.2 超說明書用藥 超適應證(1)感染性休克相關的低血壓：經(jīng)美國FDA批準的腎上腺素注射液藥品說明書（2019年1月修訂版）2指出腎上腺素注射液可用于感染性休克相關的低血壓。Annane等3的隨機對照試驗結(jié)果顯示去甲腎上腺素聯(lián)合多巴酚丁胺與腎上腺素單藥治療相比，28天死亡率和嚴重不良事件發(fā)生率無顯著差異。2016年的感染性休克管理指南4推薦腎上腺素為二線血管收縮藥物（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category A）。(2)癥狀性心動過緩：2010年美國心臟協(xié)會（AHA）的心肺復蘇指南5推薦腎上腺素用

7、于不適用阿托品或治療無效的癥狀性心動過緩（通常心率50次/分鐘），尤其是當心動過緩與低血壓有關時（有效性等級Class，推薦等級Class，證據(jù)等級Category A）。 超用法持續(xù)靜脈輸注：根據(jù)美國FDA批準的腎上腺素注射液藥品說明書（2019年1月修訂版）2腎上腺素用于感染性休克相關的低血壓時，以0.052 gkg-1min-1的速率緩慢靜脈輸注，可每1015 min以0.050.2 gkg-1min-1逐漸加量，以達到滿意的平均動脈壓。2010年美國心臟協(xié)會（AHA）的心肺復蘇指南5推薦腎上腺素用于癥狀性心動過緩時，以210 g min-1的速率緩慢靜脈輸注，根據(jù)患者反應逐漸調(diào)整用量（

8、有效性等級Class，推薦等級Class，證據(jù)等級Category A）。1.2 特利加壓素特利加壓素(terlipressin)化學名為N-三甘氨酰-8-賴氨酸-加壓素，是一種人工合成的血管加壓素類似物，具有血管加壓素V1受體高選擇性。1.2.1 說明書摘要適應證：用于治療食管靜脈曲張出血。用法：靜脈注射。起始劑量2 mg，每1 mg注射粉針劑用5 mL氯化鈉注射液溶解，緩慢進行靜脈注射，維持量為12 mg，q4-6h，延續(xù)2436 h，至出血控制。1.2.2 超說明書用藥 超適應證（1）肝腎綜合征：已有多項臨床研究及薈萃分析證實，特利加壓素聯(lián)合白蛋白與安慰劑聯(lián)合白蛋白相比，可有效降低肝硬化

9、合并I型肝腎綜合征患者的肌酐水平，并增加尿量、延緩其腎功能惡化6。在英國胃腸學會、歐洲肝臟病學會及美國肝臟病學會的肝硬化診療指南中，均推薦在肝腎綜合征患者中使用特利加壓素, 每46 h使用1 mg，靜脈推注7-8（有效性等級Class，推薦等級Class，證據(jù)等級Category A）。（2）感染性休克：來自一項2018年發(fā)表在Intensive Care Med的多中心大樣本隨機對照臨床研究資料，研究共納入了617例感染性休克患者，探討了持續(xù)靜脈泵注特利加壓素作為首選血管活性藥物與去甲腎上腺素相比在28天病死率、器官功能保護及并發(fā)癥等方面的差異。結(jié)果顯示，持續(xù)靜脈泵注特利加壓素與去甲腎上腺素

10、均能有效維持感染性休克患者灌注壓，主要研究終點28天病死率，特利加壓素組為40%，去甲腎上腺組為38%，兩組之間無統(tǒng)計學差異9。2019年一項薈萃分析顯示，特利加壓素用于感染性休克患者，其28天病死率及不良事件發(fā)生率與去甲腎上腺素相仿10（有效性等級Class，推薦等級Class，證據(jù)等級Category A）。 超用法持續(xù)靜脈輸注：在肝硬化肝腎綜合征的治療中，一項納入78例患者的單中心隨機研究對比了持續(xù)靜脈輸注特利加壓素（2 mgd-1）與間斷推注特利加壓素（0.5 mg，q4h）對腎功能的改善作用，結(jié)果顯示特利加壓素持續(xù)靜脈輸注較間斷推注改善腎功能作用相當，持續(xù)組患者耐受性更好，并發(fā)癥發(fā)生

11、率低8。在感染性休克的治療中，一項納入617例感染性休克患者的多中心大樣本隨機對照臨床研究顯示，持續(xù)靜脈輸注特利加壓素作為首選血管活性藥物與去甲腎上腺素相比在28天病死率、器官功能保護及并發(fā)癥等方面的差異不大9（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category A）。1.3 重組人腦利鈉肽注射用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide for injection，rhBNP)，是一種采用DNA基因重組技術人工合成的腦利鈉肽，具有與體內(nèi)的BNP完全相同的氨基酸排序、空間結(jié)構及生物活性。1.3.1 說明書摘要適應證：

12、本品適用于患有休息或輕微活動時呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按NYHA分級大于級。用法：1.5 gkg-1靜脈沖擊后，0.007 5 gkg-1min-1連續(xù)靜脈滴注。劑量范圍：負荷劑量：1.52 gkg-1，維持劑量: 0.007 50.01 gkg-1min-1。1.3.2 超說明書用藥適應證 急性心肌梗死一項前瞻性、多中心、隨機臨床試驗對比了rhBNP與對照劑對急性前壁或廣泛前壁心肌梗死患者的治療效果，20家醫(yī)院421例入選，兩組患者均在有效時間窗內(nèi)接受了初次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）。rhBNP組在入院后盡早給予rhBNP（0.01 gkg-1min-1，4872 h

13、連續(xù)）。結(jié)果表明，PCI術后早期靜脈注射rhBNP可顯著降低急性前壁心肌梗死患者血清cTnT和NT-proBNP濃度，升高左室舒張末期容積（LVEDd）、每搏量（SV）和左室射血分數(shù)（LVEF），降低主要心血管事件（包括心源性死亡）的發(fā)生率 11（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category A）。 心臟外科圍手術期一項對心臟圍手術期間與rhBNP相關用藥隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果顯示：12項RCT，727例患者，圍手術期給予rhBNP能降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短重癥監(jiān)護病房住院時間，縮短住院時間，提高血清肌酐清除水平，增加24 h尿量，但對術后死亡率無影響。心臟手術

14、圍術期應用rhBNP安全有效，可改善患者預后12（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category A）。2 呼吸系統(tǒng)2.1 鹽酸氨溴索（沐舒坦）沐舒坦，鹽酸氨溴索注射液（ambroxol hydrochloride injection），又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇?；瘜W名為反式-4-(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基環(huán)己醇鹽酸鹽。2.2 說明書摘要適應證：適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；手術后肺部并發(fā)癥的預防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。用法：成人及12歲

15、以上兒童：15 mg，bid-tid，慢速靜脈輸注，嚴重病例可以增至每次30 mg；612歲兒童：15 mg，bid-tid；26歲兒童：7.5 mg，tid；2歲以下兒童：7.5 mg，bid。嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRDS）的治療：每日用藥總量以嬰兒體重計算，30 mgkg-1，分4次給藥。2.3 超說明書用藥2.3.1 超適應證 胸外科手術的圍手術期在2006年12月6日更新的德國版說明書已明確注明，氨溴索（沐舒坦）可以從肺部手術術前第三天開始持續(xù)使用至術后第二天（共6 d，劑量為1 000 mgd-1，注：德國沐舒坦注射液規(guī)格為1 000 mg/ 50 mL）13。胸外科圍手術期肺保護中

16、國專家共識（2019版） 14 對存在高危因素，如長期大量吸煙史、高齡、肥胖、合并 COPD、哮喘等基礎性肺病或伴糖尿病等合并癥 的患者以及肥胖等、易引起肺部并發(fā)癥者，即使無痰液，預防性應用氨溴索也可以減少術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。在預防和治療術后相關肺部并發(fā)癥（肺不張、急性肺損傷、低氧血癥、ARDS 等）時，氨溴索是有效的藥物治療方法。氨溴索（沐舒坦）大劑量應用可產(chǎn)生抗炎、抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，增加肺泡表面活性物質(zhì)，對肺損傷有保護和治療作用，推薦劑量為 1 gd-1。如果出現(xiàn)腎功能損害需密切注意腎功能情況，酌情減量（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category C

17、，德國說明書適應證）。 上腹部手術合并慢性阻塞性肺?。–OPD）患者圍手術期研究發(fā)現(xiàn)有COPD病史需進行上腹部手術的患者在圍手術期使用后1 gd-1的氨溴索（沐舒坦）可以改善其術后肺氧合功能 HYPERLINK l _ENREF_5 o Fegiz, 1991 #134 15（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)表在The American College of Clinical Pharmacology雜志上的薈萃分析對10個共包含508名受試者的RCT研究進行了分析，發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索(沐舒坦)（15 mgkg-1或

18、者1 000 mgd-1）可以通過降低ARDS患者TNF-a和白細胞介素-6水平、提高ARDS患者氧合指數(shù)16（有效性等級Classb，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。2.3.2 超用法超劑量：1 gd-1，詳見超適應證部分描述。3 消化系統(tǒng)3.1 奧曲肽奧曲肽(octreotide)化學名為奧曲肽，是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，可以抑制生長激素（GH）和胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)肽和5-羥色胺的病理性分泌增加。3.2 說明書摘要適應證：（1）肢端肥大癥；（2）緩解與功能性胃腸胰內(nèi)分泌瘤有關的癥狀和體征；（3）預防胰腺術后并發(fā)癥；（4）與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊手段聯(lián)合用于肝硬化

19、所致的食管-胃靜脈曲張出血的緊急治療。用法：（1）皮下注射。肢端肥大癥：起始0.050.1 mg，q8h，每日不得超過1.5 mg的最大劑量。胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：起始0.05 mg，qd-q12h，漸增至0.2 mg，q8h。預防胰腺手術后并發(fā)癥：0.1 mg，q8h，連續(xù)7 d，第1次用藥至少在術前1 h進行。（2）靜脈滴注。治療食管-胃靜脈曲張出血時，0.025 mgh-1連續(xù)靜脈滴注，最多治療5 d。3.3 超說明書用藥適應證腸梗阻：中華醫(yī)學會臨床診療指南外科學分冊將奧曲肽作為急性假性結(jié)腸梗阻的治療藥物17。有隨機對照研究顯示，奧曲肽0.3 mg ih qd與東莨菪堿60 mg ih qd

20、 相比，可以顯著減少腫瘤晚期惡性腸梗阻患者的每日嘔吐次數(shù)和惡心程度18（有效性等級Classb，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。4 抗感染類藥物4.1 亞胺培南西司他丁亞胺培南西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早應用于臨床的碳青霉烯類抗生素，發(fā)揮抗菌作用的是亞胺培南，西司他丁只起到保護亞胺培南不被人體腎脫氫肽酶-I(DHP-I)破壞的作用。4.1.1 說明書摘要19適應證：（1）治療敏感菌所致的各種感染，特別適用于多種細菌聯(lián)合感染和需氧菌及厭氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝膽感染、腹腔感染、婦科感染、下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、骨和關

21、節(jié)感染以及敗血癥等。該藥不推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染（如：腦膜炎）。（2）預防：對已經(jīng)污染或具有潛在污染性外科手術的病人或術后感染一旦發(fā)生將會引發(fā)嚴重后果的操作，本品適用于預防此種情況下的術后感染。用法：對大多數(shù)感染的推薦治療劑量為每天12 g，分34次靜脈滴注。對不敏感病原菌引起的感染，最多可以增至每天4 g或50 mgkg-1。每次靜脈滴注的劑量低于或等于500毫克時，靜脈滴注時間應不少于2030 min，如劑量大于500 mg時，靜脈滴注時間應不少于4060 min。肌酐清除率70 mL/min/1.73 m2和/或體重70 kg的病人必須減少劑量。4.1.2 超說明書用藥適應證中性粒細

22、胞減少的腫瘤患者，經(jīng)驗性預防假單胞菌感染：2017年Clinical Microbiology and Infection的一項系統(tǒng)回顧與薈萃分析20顯示，在實體腫瘤或血液系統(tǒng)腫瘤患者合并中性粒細胞減少，亞胺培南西司他丁經(jīng)驗性預防假單胞菌感染，相較于其他-內(nèi)酰胺類抗生素、第四代頭孢菌素而言，可顯著降低患者全因死亡率，同時并未增加因藥物相關不良反應而被迫停藥風險（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。4.2 比阿培南比阿培南是新型合成碳青霉烯類抗生素，其結(jié)構優(yōu)勢為：（1）增加了1位甲基，增強對腎脫氫肽酶-1（DHP-I）的穩(wěn)定性；（2）C2位改為三唑陽離子，

23、對革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強，降低腎毒性及神經(jīng)毒性；（3）左側(cè)鏈為三水化合物，增加了對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。4.2.1 說明書摘要21適應證：適用于治療由敏感細菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。用法：成人每日0.6 g，分2次滴注，每次3060 min。1天最大給藥量不超過1.2 g。4.2.2 超說明書用藥 超適應證發(fā)熱伴中性粒細胞減少/缺乏的血液系統(tǒng)腫瘤患者：來自我國比阿培南協(xié)作組22共計1 090例發(fā)熱伴中性粒細胞減少/缺乏的血液系統(tǒng)腫瘤患者的臨床應用資料提示，比阿培南（0.30.6 g，q6-8h

24、）單藥或與其他抗生素聯(lián)合用藥（聯(lián)合藥物包括萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利奈唑胺等），比阿培南單藥治療者399例，占36.61，與其他抗生素聯(lián)合用藥者691例，占63.39。抗感染治療有效率為73.44，輕度感染組約(23)d退熱 ，中度感染組約(33)d退熱，重度感染組約(43)d退熱，不良反應少見或輕微，對于血液腫瘤伴發(fā)感染的患者安全有效（有效性等級Classb，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。 超用法超劑量：0.6 g，q6-8h，最大劑量2.4 gd-1。2017年國家抗微生物治療指南(第2版) 23 指出：呼吸系統(tǒng)感染（CAP、HAP/VAP）

25、、血流感染、腹腔感染、膽道感染、胰腺感染、免疫缺陷感染的初始經(jīng)驗治療可使用比阿培南 0.6 g，q8h。中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)24推薦對CRE耐藥菌感染治療，比阿培南劑量0.30.6 g，q68h。2014年中國產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識25指出，治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染時，比阿培南劑量為0.30.6g，q8h。2019年慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識26對AECOPD繼發(fā)多重耐藥菌感染（銅綠假單胞菌/鮑曼不動桿菌/腸桿菌科細菌感染），推薦比阿培南劑量0.30.6g，q8h（有效性等級Classa，

26、推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。4.3 替加環(huán)素替加環(huán)素（tigecycline）是從四環(huán)素衍生來的一種新型的甘氨酰環(huán)類抗菌藥物, 對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（不包括銅綠假單胞菌及部分變形桿菌）、厭氧菌、非典型病原體等都具有良好的抗菌活性。獨特的結(jié)構使其不受大部分細菌對四環(huán)素類外排泵和核糖體保護兩大重要耐藥機制的影響，對耐藥性致病菌具有很高的活性。4.3.1 說明書摘要27適應證：18歲以上成人患者由敏感菌株所致的下列感染：（1）復雜性腹腔內(nèi)感染；（2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；（3）社區(qū)獲得性細菌性肺炎。8歲以上兒童患者由敏感菌株所致的下列感染：（1）復雜性腹腔內(nèi)感

27、染；（2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。用法：成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100 mg，維持劑量，50 mg，q12h，每次靜脈滴注時間3060 min。實際治療療程應該根據(jù)感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學進展情況而定。肝功能損害依據(jù)受損程度不同調(diào)整劑量。腎功能損害或接受血液透析患者無需調(diào)整劑量。 4.3.2 超說明書用藥 超適應證（1）醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）：已有多項臨床研究證實，替加環(huán)素應用于HAP（包括呼吸機相關性肺炎（VAP）治療獲得較好的臨床療效，大劑量應用時其療效優(yōu)于亞胺培南或相仿28-30。2008年亞太HAP專家共識將其推薦作為HAP中多重耐藥（MDR）不動

28、桿菌和產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細菌的一線用藥，以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的二線用藥31。2018年中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關肺炎診斷和治療指南指出：HAP（非VAP）危重患者和VAP的MDR病原菌感染高風險患者，其初始經(jīng)驗性抗感染治療或依據(jù)病原學建議，可考慮替加環(huán)素為聯(lián)合治療方案24（有效性等級Classa，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。（2）繼發(fā)性菌血癥：一項來自于8項多中心、期臨床研究共170例繼發(fā)性菌血癥患者（繼發(fā)于復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、復雜性腹腔內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細菌性肺炎）的匯總結(jié)果顯示，替加環(huán)素組的總體臨床治愈率

29、為81.3%，對照組（包括萬古霉素-氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、萬古霉素或利奈唑胺）總體臨床治愈率為78.5% （P = 0.702），安全性參數(shù)兩組無差異32（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。（3）MDR鮑曼不動桿菌感染和碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染：國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的替加環(huán)素臨床應用評價細則中提到，從病原學的角度，替加環(huán)素可用于MDR鮑曼不動桿菌感染和碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染，但不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和尿路感染33（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category A）。 超用法超劑量：維持劑

30、量100 mg，q12h。Ramirez 等進行的一項國際多中心、雙盲、隨機對照期臨床試驗，共篩選75個研究中心的114例HAP或VAP患者，隨機接受中劑量替加環(huán)素75 mg，q12h和高劑量替加環(huán)素100 mg，q12h，對照藥為亞胺培南西司他丁1 g，q8h，療程714 d。研究結(jié)果顯示，高劑量組（100 mg）的有效率為85.0%（17/20），中劑量組（75 mg）的有效率為69.6% （16/23），亞胺培南西司他丁組為75.0% （18/24）；高劑量替加環(huán)素的療效明顯高于另外兩組，未觀察到不良反應隨劑量增加而上升34；2018年發(fā)布的替加環(huán)素臨床應用評價細則中給藥方案提到，治療H

31、AP或VAP時可增加劑量，維持劑量可達100 mg，q12h；治療耐碳青霉烯腸桿菌科細菌、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌引起的重癥感染可考慮劑量加倍33（有效性等級Class，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category A）。4.4 萬古霉素萬古霉素(vancomycin)屬于糖肽類抗生素，通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)而使細菌發(fā)生溶解，對多種革蘭陽性菌均有抗菌活性，包括葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧球菌、芽孢桿菌及部分棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌、李斯特菌等。 4.4.1 說明書摘要適應證：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及其他細菌所致的感染:敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關節(jié)炎、灼燒、手術創(chuàng)傷

32、等淺表性繼發(fā)感染、肺炎、肺膿腫、膿胸、腹膜炎、腦膜炎。用法：靜脈滴注，成人通常日劑量為2 g，分4次或2次給予，可根據(jù)年齡、體重、癥狀適量增減，每次靜滴60min以上。4.4.2 超說明書用藥 超適應證 預防中心靜脈導管相關血流感染：美國CDC2011年血管內(nèi)導管相關性感染的預防指南35提出：對具有多次血流感染（BSI）病史、需長期留置中心靜脈導管的患者，預防性使用萬古霉素溶液封管可以降低BSI發(fā)生率，但須權衡副作用、毒性、過敏反應或與耐藥的發(fā)生。Safdar36等對應用萬古霉素-肝素封管混合液與單用肝素溶液進行封管或沖管的數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，共有7項前瞻性隨機對照研究（涉及463例患者）符合

33、納入標準,其中1項針對重癥新生兒人群,1項針對需要腸外營養(yǎng)支持的癌癥患者，其余5項針對癌癥患者。結(jié)果顯示采用萬古霉素-肝素（萬古霉素25 gmL-1）封管或沖洗液治療IVD相關性BSI的總風險比為0.49，表明使用萬古霉素沖管或封管可降低導管相關性血流感染的風險（有效性等級Classb，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。 超用法 腦室內(nèi)給藥：細菌性腦膜炎患者，靜脈應用大劑量萬古霉素無效或放置腦脊液（CSF）分流器時可經(jīng)鞘內(nèi)（或腦室內(nèi)）注射萬古霉素。2019年發(fā)表在Neurocrit Care上的一篇研究回顧性分析了來自美國11個中心的105例接受鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射抗生素的中樞

34、神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，其中單用萬古霉素的44例（占41.9%）。單用萬古霉素的患者，88.4%患者的CSF致病菌轉(zhuǎn)陰37。美國感染病學會細菌性腦膜炎治療指南中提到對靜脈應用大劑量萬古霉素無效的細菌性腦膜炎患者或放置CSF分流器后發(fā)生細菌性腦膜炎的患者中可經(jīng)鞘內(nèi)（或腦室內(nèi)）注射抗生素給藥，其中萬古霉素推薦劑量520 mgd-138（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。4.5 達托霉素達托霉素（daptomycin）是一種由 13個氨基酸及一個癸?；鶄?cè)鏈組成的環(huán)狀脂肽類抗生素，可以從玫瑰孢鏈球菌發(fā)酵衍生取得。4.5.1 說明書摘要適應證：（1）復雜性皮膚及軟組

35、織感染（cSSSI）：治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用于萬古霉素敏感菌株）導致的cSSSI。（2）甲氧西林敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌（MSSA和MRSA）血流感染，以及伴發(fā)右心內(nèi)膜炎（RIE）。用法：（1）靜脈注射，持續(xù)時間為2 min；（2）靜脈滴注，持續(xù)時間為30 min。劑量： cSSSI, 4 mgkg-1，qd，靜脈滴注，共714 d。MSSA和MRSA血流感染，以及伴發(fā)右心內(nèi)膜炎：6 mgkg-1，qd，靜脈滴注，療程為26周。腎功能損害患者用藥需根據(jù)肌酐清除率及透析調(diào)整。4.5.2 超說明書用藥

36、超適應證（1）耐萬古霉素腸球菌的血流感染（VRE-BSI）：2015年一項大樣本回顧性隊列研究顯示，達托霉素治療組（平均治療劑量為5.93 mgkg-1）在治療VRE-BSI的臨床結(jié)果（菌血癥持續(xù)時間、微生物清除率、7天和30天死亡率）優(yōu)于利奈唑胺治療組（600 mg，bid）39。另一項大樣本回顧性隊列研究結(jié)果顯示，對于起始使用利奈唑胺治療VRE感染性心內(nèi)膜炎的患者，改用達托霉素治療的患者30天、60天死亡率明顯低于繼續(xù)使用利奈唑胺治療的患者（分別為17.2% vs 30.9%、31.3% vs 47.4%）40（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。

37、（2）骨關節(jié)感染（骨髓炎、化膿性關節(jié)炎、人工材料相關性的骨關節(jié)感染）：一項來自美國及歐洲兩個大型研究的薈萃分析顯示，使用達托霉素（46 mgkg-1d-1）治療伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎時，其臨床治療成功率為77.7%41。2019年另一項薈萃分析顯示,不同劑量的達托霉素（410 mgkg-1d-1）在治療伴或不伴有人工材料植入的骨關節(jié)感染時，其臨床治療成功率在67%74%42（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。（3）左心感染性心內(nèi)膜炎（LIE）：盡管達托霉素尚未被FDA批準用于治療左心心內(nèi)膜炎，目前已有多個研究指出了達托霉素在治療左心感染性心內(nèi)

38、膜炎的有效性43-44。一項多中心大樣本回顧性隊列研究顯示達托霉素在治療RIE和LIE時的臨床成功率分別為88.6%（132/149）和76.6%（317/414）45（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。 超用法超劑量：810 mgkg-1d-1。高劑量達托霉素可增強抗菌，并減少耐藥風險, 特別是針對感染較重的病人46。對于MRSA引起的感染性心內(nèi)膜炎和菌血癥患者，部分專家推薦達托霉素劑量增加至810 mgkg-1d-1 47-48（有效性等級Classa，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category B）。4.6 舒巴坦舒巴坦(sulbactam

39、)為不可逆的競爭性 HYPERLINK /lemma/ShowInnerLink.htm?lemmaId=10664206&ss_c=ssc.citiao.link t /_blank -內(nèi)酰胺酶抑制劑，通常與青霉素類及頭孢菌素類藥物合用治療敏感菌感染。因其對不動桿菌屬等細菌有一定抗菌活性，近年來該治療作用備受臨床重視。4.6.1 說明書摘要適應證：與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合，用于治療敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支氣管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。用法：靜脈滴注或肌內(nèi)注射。本品與氨芐西林以1:2劑量應用，一般感染，成人劑量為舒巴坦12 gd-1，氨

40、芐西林24 gd-1，分23次；輕度感染，舒巴坦0.5 gd-1，氨芐西林1 gd-1，分2次；重度感染，舒巴坦34 gd-1，氨芐西林68 gd-1，分34次。4.6.2 超說明書用藥用法超劑量：6.0 gd-1，甚至8.0 gd-1，分34給藥。對于耐藥鮑曼不動桿菌感染如多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）、泛耐藥及全耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB和PDRAB），舒巴坦常與多西環(huán)素、替加環(huán)素或碳青霉烯類及多粘菌素等二種或三種聯(lián)合治療。Jaruratanasirikul等49在舒巴坦的蒙特卡羅模擬優(yōu)化鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關性肺炎患者研究中，當鮑曼不動桿菌MIC=16 gmL-1時，舒巴坦8

41、9 gd-1，分34次，持續(xù)4 h輸注， PK/PD靶值達標率分別為98.83%和95.59%。Chen等50針對舒巴坦治療鮑曼不動桿菌復合感染療效的薈萃分析,共納入12項觀察性試驗，包括約1 500名患者，結(jié)果顯示以舒巴坦為基礎的治療總體療效與其他治療方法相當。亞組分析顯示，高劑量舒巴坦（9 gd-1）方案在治療鮑曼不動桿菌復雜感染方面具有明顯優(yōu)勢。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識51及2019年中華預防醫(yī)學會醫(yī)院感染控制分會等多個學會聯(lián)合發(fā)布中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預防與控制技術指引52推薦使用舒巴坦及含舒巴坦的-內(nèi)酰胺類抗生素的復合制劑治療不動桿菌屬感染，對于MD

42、RAB、XDRAB、PDRAB感染，推薦可增加至6.0 gd-1，甚至8.0 gd-1，分34給藥（有效性等級Classa，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。5 其他藥物5.1 血液保存液（I）藥品英文名：Anticoagulant Citrate Dextrose Solution（I）。主要成分：本品系枸櫞酸鈉、枸櫞酸和葡萄糖的滅菌水溶液。其組分為每1 000 mL含枸櫞酸鈉（C6H5Na3O72H2O）22.0 g、枸櫞酸（C6H8O7H2O）8.0 g和葡萄糖（C6H12O6H2O）24.5 g，均應為標示量的95.0%105.0%。5.1.1 說明書摘要適應證：血

43、液抗凝保存液。用法：本品7 mL供采集全血50 mL。保存期21 d。5.1.2 超說明書用藥 超適應證連續(xù)血液凈化治療的局部抗凝：對于無肝衰竭的高出血風險患者，如存在活動性出血、血小板2、APTT60 s或24 h內(nèi)曾發(fā)生出血者，在進行連續(xù)血液凈化治療時建議使用枸櫞酸抗凝53-55（有效性等級Class I，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。 超用法血液凈化管路動脈端持續(xù)輸注：4%枸櫞酸鈉抗凝劑按照血流速度的1.21.5倍在體外管路動脈端（即血泵前）注入，在血液凈化管路靜脈端或中心靜脈持續(xù)輸注鈣劑拮抗其抗凝活性（10%葡萄糖酸鈣的速度為枸櫞酸速度的0.061，10%氯化鈣

44、的速度為枸櫞酸速度的0.02）。文獻報道，枸櫞酸鈉局部抗凝可降低危及生命大出血的發(fā)生率56。因此，有出血風險患者采用枸櫞酸鈉局部抗凝較為安全57-58，應注意并發(fā)癥的識別和處理，如電解質(zhì)酸堿紊亂、枸櫞酸蓄積等（有效性等級Class I，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。5.2 胸腺法新胸腺法新是化學合成的胸腺肽1，含28個氨基酸多肽，主要作用于T細胞，對T細胞的分化和成熟都具有明顯的加速作用，能增強Th細胞的相關功能,激活 CD4 細胞增強混合的淋巴細胞反應。5.2.1 說明書摘要適應證：（1）慢性乙型肝炎。（2）作為免疫損害病者的疫苗增強劑：免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接

45、受慢性血液透析和老年病患者，本品增強患者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應答。用法：皮下注射。（1）慢性乙型肝炎： 1.6 mg皮下注射，每周2次，兩劑相隔34 d，治療應連續(xù)6個月（52 針），期間不可中斷。（2）作為免疫損害病者的疫苗增強劑：1.6 mg皮下注射，每周2次，每次相隔34 d。療程應持續(xù)4周（共8針），第一針應在接種疫苗后立即給予。 5.2.2 超說明書 超適應證膿毒癥：胸腺法新具有免疫調(diào)節(jié)作用，可用于降低膿毒癥患者的炎癥反應及死亡率。來自一項2013年發(fā)表在Critical Care多中心大樣本隨機對照臨床研究資料，研究共納入361例膿毒癥患者，探討了胸腺法新與安

46、慰劑組在28天全因死亡率、SOFA評分、人類白細胞抗原-DR（mHLA-DR）等方面的差異。結(jié)果顯示，使用胸腺法新能夠降低膿毒癥患者28天的全因死亡率（胸腺肽1組死亡率為26%，安慰劑組死亡率為35%，P=0.062）59。多項薈萃分析結(jié)果顯示，胸腺法新作為膿毒癥患者的免疫增強劑能夠調(diào)節(jié)膿毒癥患者的全身炎癥反應以及降低死亡率60,61。中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南2014關于膿毒癥的免疫調(diào)理中，提及胸腺法新對膿毒癥患者進行免疫調(diào)理以改善其免疫麻痹的狀態(tài)有一定意義62。2020年的新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行 第二版）提到，對淋巴細胞計數(shù)低、細胞免疫功能低下的重型患者，建

47、議考慮使用胸腺法新63（有效性等級Classa，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。 超用法超劑量：1.6 mg，qd-bid皮下注射。2013年發(fā)表在Critical Care多中心大樣本隨機對照臨床研究提示胸腺法新1.6 mg bid皮下注射連續(xù)5 d，然后1.6 mg qd皮下注射連續(xù)2 d的治療方案，能夠減少膿毒癥患者28天死亡率且未發(fā)現(xiàn)嚴重的藥物相關性不良反應59。國內(nèi)大規(guī)模臨床研究提示膿毒癥患者使用胸腺法新1.6 mg bid 皮下注射連續(xù)7 d治療，其28天的病死率、90天的病死率、28天APACHE II評分均顯著低于安慰劑組64（有效性等級Classa，推薦

48、等級Classa，證據(jù)等級Category B）。5.3 烏司他丁注射用烏司他丁(Ulinasatin for Injection)主要成分為烏司他丁，為新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑。通過抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性用于胰腺炎的治療；通過穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生用于急性循環(huán)衰竭的搶救治療。5.3.1 說明書摘要適應證：（1）急性胰腺炎；（2）慢性復發(fā)性胰腺炎的急性惡化期；（3）急性循環(huán)衰竭的搶救用藥。用法：（1）急性胰腺炎、慢性復發(fā)性胰腺炎，10萬U tid，靜滴12 h。（2）急性循環(huán)衰竭，10萬U tid，靜滴12 h，

49、或每次10萬U溶于510 mL氯化鈉注射液中，緩慢靜脈推注，可根據(jù)年齡、癥狀適當增減。5.3.2 超說明書 超適應證急性呼吸窘迫綜合征：發(fā)表在World J Crit Care Med的一項薈萃分析，共納入29項隨機對照研究，共1 726名ARDS患者。結(jié)果顯示，其中的26項研究共1 552名患者中，烏司他丁組能顯著提高氧合指數(shù)，標準化均數(shù)差（SMD）=18.5，95%CI：1.422.29；其中的18項研究共987名患者資料組，烏司他丁組能降低ICU死亡率（RR = 0.48, 95%CI: 0.380.59）；其中的6項研究364名患者中，烏司他丁組能縮短ICU住院時間 (SMD = -0

50、.97, 95%CI：-1.20-0.75) 65（有效性等級Class I，推薦等級Classa，證據(jù)等級Category B）。 超用法超劑量：烏司他丁20萬U tid，連續(xù)3 d，然后10萬U tid，連續(xù)4 d。Zhang Ying等發(fā)表在The Journal of Infectious Diseases上的前瞻性隨機對照研究顯示烏司他?。?0萬U tid，連續(xù)3 d，然后烏司他丁10萬U tid，連續(xù)4 d）聯(lián)合胸腺法新可調(diào)節(jié)促炎性介質(zhì)與抗炎細胞因子，降低耐碳青霉烯菌感染的膿毒癥患者休克發(fā)生率，改善生存率 66（有效性等級Classb，推薦等級Classb，證據(jù)等級Category

51、 B）。附錄1 Micromedex 的 Thomson 分級系統(tǒng)67有效性等級等級是否有效含義Class 治療有效(Effective)藥物治療方案對特定適應證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療有效Class a證據(jù)支持有效(Evidence Favors Efficacy)藥物治療方案對特定適應證有效性的證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，但證據(jù)和（或）專家意見傾向有效Class b有效性具有爭議(Evidence is Inconclusive)藥物治療方案對特定適應證有效性的證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，證據(jù)和（或）專家意見對其有效性存在爭議Class 治療無效(Ineffective)藥物治療

52、方案對特定適應證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療無效推薦等級等級是否有效含義Class 推薦(Recommended)藥物治療方案已被證實有效，推薦使用Class a大多數(shù)情況下推薦(Recommended, In Most)藥物治療方案通常認為是有效的，在大多數(shù)情況下推薦使用Class b在某些情況下推薦(Recommended, In Some)藥物治療方案可能有效，在某些情況下推薦使用，但大多數(shù)情況下不推薦使用Class 不推薦使用(Not Recommended)藥物治療方案沒有效果，應避免使用Class Indeterminate不明確證據(jù)等級分類含義Category A證據(jù)基于以下證

53、據(jù)：隨機對照試驗的薈萃分析；多個、設計良好、大規(guī)模的隨機臨床試驗Category B證據(jù)基于以下證據(jù)：結(jié)論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機對照試驗；非隨機研究Category C證據(jù)基于以下證據(jù)：專家意見或共識；個案報道或系列案例No Evidence沒有證據(jù)參考文獻：1張梅，鄭志華，陳澤鵬，等 2019 版超藥品說明書用藥目錄的深入解讀J今日藥學,2020,30(4):239-242.Product Information: ADRENALIN(R) intramuscular injection, subcutaneous injection, intrave

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