毒理學(xué)資料2021年整理版本(全)

1、名詞解釋：毒物：在一定條件下，較小劑量即能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物食品應(yīng)具備的基本條件:衛(wèi)生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養(yǎng)素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受毒理學(xué)奠基人:西班牙的Orifila毒理學(xué)的研究方法:體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人個體觀察、流行病學(xué)觀察。食品毒理學(xué)(Foodtoxicology):是研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來源于形成以及它們的不良作用與可能的有益作用和機(jī)制，并確定這些外源化學(xué)物的安全限量和評定食品安全性的一門科學(xué)。外源化學(xué)物(xenobiotics):是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用

2、的一些化學(xué)物質(zhì)，現(xiàn)代食品安全性六大問題:營養(yǎng)失控、微生物致病、自然毒素、環(huán)境污染物、人為加入食物鏈的有害物質(zhì)、其他不確定的飲食風(fēng)險。9毒物的種類按其用途和分布范圍可分為：工業(yè)化學(xué)品；食品中的有毒物質(zhì)；環(huán)境污染物；日用化學(xué)品；農(nóng)用化學(xué)品；醫(yī)用化學(xué)品；生物毒素；軍事毒物。18毒性：指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變)或引發(fā)癌癥(致癌)的能力。外源化學(xué)物的毒性及性質(zhì)影響因素:劑量，接觸條件、接觸途徑，接觸期限，速率和頻率。損害作用：外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)。有害作用也稱為健康效應(yīng)(healtheffect)

3、，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。損害作用的特點(diǎn)：1機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短；2機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低；3機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降；4機(jī)體對其它某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。非損害作用(non-adverseeffect)：指外源化學(xué)物對機(jī)體的不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變，不引起機(jī)體功能容量的降低，也不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)：機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化。靶器官(targetorgan):指化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對

4、體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性(selectivetoxicity)，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。生物學(xué)標(biāo)志(biomarker):指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。LD50:指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。貯存庫(storagedepot):進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的外源化學(xué)物常在特定器官組織蓄積而濃度較高，如果外源性化學(xué)物對這些器官組織沒有明顯的毒作用。I相反應(yīng)(phaseIbiotransformation)、：經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-

5、NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于II相反應(yīng)的底物II相反應(yīng)(反映的類型:1:葡糖醛酸結(jié)合2:硫酸結(jié)合3:乙?；饔?：甲基化作用5:谷胱甘肽(GSH)結(jié)合6:氨基酸結(jié)合劑量一反應(yīng)曲線的基本類型:直線型；拋物線型；S形曲線；“全或無”反應(yīng)。致死劑量：指外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量，閾劑量：為一種物質(zhì)使機(jī)體剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量，毒作用帶:指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評價外來化合物危險性的常用指標(biāo)。32每日允許攝入量(ADI):指允許正常人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定外源化學(xué)物的總量。在此劑量下，終生每日攝入該外源化學(xué)物不會

6、對人體健康造成任何可測量出得健康危害，單位mg/Kg體重表示。33參考劑量(RfD):由美國環(huán)境保護(hù)局首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險度評價。為環(huán)境介質(zhì)(空氣、水、土壤、食品等)中外源化學(xué)物日平均接觸劑量的估計值。處置：機(jī)體對化學(xué)毒物的處置可簡單的分為相互有關(guān)的吸收、分布、代謝、排泄四個過程。被動轉(zhuǎn)運(yùn)包括:簡單擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散。36化學(xué)毒物對機(jī)體的毒性作用的取決因素:是化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量；二是化學(xué)毒物或其活性代謝物到達(dá)作用部位的效率。35生物膜的主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn):需要載體參加；化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需消耗能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉(zhuǎn)運(yùn)過程；載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性；

7、轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)一定濃度時，載體可飽和狀態(tài)；由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制。37吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程首過效應(yīng):外源化學(xué)物從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中已開始被消除，即此在胃腸道黏膜、肝和肺的首過效應(yīng)。39血/氣分配系數(shù):呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度紙幣稱為該氣體的血/氣分配系數(shù)。30脂/水分配系數(shù):是當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。36分布：外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組

8、織的過程稱為分布。42再分布:但隨時間延長，分布受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對外源化學(xué)物的親和力的影響，引起外源化學(xué)物的再分布。貯存庫:進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。42貯存庫的分類：1與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫，2肝和腎作為貯存庫，3脂肪組織作為貯存庫，4.骨骼組織作為貯存庫。42屏障的分類:血一腦屏障；胎盤屏障；其它屏障。43屏障:是阻止或減少化學(xué)毒物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。43排泄:化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。排E泄類型：一、腎臟排泄二、肝與膽排泄

9、三、肺排泄四、其他：乳汁排泄時量關(guān)系曲線：動物在染毒后不同時間采血樣，測定血毒濃度，以血毒濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)作圖（潛伏期，持續(xù)期，和殘留期）毒物動力學(xué):是以速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程及其動力學(xué)的規(guī)律。46肝臟是機(jī)體內(nèi)最重要的代謝器官，化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化過程主要在肝臟進(jìn)行。48生物轉(zhuǎn)化:指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。48活性代謝產(chǎn)物:1生成親電子劑、生成自由基、生成親核劑、生成氧化還原劑I相反應(yīng)的類型：1：氧化作用2:還原作用（硝基和偶氮還原,羰基還原,含硫基團(tuán)還原,醌還原,脫鹵還原3：水解作用（酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化

10、酶）細(xì)胞色素P450又稱微粒體混合功能氧化酶或單加氧酶。本身在420nm處出現(xiàn)吸收光譜，但在還原條件下與CO結(jié)合后，最強(qiáng)吸收光帶在450nm處，因此而得名。組成：血紅素蛋白類、黃素蛋白類、磷脂類。主要功能:是催化體內(nèi)許多內(nèi)源和外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中的氧化反應(yīng)。50酶誘導(dǎo):有些毒物可使某些毒物代謝酶系合成增加并伴活力增強(qiáng)，此種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。誘導(dǎo)劑:凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物終毒物:指一種特別化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，它可與內(nèi)源性靶分子相互作用，使整體性結(jié)構(gòu)和/或功能改變，從而導(dǎo)致毒性作用。機(jī)體相應(yīng)的防御系統(tǒng)：非酶類和酶類抗氧化系統(tǒng)。生物體內(nèi)自由基有兩類:類是正常參與線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)過程的自由基；另一類是自

11、由的非結(jié)合狀態(tài)的并能與各種組織成分相互作用的自由基。與生物有關(guān)的自由基的類型:氧中心自由基、其它自由基。自由基:指含有一個或多個未配對電子的任何分子或離子。消除自由基的酶系統(tǒng):在生物進(jìn)化過程中，需氧生物如人和動物，機(jī)體內(nèi)存在防御過氧化損害的酶系統(tǒng)。包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶及谷胱甘肽還原酶）氧化應(yīng)激：由氧自由基產(chǎn)生的細(xì)胞毒性效應(yīng)稱為氧化應(yīng)激。還可定義為促氧化與抗氧化之間的平衡失調(diào)，而傾向前者，導(dǎo)致可能的損害。影響毒性作用的因素:毒物因素；化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件；機(jī)體因素。毒物的聯(lián)合作用可分為:相加作用、協(xié)同作用、拮抗作用、獨(dú)立作用。81蓄積系數(shù)法：以低于LD

12、50的劑量每日給予實(shí)驗(yàn)動物，直至出現(xiàn)預(yù)計的毒性效應(yīng)為止計算達(dá)到預(yù)計效應(yīng)的總累積劑量,求出累積劑量與一次接觸該受試物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量之比值次比值即為蓄積系數(shù)K值。（Kl高度蓄積，lk3明顯蓄積3k5中等蓄積k5輕度蓄積）蓄積系數(shù)法的分類:根據(jù)分次染毒劑量的不同分為固定劑量法、定期遞增劑量法、20d試驗(yàn)法。生物半減（衰）期:進(jìn)入機(jī)體的外來化學(xué)物由體內(nèi)消除一半所需的時間稱為生物半減期。慢性毒性:指以低劑量外來化學(xué)物長期給予試驗(yàn)動物接觸，其對試驗(yàn)動物產(chǎn)生的慢性毒性效應(yīng)。生殖毒性丄指外源化學(xué)物對雄性和雌性生殖功能或能力以及對后代產(chǎn)生的不良效應(yīng)。生殖過程包括：精子的發(fā)生、卵的形成和發(fā)育、配子的釋放、受精

13、、卵裂和胚泡發(fā)育、著床、胚胎發(fā)生、胎兒發(fā)育、分娩雄性生殖毒性的檢測方法:1精子生成分析2精子穿透試驗(yàn)3睪丸中標(biāo)志酶活性的測定4體外實(shí)驗(yàn)5雄性激素檢測6顯性致死試驗(yàn)7雄性生殖細(xì)胞遺傳毒性檢測&雄性生殖毒性病理檢查。致畸物：能引起實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生畸胎的外源化學(xué)物胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性作用。胚胎毒性表現(xiàn)在哪些方面：1:胚胎死亡2:生長發(fā)育遲緩3：胎兒先天性缺陷和畸形4：功能發(fā)育不全染色體結(jié)構(gòu)異常的類型:到位、缺失、重復(fù)、易位，此外還有裂隙和斷裂、環(huán)狀染色體等染色體結(jié)構(gòu)異常的類型加合物:許多化學(xué)物誘變劑或其活化產(chǎn)物是親電子物，可與細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分

14、子親核物質(zhì)通過共價鍵，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，即加合物。常用的致突變試驗(yàn):1.細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)；2.哺乳動物細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)；3.微核試驗(yàn)；4.染色體畸變實(shí)驗(yàn)；5.顯性致死試驗(yàn)；6.程序外DNA合成實(shí)驗(yàn)；7.姐妹染色單體交換實(shí)驗(yàn)；&果蠅伴性隱形致死試驗(yàn)；9.單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)；10.熒光原位雜交技術(shù)；11.轉(zhuǎn)基因動物致死檢測。根據(jù)化學(xué)致癌物對細(xì)胞成分作用及引起癌癥發(fā)生的機(jī)制不同可分為遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。1、遺傳毒性致癌物；2、非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物包括:直接致癌物、間接致癌物、無機(jī)致癌物。非遺傳毒性致癌物:促長劑、內(nèi)分泌調(diào)控劑、免疫抑制劑、細(xì)胞毒劑、過氧化物酶體增殖劑、固體物

15、質(zhì)?；瘜W(xué)致癌過程（PPT圖）：引發(fā)階段促長階段進(jìn)展階段具有免疫抑制的外源化學(xué)物：1、多鹵代芳香烴類：多氯聯(lián)苯（PCB）、多溴聯(lián)苯（PBB）、四氯二苯對二噁英（TCDD）、六氯苯（HCB）；2、多環(huán)芳烴類：苯蒽（BA）、7,12二甲基苯蒽（DMBA）、三甲基膽蒽；3、農(nóng)藥類:DDT、敵百蟲、甲基對硫磷；4、金屬：鉛、鎘、砷、汞、銅等；5、大氣污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化氮等；6、工業(yè)污染物：氯乙烯、苯、苯乙烯、聯(lián)苯胺；7治療用藥物：環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素A、雌二醇、白消安等。超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理和臨床特點(diǎn)：可分為4種類型：丨型超敏反應(yīng)：發(fā)生速度快，也稱速發(fā)型超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)；I

16、I型超敏反應(yīng)：也稱抗體依賴細(xì)胞毒超敏反應(yīng)；III型超敏反應(yīng)：也涉及IgM和IgG:“型超敏反應(yīng)：IV型或稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)可分為兩型：接觸超敏反應(yīng)和結(jié)核菌素超敏反應(yīng)。自身免疫:機(jī)體對自身組織成分或細(xì)胞抗原性失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和自身抗體產(chǎn)生。腫瘤抗原：腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤特異性抗原危險度評價四個步驟:危害性認(rèn)定、劑量一反應(yīng)關(guān)系評價、接觸評定、危險度特征分析，總稱為危險度評價。毒理學(xué)安全性評價:是通過動物實(shí)驗(yàn)和對人群的觀察，闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：化學(xué)結(jié)

17、構(gòu)、組成成分和雜質(zhì)、理化性質(zhì)、化學(xué)物的定量分析方法、原料和中間體新技術(shù)在毒理學(xué)中的應(yīng)用：1.PCR-SSCP技術(shù)；2.SCGE技術(shù)；3.基因差異分析技術(shù)；4.熒光原位雜交技術(shù)；5.基因芯片技術(shù)；6.轉(zhuǎn)基因動物試驗(yàn)；7流式細(xì)胞術(shù)。PCR技術(shù)的應(yīng)用特點(diǎn):操作簡便；省時；靈敏度高；特異性強(qiáng)；對原始材料的要求較低。安全性評價的原則:實(shí)質(zhì)等同性原則；預(yù)先防范的原則；個案評估的原則；逐步評估的原則；風(fēng)險效益平衡的原則；熟悉性原則緒論外源化學(xué)物：在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。食品毒理學(xué)研究方法：1.體內(nèi)試驗(yàn)。2.體外試驗(yàn)。3.限定人體試驗(yàn)。4.

18、流行病學(xué)調(diào)查。（優(yōu)缺點(diǎn)詳見書P3）研究主要手段：動物試驗(yàn)現(xiàn)代食品安全面臨的六大問題：1.營養(yǎng)失控2.微生物致病3.自然毒素4.環(huán)境污染物5.人為加入食物鏈的有害化學(xué)物質(zhì)6.其他不確定的飲食風(fēng)險。現(xiàn)代毒理學(xué)奠基人：Orfila。毒物種類：1.工業(yè)化學(xué)品2.食品中的有毒物質(zhì)3.環(huán)境污染物4.日用化學(xué)品5.農(nóng)用化學(xué)品6.醫(yī)用化學(xué)品7.生物毒素8.軍事毒物毒性：指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入人體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒（致畸胎）、改變遺傳密碼（致突變）或引發(fā)癌癥（致癌）的能力。毒性與哪些因素有關(guān)：劑量，接觸途徑，接觸期限，速率，頻率等毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)

19、物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)與劑量不同，可引起機(jī)體的多種變化。靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。生物學(xué)標(biāo)志：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)?？煞譃榻佑|生物學(xué)標(biāo)志，效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感生物學(xué)標(biāo)志。劑量反應(yīng)曲線類型：直線型；拋物線型；S形曲線；“全或無”反應(yīng)。致死劑量（lethaldose，LD）：指某種外源化學(xué)物能引起機(jī)體死亡的劑量。（絕對致死量；半數(shù)致死量；最小致死量；最大耐受量）半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）：指能引起一群個體50%死亡所需的劑量，也稱致死中量。毒作用帶：指閾劑量作用下限與致死毒作用上限

20、之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評價外來化合物危險性的常用指標(biāo)，包括急性毒作用帶、慢性毒作用帶。每日允許攝入量：ADI，指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定外源化學(xué)物的總量。參考劑量：由美國環(huán)境保護(hù)局首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險度評價。劑量：指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。第二章處置（ABME過程）：吸收，分布，代謝，排泄。影響因素：1.化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量；化學(xué)毒物或其代謝物到達(dá)作用部位的效率。脂水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：1.需要載體參與化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需要消耗能量；載體對轉(zhuǎn)

21、運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限；由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制。吸收：指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。首過效應(yīng)：是外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中已開始被消除。血-氣分配系數(shù)：呼吸膜兩側(cè)的氣壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。分布：外源化學(xué)物通常吸收進(jìn)入血液后和體液后，隨血液和淋巴分散到全身各組織的過程。再分布：隨時間延長，分布受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對外源化學(xué)物的親和力的影響，引起外源化學(xué)物的再分布。儲（貯）存庫：進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)

22、物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為儲（貯）存庫。與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫肝和腎作為貯存庫脂肪組織作為貯存庫骨骼組織作為貯存庫機(jī)體的屏障作用：1.血-腦屏障2.胎盤屏障3.其他屏障排泄：是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。經(jīng)腎臟排泄經(jīng)肝與膽排泄經(jīng)肺和其它途徑排泄毒物動力學(xué)：以速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程及其動力學(xué)規(guī)律。時量曲線：潛伏期、持續(xù)期、殘留期第三章生物轉(zhuǎn)化：指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。（主要器官為肝臟）經(jīng)過代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可分為：1.生成親電子劑生成自由基生成親核劑生成氧

23、化還原劑I相反應(yīng)：代謝反應(yīng)過程中的氧化、還原、水解反應(yīng)，使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，水溶性提高并成為適合于II相反應(yīng)的底物。P-450:書P52苯并芘致癌機(jī)理書P53醇、醛、酮氧化：醇脫氫酶，乙醛脫氫酶，二氫二醇脫氫酶，鉬水解酶，單胺氧化酶、二胺氧化酶II相反應(yīng)有哪些：葡糖醛酸結(jié)合，硫酸結(jié)合，乙酰化作用，氨基酸結(jié)合，甲基化作用，谷胱甘肽結(jié)合。誘導(dǎo)劑：凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物稱為誘導(dǎo)劑。分為單功能誘導(dǎo)劑和雙功能誘導(dǎo)劑（B-萘黃酮、苯并芘、TCDD）。終毒物：可直接與內(nèi)源性靶分子反應(yīng)，并造成機(jī)體損害時的化學(xué)形態(tài)。自由基：指含有一個或多個為配對電子的任何分子或離子。（類型：氧中心自由基，其他自由基）

24、機(jī)體對氧化損傷的防御系統(tǒng)：非酶類抗氧化系統(tǒng)：在生物體系中廣泛分布著許多小分子，通過非酶促反應(yīng)清除自由基。例如谷胱甘肽、維生素C等酶類抗氧化系統(tǒng)：消除自由基的酶系統(tǒng)。包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶。氧化應(yīng)激：指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。第五章影響毒作用的因素有哪些：毒物因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、不純物含量、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑。環(huán)境因素：a毒物的聯(lián)合作用（相加作用、協(xié)同作用、拮抗作用、獨(dú)立作用）B物理因素（氣溫、氣濕、氣壓、季節(jié)、晝夜規(guī)律）機(jī)體因素：種屬，年齡，性別，營養(yǎng)、健康狀況等第六章一般毒性測試：書P

25、85圖6-1急性毒性試驗(yàn)設(shè)計蓄積作用：計算達(dá)到預(yù)計效應(yīng)的總蓄積劑量，求出此累積劑量與一次接觸該化學(xué)物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量比值（厲%）或?qū)澖屑咏行模┥锇霚p期：進(jìn)入機(jī)體的外來化學(xué)物由機(jī)體內(nèi)消除一半所需的時間。第七章生殖毒性：指外源化學(xué)物對雄性或雌性生殖功能或能力以及對后代產(chǎn)生的不良效應(yīng)。生殖過程：指從配子形成直到胎兒分娩出的整個過程。包括精子的發(fā)生，卵的形成和發(fā)育、配子的釋放、受精、卵裂和胚泡發(fā)育、著床、胚胎發(fā)生、胎兒發(fā)育、分娩。雄性生殖毒性的檢測方法有哪些：1精子生成分析；2精子穿透試驗(yàn)；3睪丸中標(biāo)志酶活性測定；4體外試驗(yàn)；5雄性激素檢測；6顯性致死試驗(yàn)；7雄性生殖細(xì)胞遺傳毒性檢測；8雄性生殖毒

26、性病理檢測致畸物：凡能通過母體干擾胚胎或胎兒正常發(fā)育使其出生時具有畸形的外源性化學(xué)物。胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性作用。外源化學(xué)物引起胚胎毒性的四個方面：胚胎死亡，生長發(fā)育遲緩、幼兒先天缺陷和畸形，功能發(fā)育不全。第八章染色體結(jié)構(gòu)變異：缺失，重復(fù)，倒位，易位。DNA加合物：許多化學(xué)誘變劑或其活化產(chǎn)物是親電子物，可與細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分子親核物質(zhì)通過共價鍵，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。外源性化學(xué)物致突變作用的研究方法有哪些：1細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)；2哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)；3微核試驗(yàn)；4染色體畸變試驗(yàn)；5顯性致死試驗(yàn)；6程序外DNA合成試驗(yàn)；7姐妹染色單體交換

27、試驗(yàn)；8果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；9單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)；10.熒光原位雜交技術(shù)；11.轉(zhuǎn)基因動物致突變檢測系統(tǒng)第九章化學(xué)致癌作用機(jī)制？化學(xué)致癌作用過程?機(jī)制：遺傳毒性致癌物量的改變導(dǎo)致癌變。a、bc、直接致癌物間接致癌物無機(jī)致癌物非遺傳毒性致癌物化學(xué)致癌物或其代謝物不直接作用遺傳物質(zhì)，而作用于遺傳物質(zhì)以外的生化學(xué)致癌物或其代謝物與DNA共價結(jié)合，引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)物大分子。a、c、e、作用過程（三階段）：啟動、第十章促長劑內(nèi)分泌調(diào)控劑免疫抑制劑促長、進(jìn)展b、細(xì)胞毒劑d、過氧化物酶體增值劑f、固體物質(zhì)免疫抑制：指對于免疫應(yīng)答的抑制作用。具有免疫抑制的外源化學(xué)物有幾類？各舉兩例。a、多鹵代芳

28、香烴類：多氯聯(lián)苯（PCB）、多溴聯(lián)苯（PBB）b、多環(huán)芳烴類：苯蔥（BA）、7，12-二甲基苯蔥（DMBA）c、農(nóng)藥類：DDT，敵百蟲d、金屬：鉛，銅e、大氣污染物：二氧化氮，臭氧f、工業(yè)污染物：氯乙烯，笨g、治療用藥物：環(huán)磷酰胺，白消安超敏反應(yīng)：又稱變態(tài)反應(yīng)，是指機(jī)體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。（I型超敏反應(yīng)；II型超敏反應(yīng)；III型超敏反應(yīng)；W超敏反應(yīng)）自身免疫應(yīng)答：機(jī)體對自身組織成分或細(xì)胞抗原性失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和自身抗體產(chǎn)生自身免疫?。鹤陨砻庖叻磻?yīng)達(dá)到一定強(qiáng)度以致破壞正常組織結(jié)構(gòu)并引起相

29、應(yīng)臨床癥狀時，就稱為自身免疫病。腫瘤抗原：指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。（腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤特異性抗原）特點(diǎn)：1.從致癌物誘發(fā)腫瘤抗原性的特點(diǎn)從致癌病原看，病毒致癌抗原性最強(qiáng)，化學(xué)致癌劑誘發(fā)腫瘤次之，自發(fā)腫瘤及X射線照射引發(fā)的腫瘤抗原性最弱。2.化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤抗原的特異性化學(xué)致癌劑或物理因素等因素誘發(fā)的腫瘤抗原特異性高，每個腫瘤的抗原間很少出現(xiàn)交叉反應(yīng)，這種特點(diǎn)為該類腫瘤的免疫學(xué)診斷和治療帶來了極大的困難。第十一章危險度評估的四個方面：危害性認(rèn)定，劑量-反應(yīng)關(guān)系評價，接觸評定，危險度特征分析毒理學(xué)安全性評價：是通過動物實(shí)驗(yàn)和對人群的觀察，闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的

30、危害，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用，保護(hù)人民身體健康的目的。收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：1.化學(xué)結(jié)構(gòu)、2.組成成分和雜志、3.理化性質(zhì)。4.化學(xué)物的定量分析方法、5.原料和中間體。第十二章新技術(shù)在毒理學(xué)中的應(yīng)用：a、PCR-SSCP技術(shù)（操作簡單、省時、靈敏度高、特異性強(qiáng)、對原始材料要求低）b、SCGE技術(shù)c、基因差異分析技術(shù)d、熒光原位雜交技術(shù)e、基因芯片技術(shù)f、轉(zhuǎn)基因動物試驗(yàn)g、流式細(xì)胞術(shù)緒論2.WHO世界衛(wèi)生組織FAO聯(lián)合國糧農(nóng)組織FDA美國食品與藥物管理局第一章毒理學(xué)基本概念毒物的種類按其用途和分類范圍可分為：（1）工業(yè)化學(xué)品：原料、輔助劑、生

31、產(chǎn)中產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、雜質(zhì)、廢棄物、成品等。（2）食品中的有毒物質(zhì)：食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，各種食品添加劑。（3）環(huán)境污染物：工業(yè)三廢及各種外源化學(xué)物。（4）日用化學(xué)品：如化妝品、洗滌用品、家庭衛(wèi)生防蟲殺蟲用品等。（5）農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等。（6）醫(yī)用化學(xué)品：用于診斷、預(yù)防和治療的外源化學(xué)物，如血管造影劑、醫(yī)用消毒劑和醫(yī)用藥物。（7）生物毒素：包括動物毒素、植物毒素、霉菌毒素、細(xì)菌毒素等。（8）軍事毒物：主要指軍事上的一些外源化學(xué)物，如沙林、芥子氣等。影響外源化學(xué)物的毒性及性質(zhì)的因素？（1）劑量：毒性較高的物質(zhì)，只需要相對較小的劑量或濃度即可對機(jī)體造成一定的損害，

32、毒性較低的物質(zhì)則反之。（2）接觸途徑：同一種外源化學(xué)物經(jīng)由不同途徑（經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等）與機(jī)體接觸時其吸收系數(shù)是不同的。經(jīng)靜脈染毒時，外源化學(xué)物直接入血，被完全吸收，毒性最高；其它靜脈外途徑染毒，部分吸收，毒性較低。（3）接觸期限、速率和頻率：染毒時間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)；不同外源化學(xué)物即使染毒劑量相同，但吸收速率不同，則中毒表現(xiàn)也不同；接觸的間隔時間短于其生物半減期紅/2）時，進(jìn)入機(jī)體量大于排出量，易于中毒。反之，長于（t1/2）,就不易中毒。外源化學(xué)物與毒性與其結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系有哪些？（1）功能團(tuán)與毒性的關(guān)系鹵素有強(qiáng)烈的吸電子效應(yīng)，在化合物結(jié)構(gòu)中添加鹵素會使分子極化程度增加

33、，更容易與酶系統(tǒng)結(jié)合，使毒性增強(qiáng)。（2）基團(tuán)的電荷性與毒性的關(guān)系電負(fù)性基團(tuán)可與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)相互吸收，從而使毒性增強(qiáng)。（3）光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系：動物體內(nèi)的酶對光學(xué)異構(gòu)體有高度的特異性。損害作用和非損害作用的特點(diǎn)？非損害作用的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體某種功能容量的降低，也不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。損害作用的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短。機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。毒譜效應(yīng)：包括毒效應(yīng)對人體器官損傷、造成內(nèi)分泌紊亂等相關(guān)性質(zhì)與強(qiáng)度

34、的變化。靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。生物學(xué)標(biāo)志：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。劑量：指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)的關(guān)系？劑量-量反應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。致死劑量分為哪些？哪個是最重要的？分為絕對致死劑量（LD100）:能引起一群機(jī)體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死量（LD50）:能引起一群個體50%死亡所需的劑量。（最重要）最小致死量：指在一群個體中不引起死亡的最低劑量。最

35、大耐受量：指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。閾劑量：也稱最小有作用劑量。在一定時間內(nèi)，一種外源化學(xué)物按一定方法或途徑與機(jī)體接觸，并使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用的所需的最低劑量。包括急性閾劑量和慢性閾劑量。最大無作用劑量：指某種外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)按照一定反式或途徑與機(jī)體接觸后，用最靈敏的實(shí)驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到對機(jī)體造成任何損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量。安全限值定義，包括哪些？安全限值是對各種環(huán)境介質(zhì)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。包括每日允許攝入量（ADI丿最高容許濃度（MAC丿閾限值（TLV）參考劑量（RfD）第二章外源化學(xué)物

36、在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)ADME過程：吸收、分布、代謝、排泄。生物轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程。化學(xué)毒物對機(jī)體的毒性作用取決于的兩個因素：化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量化學(xué)毒物或其活性代謝物到達(dá)作用部位的效率。三種運(yùn)轉(zhuǎn)關(guān)系的比較（被動、主動、膜動）被動轉(zhuǎn)運(yùn)：丨簡單擴(kuò)散條件：膜兩側(cè)存在濃度差、化學(xué)毒物必須有脂溶性、化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài)。特點(diǎn)：不消耗能量、不需要載體、不受飽和限速和競爭性抑制影響。II濾過和水溶擴(kuò)散川易化擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度方向，不耗能。主動轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：1.需載體2.可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)3.耗能4.載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性5.轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和，由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩

37、種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制。膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（顆粒物和大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動）丨吞噬作用：一些固態(tài)顆粒物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞是由于其與細(xì)胞接觸后，可改變膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞。I胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過這種方式從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道被動擴(kuò)散主要取決于外源化學(xué)物的脂溶性和pka、胃腸道腔內(nèi)pH。Pka與pH之間的關(guān)系：機(jī)酸和有機(jī)堿在不同pH溶液中的解離度不同，在胃腸道不同部位的吸收有很大差別。影響氣溶膠吸收的重要因素:氣溶膠的顆粒大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底。再分布：隨時間延長，分布受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散

38、速率和器官組織對外源化學(xué)物的親和力的影響，引起外源化學(xué)物發(fā)生再分布的過程。貯存的四條途徑是：與血漿蛋白結(jié)合作為儲藏庫肝和腎作為儲藏庫脂肪組織作為儲藏庫骨骼組織作為儲藏庫。屏障分為：血腦屏障和胎盤屏障。血一腦屏障的解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾乎無空隙；在毛細(xì)血管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍。在CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低，因此在不溶性化學(xué)毒物從血液進(jìn)入腦的過程中，蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制不能發(fā)揮作用。新生動物的血腦屏障發(fā)育不完整，這也是嗎啡、鉛等化學(xué)物質(zhì)對新生兒的毒性較成人大的原因。排泄：是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。排泄的途徑：經(jīng)腎臟排泄（腎小球

39、濾過，腎小管沖吸收，腎小管分泌）；經(jīng)肝合膽排泄；經(jīng)肺和其它途徑排泄。尿液PH和血漿PH的比例？怎么影響它的排泄？尿PH-般低于血漿PH,因此PH分配傾向于增加弱酸的排泄。血漿因緩沖能力強(qiáng)，PH幾乎無改變。尿呈酸性時，有利于堿性毒物的解離和排出，呈堿性時，則酸性化學(xué)毒物較易排出。腸肝循環(huán)：化學(xué)毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道。-部分可隨糞便排出，-部分由于腸液或細(xì)菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟的過程。第三章化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化：指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。機(jī)體內(nèi)最重要的代謝器官是：肝臟代謝反應(yīng)過程分為兩相:氧化、還原、和水解為相反應(yīng)，與某些內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合

40、過程為II相反應(yīng)。細(xì)胞色素P-450酶系包括：血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P-450（最重要）、黃素蛋白類、磷酯類。細(xì)胞色素P-450酶系的主要功能是：催化體內(nèi)許多內(nèi)源和外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中的氧化反應(yīng)。P-450催化的反應(yīng)類型:脂肪族和芳香族的羥化、雙鍵的環(huán)氧化、雜原子氧化和N-羥化、雜原子脫烷基、氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移、酯裂解、脫氫。P-450的催化機(jī)質(zhì)：氧化型細(xì)胞色素P450（Fe3+）首先與RH結(jié)合形成一種復(fù)合物；再與NADPH細(xì)胞色素P450還原酶的作用下，由NADPH提供一個電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素P450（Fe2+）復(fù)合物；此復(fù)合物和一個分子氧結(jié)合形成含氧復(fù)合物；Fe2+02復(fù)合物再加上

41、一個質(zhì)子（H+、和由NADPH細(xì)胞色素P450還原酶或由細(xì)胞色素b5提供的第二個電子，轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+OOH復(fù)合物；第二個質(zhì)子的加入使e2+OOH復(fù)合物裂解，形成水和（FeO）3+復(fù)合物；（FeO）3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成ROH,并提供一個電子，使其中的02活化，活化氧；釋放ROH產(chǎn)物，此時P450（Fe2+）變?yōu)镻450（Fe3+），可再次參與氧化過程。H相反應(yīng)的類型：葡糖醛酸結(jié)合（最重要）、硫酸結(jié)合、乙?；饔?、氨基酸結(jié)合、甲基化作用、谷胱甘肽結(jié)合。第四章毒作用機(jī)制毒性的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用部位的濃度和持續(xù)時間?；瘜W(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑：化學(xué)毒物在機(jī)體重要部位出現(xiàn)，而不與

42、靶分子作用；毒物進(jìn)入機(jī)體后，抵達(dá)靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作用。首先毒物分布到靶部位，在此終毒物與內(nèi)源性靶分子相互作用（步驟2）。引起細(xì)胞功能和域結(jié)構(gòu)的紊亂（步驟3），啟動分子水平、細(xì)胞或組織水平的修復(fù)機(jī)制，當(dāng)毒物所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)能力失調(diào)或喪失，毒作用就發(fā)生（步驟4）細(xì)胞內(nèi)鈣的結(jié)合方式有:結(jié)合鈣和離子鈣兩種形式。（只有離子鈣才具有生理活性）Ca離子稱為體內(nèi)第二信使，把Ca離子的這種穩(wěn)態(tài)狀的變化過程稱為細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜Ca離子轉(zhuǎn)位酶和細(xì)胞內(nèi)鈣隔室系統(tǒng)共同調(diào)控。自由基的類型：氧中心自由基、其他自由基（以C、N、S為中心的自由基以及金屬離子）機(jī)體相應(yīng)的防御系統(tǒng)：非酶

43、類和酶類抗氧化系統(tǒng)。非酶類抗氧化系統(tǒng)分布著許多小分子能通過非酶促反應(yīng)而消除自由基，包括：谷胱甘肽、維生素C、維生素E、GSH、尿酸、?；撬岷痛闻；撬帷Ｃ割惪寡趸到y(tǒng):包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶及谷胱甘肽還原酶。第五章影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素：毒物因素；化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件；機(jī)體因素毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括：同系物的碳原子數(shù)；烴基；分子飽和度；鹵素取代；羥基；酸基和酯基；氨基；構(gòu)型；有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性。毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑:接觸途徑、溶劑、毒物濃度與容積、交叉接觸。氣溫、氣濕和氣壓對外源化學(xué)物的毒性作用的影響：氣溫增高使機(jī)體毛細(xì)血管擴(kuò)張，血液循環(huán)加快

44、、呼吸加快，化合物吸收速度加快，從而使毒作用增強(qiáng)；高氣濕，尤其伴隨高氣溫時，使化學(xué)物經(jīng)皮吸收速度加快，毒性增強(qiáng)；氣壓可引起某些毒物毒性作用的變化。毒物的聯(lián)合作用可分為:相加作用、協(xié)同作用、拮抗作用、獨(dú)立作用。第六章化學(xué)毒物的一般毒性作用一般毒性試驗(yàn)：外來化學(xué)物在一定劑量、一定接觸時間和接觸方式下對實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的綜合毒效。根據(jù)時間長短分為:急性毒性實(shí)驗(yàn)、亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)、和慢性毒性實(shí)驗(yàn)。急性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：測定受試物的LD50值；闡明受試物急性毒性的特征及DRR；研究受試物在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)及動力學(xué)規(guī)律急性毒性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)：每天觀察中毒出現(xiàn)的癥狀和時間；死亡數(shù)及時間；剖檢、生化及病理學(xué)檢查。蓄積作

45、用：如果一種外來化學(xué)物反復(fù)多次進(jìn)入機(jī)體而且其前次進(jìn)入劑量尚未完全消除，則這一化學(xué)物在體內(nèi)的總量將不斷增加并貯留的現(xiàn)象。蓄積系數(shù)法分為:固定劑量法、定期涕增劑量法、20d法。亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：主要是為慢性毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索性或準(zhǔn)備性工作。亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)：一般性指標(biāo)、血液和行為學(xué)檢查、生理生化指標(biāo)、病理解剖學(xué)檢查及器官系數(shù)測定等。慢性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：為了評價動物長期接觸某種受試物后可能出現(xiàn)的毒性作用。慢性毒性實(shí)驗(yàn)的動物選擇：生命期較短的動物（生命期2-3年）一般選用年齡較小的剛斷乳的大鼠或小鼠。慢性毒性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)：以亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)為基礎(chǔ)，并選擇亞慢性實(shí)驗(yàn)中已呈現(xiàn)有意義的變

46、化指標(biāo)。第七章化學(xué)毒物的生殖毒性生殖細(xì)胞的發(fā)生過程？雄性生殖細(xì)胞：精原細(xì)胞不斷增多，并由輸精管的基底膜向管腔遷移，經(jīng)減數(shù)分裂分化成精子，是在神經(jīng)內(nèi)分泌的精密調(diào)控下進(jìn)行的。雌性生殖細(xì)胞：卵巢中的卵泡經(jīng)過原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡、和成熟卵泡四個階段，經(jīng)過有絲分裂、減數(shù)分裂，最后形成待受精的卵細(xì)胞。外源化學(xué)物對生殖細(xì)胞的影響？對雄性生殖細(xì)胞的影響：棉酚可直接作用于睪丸，可使精子活力受到抑制；二硫化碳可使動物睪丸萎縮；鉛、汞、鎘、錳等重金屬，均有不同程度的生殖毒性。對內(nèi)分泌功能的影響：精子的生成是在神經(jīng)內(nèi)分泌的精密調(diào)控下由各個區(qū)域分泌激素進(jìn)行的，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會影響精子的生成。對性功能和生殖功

47、能的影響：造成雄性生殖功能障礙，如鉛、汞、鎘、錳重金屬和其他環(huán)境因素等。對雌性生殖細(xì)胞的影響：排卵數(shù)減少、卵細(xì)胞易病變，染色體數(shù)目異常等。（重金屬、二硫化碳、輻射等）對內(nèi)分泌影響：在下丘腦-垂體-性腺軸這一過程中，外源化學(xué)物可作用于任何一個環(huán)節(jié)而對生殖細(xì)胞造成損害。其他毒性作用：對子代易造成畸形、死胎、功能發(fā)育不全等第八章化學(xué)毒物的致突變作用變異：在物種的個體和各代之間出現(xiàn)的種種不同程度的差異。突變：是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳變異；分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變致突變作用：外源化學(xué)物能引起細(xì)胞核中遺傳物質(zhì)的改變，這種改變隨同細(xì)胞分裂而傳遞的過程。基因：是DNA分子中具有完整功能的最小單位?；虻幕咀饔茫?/p>

48、攜帶遺傳信息密碼子的不同排列順序構(gòu)成了不同的氨基酸。密碼子的組成的變化可產(chǎn)生無功能基因產(chǎn)物，造成遺傳變異。多肽的生成和mRNA和tRNA有關(guān)。基因組共同控制轉(zhuǎn)錄的啟動和終止。致突變的類型:基因突變、染色體畸變、染色體數(shù)目的改變。基因突變可分為三個類型:堿基置換、移碼和大段損傷。堿基置換的種類:轉(zhuǎn)換、顛換。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型:倒位、缺失、重復(fù)、易位，此外還有裂隙和斷裂、環(huán)狀染色體等染色體結(jié)構(gòu)異常的類型以DNA為靶的損傷機(jī)理：DNA加成物的形成平面大分子嵌入DNA鏈DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物的形成改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)堿基類似物取代二聚體的形成不與DNA為靶的損傷機(jī)理：對DNA合成和修復(fù)有關(guān)酶系統(tǒng)作

49、用對紡錘體的毒作用。突變后果可分為：對機(jī)體無影響導(dǎo)致對健康無影響的遺傳學(xué)變異導(dǎo)致遺傳易感性的改變導(dǎo)致遺傳性疾病致死性突變。細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)原理：是以營養(yǎng)缺陷型的突變體為指示生物，觀察受試動物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變發(fā)生改變的體外實(shí)驗(yàn)。哺乳動物細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)：是體外培養(yǎng)細(xì)胞的基因正向突變實(shí)驗(yàn)。常用的實(shí)驗(yàn)方法：tK突變檢測等。常用的基因座是hprt、tK、gpt。tK基因（座）位于常染色體上，其基因產(chǎn)物是TK。微核試驗(yàn)：是通過觀察受試動物能否產(chǎn)生微核，并檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑的實(shí)驗(yàn)。第九章外源化學(xué)物的致癌作用將化學(xué)物質(zhì)分為四組：對人類確是致癌物。（87種）對人類很可能（63種）

50、或可能（234種）是致癌物。可疑致癌物（493）非致癌物（1）根據(jù)化學(xué)致癌物對細(xì)胞成分作用及引起癌癥發(fā)生的機(jī)制不同可分為:遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物包括:直接致癌物、間接致癌物、無機(jī)致癌物。非遺傳毒性致癌物包括:促長劑、內(nèi)分泌調(diào)控劑、免疫抑制劑、細(xì)胞毒劑、過氧化物酶體增殖劑、固體物質(zhì)。化學(xué)致癌過程：包括引發(fā)階段、促長階段、進(jìn)展階段；細(xì)胞增殖、細(xì)胞程序性死亡、DNA修復(fù)、某些非遺傳機(jī)制都可能造成致癌。第十章化學(xué)毒物的免疫毒性過敏反應(yīng)：不同化學(xué)毒物可使機(jī)體免疫功能低下，導(dǎo)致個體易受感染因素或腫瘤等的攻擊，也可影響免疫細(xì)胞的抗原識別能力或敏感性，引起病理性免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)由:

51、中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細(xì)胞、和免疫分子組成。根據(jù)功能不同可將整個系統(tǒng)分為三個組織層次:免疫組織與器官、免疫細(xì)胞、免疫分子。免疫應(yīng)答：抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后激發(fā)免疫細(xì)胞活化、分化、和效應(yīng)的過程。免疫應(yīng)答分為:固有性免疫應(yīng)答（皮膚黏膜）和適應(yīng)性免疫應(yīng)答（B細(xì)胞（骨髓中成熟）體液免疫，T細(xì)胞（胸腺內(nèi)成熟）細(xì)胞免疫。）免疫細(xì)胞的種類：B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞。免疫組織器官的種類:初級免疫器官（骨髓和胸腺）、次級免疫器官（淋巴結(jié)、脾臟、腸系淋巴組織等）。淋巴細(xì)胞再循環(huán)：各種免疫器官中的淋巴細(xì)胞并不是定居不動的群體，而是通過血液和淋巴循環(huán)進(jìn)行有規(guī)律的遷移。淋巴循環(huán)的意義：

52、增加了與抗原、侵入物接觸的機(jī)會，被活化的淋巴細(xì)胞變?yōu)樾?yīng)細(xì)胞參與免疫應(yīng)答能使B、T細(xì)胞和記憶細(xì)胞很快地分布到全身的組織器官。具有免疫抑制的外源化學(xué)物:多鹵代芳香烴類、多環(huán)芳烴類、農(nóng)藥類、金屬、大氣污染物、工業(yè)污染物、治療用藥物。超敏反應(yīng)：是機(jī)體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。超敏反應(yīng)常見的兩種過敏性疾病:接觸性皮炎、過敏性肺病。超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理和臨床特點(diǎn)：可分為4種類型：丨型超敏反應(yīng)：發(fā)生速度快，也稱速發(fā)型超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)；II型超敏反應(yīng)：也稱抗體依賴細(xì)胞毒超敏反應(yīng)；川型超敏反應(yīng)：也涉及IgM和IgG:“型超敏反

53、應(yīng)：IV型或稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)可分為兩型：接觸超敏反應(yīng)和結(jié)核菌素超敏反應(yīng)。第十一章危險度評價和安全評價方法危險度評價四個步驟:危害性認(rèn)定、劑量一反應(yīng)關(guān)系評價、接觸評定和危險度特征分析。實(shí)際安全劑量：指與可接受的危險度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。危險性效應(yīng)的分類:有閾值效應(yīng)、2.無閾值效應(yīng)。試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作：收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料；了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況；選用人類實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)；選擇實(shí)驗(yàn)動物的要求。不同階段安全性評價的毒理學(xué)項(xiàng)目：第一階段（急性毒性實(shí)驗(yàn)）、第二階段（亞急性毒性實(shí)驗(yàn)和致突變實(shí)驗(yàn)）、第三階段（亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)和代謝實(shí)驗(yàn)）、第四階段（慢性毒性實(shí)驗(yàn)和致癌實(shí)驗(yàn)）、人群接觸

54、資料。急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?1測定受試物的LD50值。闡明受試物急性毒性的特征及DRR。研究受試物在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)及動力學(xué)規(guī)律研究受試物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施急性毒性試驗(yàn)設(shè)計：（重點(diǎn)）試驗(yàn)動物選擇：以哺乳動物為主,研究環(huán)境毒物時也可選用昆蟲及水生生物。常用動物：大白鼠，小白鼠，家兔等。對試驗(yàn)動物要求：性別各半，同時進(jìn)行。體重：小鼠18-25g,大鼠180-240g,兔2-2.5kg2.染毒方法原則:盡量使受試動物與人對受試物的實(shí)際接觸途徑相一致。食品毒理學(xué)一般選用經(jīng)口徑經(jīng)口染毒：a.灌胃：將受試物配成一定濃度的溶液，一次導(dǎo)入胃內(nèi)。小鼠：0.2T.0ml/只/次；或0.1-0.5ml/10g.

55、bw.大鼠：不超過5ml/只/次;或0.5T.0ml/100g.bw.家兔：不超過10ml/2kg.bw./次.狗：不超過50ml/10kg.bw./次.溶液配制：等體積不等濃度:VO,Cx,Cx隨D增大而增大。等濃度不等體積：CO,Vx,Vx隨D增大而增大。灌胃法的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：工作量大，操作要求謹(jǐn)慎。飼喂將受試物拌入飼料或飲水中,讓試驗(yàn)動物自由攝入。吞咽膠囊將受試物裝入膠囊內(nèi)，強(qiáng)行放于動物舌后咽部，迫使其咽下。四）觀察指標(biāo)1.每天觀察中毒出現(xiàn)的癥狀和時間。死亡數(shù)及時間。剖檢、生化及病理學(xué)檢查。（五）試驗(yàn)程序1.劑量設(shè)計預(yù)試驗(yàn)：先查詢資料,對毒力作出估計,設(shè)計預(yù)試驗(yàn)方案。一般

56、說來，結(jié)構(gòu)近似的毒物，毒性也比較近似；有些具有特殊結(jié)構(gòu)的毒物，往往具有特殊毒性預(yù)試驗(yàn)設(shè)計：組距可以拉大一些，起初可以用4倍公比，即，r=4，組距I=log4=o.61、食品毒理學(xué)的研究方法有哪些，各有什么優(yōu)缺點(diǎn)？毒理學(xué)的研究方法可分為兩大類。一類是微觀方法。隨著生物化學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等邊緣學(xué)科的迅速發(fā)展，這些學(xué)科的研究方法應(yīng)用到毒理學(xué)領(lǐng)域上來，使人們能夠從細(xì)胞水平甚至分子水平觀察到多方面毒作用現(xiàn)象其中包括一些極微小得毒作用表現(xiàn)。另一大類方法是宏觀方法，即研究人的整體以至于人的群體與毒物相互作用的關(guān)系。要判定某個毒物對人體危害程度，它是屬于某種損害現(xiàn)象的原因，單憑體外實(shí)驗(yàn)所

57、得的結(jié)果，是不可能作出認(rèn)定的只能認(rèn)為由此可能。食品毒理學(xué)：是研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來源于形成以及它們的不良作用與可能的有益作用和機(jī)制,并確定這些外源化學(xué)物的安全限量和評定食品安全性科學(xué)。外源化學(xué)物：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，毒物：把攝入較小劑量即能損害身體健康的物質(zhì)，毒性：指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括致畸胎，致突變或致癌的能力。損害作用：外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)。即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。非損害作用：指外源化學(xué)物對機(jī)體的不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育

58、和壽命的改變，不引起機(jī)體功能容量的降低，也不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。毒效應(yīng)譜：機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化。靶器官：指化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。生物學(xué)標(biāo)志：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。致死劑量：指外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量，閾劑量：為一種物質(zhì)使機(jī)體剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量，安全限值：指為各種環(huán)境介質(zhì)中的各種因素（物理化學(xué)）所規(guī)定的限量要求，LD50:指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動

59、物半數(shù)死亡的劑量或濃度。吸收:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程分布：外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程貯存庫：進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的外源化學(xué)物常在特定器官組織蓄積而濃度較高，如果外源性化學(xué)物對這些器官組織沒有明顯的毒作用。排泄：外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。時量關(guān)系曲線：動物在染毒后不同時間采血樣，測定血毒濃度，以血毒濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)作圖（潛伏期，持續(xù)期，和殘留期）脂/水分配系數(shù)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中分配達(dá)到平衡時在脂相和水相的溶解度比值血/氣分配系數(shù)：呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)

60、平衡，血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中濃度之比急性毒性試驗(yàn)：一次或24h內(nèi)多次給予受試物后，動物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。蓄積系數(shù)K:計算達(dá)到預(yù)計效應(yīng)的總累積劑量，求出累積劑量與一次接觸該受試物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量之比值（K1高度，1k3明顯3k5輕度）致畸物：能引起實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生畸胎的外源化學(xué)物變異：在物種的個體和各代之間出現(xiàn)的種種不同程度的差異移碼：是DNA中增加了幾對不等于3的倍數(shù)的堿基對所造成的突變天然毒素：指作為食品的動植物中存在的某種對人體健康有害的非營養(yǎng)性天然物質(zhì)成分；轉(zhuǎn)基因食品：是指用轉(zhuǎn)基因生物制造、生產(chǎn)的食品、食品原料及食品添加物等前致突變物：許多化合物不具有致突變性，除非經(jīng)哺乳動物代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>