讓醫(yī)生更加相信你5-群英薈萃

1、讓醫(yī)生更加相信你群英薈萃的Meta分析Teddy Ye /2010-8-23主要內(nèi)容證據(jù)金字塔薈萃分析的定義薈萃分析的優(yōu)勢(shì)薈萃分析的流程證據(jù)金字塔Meta 分析是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中最高級(jí)別的證據(jù)Evidence Based Medicine EBM 遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué) 循證醫(yī)學(xué)是有意識(shí)地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的證據(jù)制定病人的診治方案。實(shí)施循證醫(yī)學(xué)意味著醫(yī)生要參照最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和病人的意見。 David L. Sackett證據(jù)金字塔Meta 分析是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中最高級(jí)別的證據(jù) 1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究：在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明(Of 226 ma

2、neuvers in obstetrics & childbirth):20%有效: 療效大于副作用 (beneficial)30%有害或療效可疑 (harmful or of doubtful value )50%缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù) (had no RCT evidence available ) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989證據(jù)金字塔Meta 分析是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中最高級(jí)別的證據(jù) 1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究：Exp

3、erience is not reliable. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated. 經(jīng)驗(yàn)是不可靠的. 醫(yī)學(xué)干預(yù), 不管新舊, 都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施, 預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐.Medical practice should all be based o

4、n effective interventions. 所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.證據(jù)金字塔Meta 分析是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中最高級(jí)別的證據(jù)Cochrane 考克蘭享譽(yù)世界的英國(guó)臨床流行病學(xué)家，循證醫(yī)學(xué)的奠基者。著名的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Cochrane 協(xié)作網(wǎng)、Cochrane圖書館均以其命名。 證據(jù)金字塔Meta 世界考可蘭協(xié)作 WORLD COCHRANE COLLABORATION1992世界第一個(gè)考可蘭中心在英國(guó)牛津成立世界考可蘭協(xié)作的宗旨是收集總結(jié)和傳播臨床研究的證據(jù).至今全世界已有15個(gè)國(guó)家和地區(qū)建立了考可蘭中心四川成都中國(guó)國(guó)家考可蘭及循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)金字塔Meta

5、 分析是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中最高級(jí)別的證據(jù)樣本量大涵蓋研究數(shù)目多采用科學(xué)的量化分析Meta 分析的六個(gè)基本步驟系統(tǒng)性的文獻(xiàn)搜索單位換算同質(zhì)性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)運(yùn)算與合并薈萃結(jié)果的呈現(xiàn)總結(jié)與指導(dǎo)Meta 分析第一步：系統(tǒng)性文獻(xiàn)搜索構(gòu)建一個(gè)清晰的臨床問題。起點(diǎn)核心終點(diǎn)。PICO原則：臨床問題-problem介入（治療）方法-intervention對(duì)照分析-compare觀察標(biāo)的-outcome舉例：以*藥治療*病，相對(duì)于*藥在*結(jié)果（療效/安全/經(jīng)濟(jì)）上的對(duì)比。大范圍的搜索文獻(xiàn)納入條件/排出條件隨機(jī)對(duì)照/年份/語(yǔ)言/受試者/動(dòng)物/治療方式/追蹤長(zhǎng)短/臨床終點(diǎn)指標(biāo)。避免發(fā)表偏差（Publication bias）

6、電子搜索（關(guān)鍵字）+手工搜索（未發(fā)表文獻(xiàn)）+原始數(shù)據(jù)評(píng)估所選文獻(xiàn)兩個(gè)以上的專家評(píng)選專家之間的一致性還要被評(píng)估-卡帕分析一般選上的文獻(xiàn)是設(shè)計(jì)完善的對(duì)照實(shí)驗(yàn) 隨機(jī)+ 雙盲+退出人數(shù)多的文獻(xiàn)，會(huì)受到質(zhì)疑，減少權(quán)重Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算各種研究測(cè)量數(shù)據(jù)單位不同必須合并轉(zhuǎn)換共同單位common metric共同單位效應(yīng)大?。╡ffect size ES）,表示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的差異性；interventions effect1、連續(xù)性的指標(biāo)比如：降壓藥使用后的血壓M D（mean difference）實(shí)驗(yàn)組均數(shù)-對(duì)照組均數(shù)；或除以標(biāo)準(zhǔn)差無效垂線值為02、二元性的指標(biāo)比如：ART的成功率（成功

7、/失?。㏑ R（relative risk /risk ratio）風(fēng)險(xiǎn)比無效垂線值為1R D（risk difference）風(fēng)險(xiǎn)差無效垂線值為0O R（odds ratio)優(yōu)勢(shì)比無效垂線值為1知識(shí)補(bǔ)充方差和標(biāo)準(zhǔn)差方差樣本中各數(shù)據(jù)與樣本平均數(shù)的差的平方的平均數(shù)叫做樣本方差.方差的計(jì)算公式： 標(biāo)準(zhǔn)差樣本方差的算術(shù)平方根叫做樣本標(biāo)準(zhǔn)差.標(biāo)準(zhǔn)差的計(jì)算公式： 樣本方差和樣本標(biāo)準(zhǔn)差都是衡量一個(gè)樣本波動(dòng)大小的量，樣本方差或樣本標(biāo)準(zhǔn)差越大，樣本數(shù)據(jù)的波動(dòng)就越大.知識(shí)補(bǔ)充方差和標(biāo)準(zhǔn)差舉例知識(shí)補(bǔ)充風(fēng)險(xiǎn)，暴露、置信區(qū)間風(fēng)險(xiǎn)（Risk）某一特定危險(xiǎn)情況發(fā)生的可能性和后果的組合，強(qiáng)調(diào)了結(jié)果的不確定性。在臨床研究中

8、，就是幾率。暴露（Exposure）是指研究對(duì)象接觸過某種待研究的物質(zhì)（如重金屬）、具備某種待研究的特征（年齡、性別及遺傳等）或行為（如吸煙），這些待研究的共同特征稱之為暴露因素置信區(qū)間（Confidence Interval）達(dá)到某一置信度(如95)時(shí)，預(yù)報(bào)量可能出現(xiàn)的范圍(如E(y)1.96，這里是標(biāo)準(zhǔn)差)。如某研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)95%置信區(qū)間在a,b即表示：如以同樣條件重復(fù)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，我有95%的把握保證實(shí)驗(yàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)將落在a到b的范圍。Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（平均差）Meta 分析中效應(yīng)尺度指標(biāo)的選擇對(duì)其結(jié)果的解釋和應(yīng)用非常重要。平均差值試驗(yàn)組與對(duì)照組測(cè)量平均數(shù)的差值(Differ

9、ence between means, DBM)試驗(yàn)結(jié)果是連續(xù)變量，則采用此方法，一般直接以試驗(yàn)組平均數(shù)減去對(duì)照組平均數(shù)；有時(shí)為減少背景影響會(huì)再除以標(biāo)準(zhǔn)差平均差值就是前面所述的，用來統(tǒng)一那些以連續(xù)性指標(biāo)來作為outcome的共同單位（效應(yīng)大?。┢骄鶖?shù)之差，如試驗(yàn)組的平均壽命減去對(duì)照組的平均壽命。Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（風(fēng)險(xiǎn)差）風(fēng)險(xiǎn)差 RD（risk difference）指干預(yù)（暴露）組與對(duì)照組結(jié)局事件發(fā)生率的絕對(duì)差值。反映了，暴露組中凈由暴露因素所致的結(jié)局發(fā)生水平。風(fēng)險(xiǎn)差=0表示沒有差異。例如治療組的流產(chǎn)率為20%對(duì)照組流產(chǎn)率為15%，則RD為5%，亦即凈由治療活動(dòng)所導(dǎo)致的流產(chǎn)發(fā)

10、生幾率思考：凈由治療活動(dòng)導(dǎo)致的流產(chǎn)是否會(huì)受到病人年齡的影響，亦即不同年齡的患者對(duì)于治療的反應(yīng)性不一？如果薈萃分析中各文獻(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象的基線水平無法完全統(tǒng)一，是否RD這一指標(biāo)的穩(wěn)定性受到影響？從而作為共同單位是否有其局限性？Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（風(fēng)險(xiǎn)比）風(fēng)險(xiǎn)比 RR（relative risk /risk ratio）又稱為相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù),表示兩組的事件率之比，是反映暴露因素與結(jié)局事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最有用的指標(biāo)，只有隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可以直接獲得相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。例如治療組的妊娠率為12%對(duì)照組妊娠率為10%，則RR為1.2Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（優(yōu)勢(shì)比）優(yōu)勢(shì)比 OR（odd

11、s ratio)又稱比值比或交叉乘積比，在流行病學(xué)中是分析疾病與暴露因素聯(lián)系程度的指標(biāo)。在病例-對(duì)照研究中OR指病例組暴露人數(shù)與非暴露組人數(shù)的比值(a/b)除以對(duì)照組暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值(c/d),即ad/bc。例如，在一個(gè)100 人的觀察組（長(zhǎng)期服用Vc）樣本中，20 人死亡，80 人存活，如果觀察死亡率，則此時(shí)的暴露因素就是“死亡”，非暴露因素就是“存活”則這個(gè)樣本中發(fā)生死亡的優(yōu)勢(shì)為20/80=1/4 或0.25。如果對(duì)照組（不服用Vc 120人）為30人死亡90人存活，則對(duì)照組死亡的優(yōu)勢(shì)為1/3，兩組死亡率（暴露）的比值比為1/4比1/3，為3/4，小余1，說明觀察組（長(zhǎng)期服用Vc

12、）死亡率更低Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（優(yōu)勢(shì)比）Meta 分析的第二步：?jiǎn)挝坏膿Q算（風(fēng)險(xiǎn)比）前瞻性研究（隊(duì)列研究/RCT）OR/RR病例對(duì)照研究暴露OR橫斷面研究發(fā)病ORMeta 分析的第三步：同質(zhì)性檢驗(yàn)權(quán)重（weighting）是衡量單篇文獻(xiàn)品質(zhì)以決定其在薈萃中貢獻(xiàn)度的標(biāo)準(zhǔn)。樣本數(shù)大權(quán)重高分散度（標(biāo)準(zhǔn)差）大權(quán)重低；類似于同質(zhì)性的概念公式：W=N/S.D,權(quán)重=樣本數(shù)/標(biāo)準(zhǔn)差同質(zhì)性（Homogeneity）衡量各篇文獻(xiàn)一致程度以判斷薈萃分析可信度的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)彼此之間的一致性高，綜合數(shù)據(jù)可信度才強(qiáng)。試用感覺此兩組數(shù)據(jù)的同質(zhì)性（0、2、3、2、1、-1）（-2、-4、1、5、4）考克蘭Q值的

13、卡方檢驗(yàn)I2檢驗(yàn)Meta 分析的第三步：同質(zhì)性檢驗(yàn)考克蘭Q值的卡方檢驗(yàn)weighting251Data436先假設(shè)各篇文獻(xiàn)具有完全同質(zhì)性計(jì)算薈萃分析的加權(quán)平均效應(yīng)大小計(jì)算各篇文獻(xiàn)效應(yīng)與平均效應(yīng)之間的差值利用各個(gè)差值計(jì)算考克蘭Q值以考克蘭Q值查卡方分布表Y=WiYi /WiYi-YQ=Wi（Yi-Y）2Y=（2*4+5*3+1*6）/（2+5+1）=3.64-3.6 = 0.43-3.6 = -0.66-3.6 = 2.4Q=2 * 0.42 +5 *(-0.6)2 +1 * 2.42 =7.88根據(jù)自由度，查表檢查95%置信區(qū)間22Meta 分析的第三步是同質(zhì)性檢驗(yàn)I2 檢驗(yàn)（0-100%）I

14、2 檢驗(yàn)?zāi)軌蛄炕|(zhì)性程度I2 =0，完全一致I2 25%,高度一致性25%I250%，低度一致性，不適合薈萃，或者需要采用其他方式薈萃，并且需要保守看待薈萃的結(jié)果。不能采用固定效用模型/需要采用隨機(jī)效用模型把各篇文獻(xiàn)的效應(yīng)大小與平均效應(yīng)的差異作為權(quán)重，再次加權(quán)。薈萃結(jié)果的可信度將要打折扣采用固定效應(yīng)模型，只對(duì)文章本身品質(zhì)進(jìn)行加權(quán)，因文章間同質(zhì)性高，無須進(jìn)行再次處理Meta 分析的第四步:數(shù)據(jù)運(yùn)算與合并254163文章品質(zhì)結(jié)局指標(biāo)年代平均效應(yīng)Meta 分析的第四步:數(shù)據(jù)運(yùn)算與合并固定效應(yīng)模型（Fixed effect model）同質(zhì)性高（I225%）時(shí)，使用只考慮組內(nèi)差異，給與加權(quán)。隨機(jī)效應(yīng)

15、模型（Random effect model）同質(zhì)性低時(shí)，使用不但要考慮組內(nèi)差異，還要加入組間差異來調(diào)整權(quán)重，差異越大，權(quán)重（貢獻(xiàn)度）越輕。結(jié)果：總體效應(yīng)值和95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析的第四步:數(shù)據(jù)運(yùn)算與合并固定效應(yīng)模型（Fixed effect model）同質(zhì)性高（I225%）時(shí)，使用只考慮組內(nèi)差異，給與加權(quán)。隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effect model）同質(zhì)性低時(shí)，使用不但要考慮組內(nèi)差異，還要加入組間差異來調(diào)整權(quán)重，差異越大，權(quán)重（貢獻(xiàn)度）越輕。結(jié)果：總體效應(yīng)值和95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析的第五步:薈萃結(jié)果的呈現(xiàn)森林圖27Met

16、a 分析的第五步:薈萃結(jié)果的呈現(xiàn)森林圖28Meta 分析的第五步:薈萃結(jié)果的呈現(xiàn)敏感度分析將各種可能的變因值各進(jìn)行一次meta分析，以觀察變因?qū)Ψ治鼋Y(jié)果的影響度影響度越大，薈萃結(jié)果越不可信。變換一下統(tǒng)計(jì)方法（隨機(jī)固定），以觀察結(jié)果的穩(wěn)定性。Meta 吹盡狂沙始到金Meta 分析的最后需要做出總結(jié)提供臨床指導(dǎo)謹(jǐn)慎原則當(dāng)同質(zhì)性不高時(shí)分析各個(gè)文獻(xiàn)之間的差異性Meta分析的品質(zhì)取決于原始文獻(xiàn)的品質(zhì)壞的材料比缺乏材料更糟糕發(fā)表偏倚分析漏斗圖以樣本含量（或效應(yīng)量方差倒數(shù)）與效應(yīng)量作圖若無發(fā)表性偏倚，則形狀類似漏斗一般要求研究在五個(gè)以上理論上，不同研究真實(shí)效應(yīng)量與樣本含量無關(guān)，小樣本研究因?yàn)殡S機(jī)誤差較大而分

17、散在底部，隨著樣本含量的增加，頂部的變異程度降低。發(fā)表偏倚分析漏斗圖（舉例）好好學(xué)習(xí) 天天向上這些關(guān)于“證據(jù)”的俗語(yǔ)偏聽則暗；兼聽則明如果沒有了解各個(gè)文獻(xiàn)的品質(zhì)，并做出權(quán)衡就會(huì)“偏聽則暗，兼聽則亂”一犬吠聲；二犬吠形越多的證據(jù)積累，可信度越高仁者見仁；智者見智不通過換算統(tǒng)一單位，則無法在一個(gè)評(píng)價(jià)體系里解讀與薈萃。當(dāng)局者迷；旁觀者清有時(shí)不直接參與試驗(yàn)的薈萃分析，反而更接近真相假作真時(shí)真亦假；無為有處有還無。品質(zhì)低的文獻(xiàn)納入薈萃，分析的越好，離真相越遠(yuǎn)。三人成虎同質(zhì)性高的“謊言”也能具有很高可信度人微言輕；位高權(quán)重高品質(zhì)的文獻(xiàn)就應(yīng)該賦予更高的權(quán)重，以增加其影響力。三個(gè)臭皮匠；頂個(gè)諸葛亮品質(zhì)不好的文獻(xiàn)，越少越好謊言重復(fù)千遍就是真理一份研究發(fā)表成多次文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)也只能被采納一次。Charmers量表評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)/臨床研究科研設(shè)計(jì)的質(zhì)量，是指按照該臨床研究科研設(shè)計(jì)方案（ 是否為隨機(jī)對(duì)照研究、是否采用雙盲等）、執(zhí)行（ 測(cè)量指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化、主觀測(cè)量指標(biāo)的觀察一致性、病人的依從性等）、分析（統(tǒng)計(jì)分析的方法是否正確）、結(jié)論推導(dǎo)在多大程度上能夠保證研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性Moher 等的研究發(fā)現(xiàn)，低質(zhì)量RCT 與高質(zhì)量RCT 相比，其治療組的受益平均高估了34%，從而證明臨床試