高血壓心肌纖維化及其診斷與治療進展

1、高血壓心肌纖維化及其診斷與治療進展【摘要】心肌纖維化是增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素之一。對于高血壓引起的心肌纖維化病因病理研究，目前已涉及分子程度。其由多種病因引起，如炎癥、缺氧、血流動力學變化等，并主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統、細胞因子、細胞凋亡、e降解失衡等相關。心肌纖維化的診斷手段主要有生化、超聲、ri及心肌活檢。aei、arb、醛固酮拮抗劑、受體阻滯劑、他汀類藥物以及中醫(yī)中藥被證實可阻滯或逆轉纖維化。本文從分子程度，闡述了高血壓心肌纖維化的病因病理、診斷以及相應的藥物治療進展?！娟P鍵詞】高血壓心肌纖維化治療分子機制中可檢測到p53的突變6。研究報道p53在乳腺癌中有

2、較高的突變率7，本研究亦得出相似結果，說明p53基因突變是乳腺癌發(fā)生開展過程中的重要分子事件。另外，本結果顯示p53的表達與乳腺癌組織學分級有關而與tn分期無關，提示該基因突變與腫瘤的轉移可能并無直接關系。gst-是機體內參與解毒的一類酶系，可以與親脂性細胞毒藥物結合增加其水溶性，促進藥物的代謝，gst-表達增強與腫瘤耐藥有關8。本研究顯示gst-在乳腺癌中的表達率為42.1%，且與組織學分級和tn分期有關，而在部分正常乳腺組織中呈低表達，該結果與huangj等人報道一致9，提示gst-陽性的乳腺癌較gst-陰性者具有更高的侵襲性。tp是機體內重要的核酶，表達于細胞s-g2/期，參與dna的復

3、制、轉錄和翻譯等過程，可作為細胞的增殖指數，它的高表達說明腫瘤具有較高的增殖活性；同時，tp亦可作為抗癌藥物作用的靶點指數，其含量和活性降低可導致腫瘤細胞的耐藥10。本研究中乳腺癌tp的表達率高達76.3%，但與組織學分級和tn分期無關，此結果與國內沈金輝等人報道相似11，提示tp和腫瘤的發(fā)生開展可能并無直接關系，其作用主要影響腫瘤多藥耐藥dr環(huán)節(jié)。同時，本結果顯示tp的表達與-erbb-2和p53呈負相關關系，其意義尚不明確，有待進一步研究。心肌纖維化yardialfibrsis，f為膠原濃度顯著升高或膠原容積分數llagenvluefratin顯著高于正常值，導致細胞外基質extraell

4、ularatrix，e的生成/降解失衡而產生。心肌纖維化可降低心室順應性、限制心肌的電活動、影響胞力的產生傳遞和對氧和營養(yǎng)物質的吸收，是增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素之一1。1高血壓心肌纖維化的病因病理正常心肌由心肌細胞本質和非心肌細胞間質組成。其中，心肌細胞只占心臟細胞總數的1/32，心間質包括細胞外基質e、淋巴細胞、纖維細胞、巨噬細胞等組成。研究發(fā)現，高血壓可導致血管平滑肌細胞以及增生、重構的細胞外基質可在一些較小的血管管腔內重新排列3。實驗研究發(fā)現，自發(fā)性高血壓大鼠spntaneuslyhypertensiverats，shr存在細胞外基質重構4，及心室或心房纖維化5；此外臨

5、床研究也證實高血壓患者的阻力血管發(fā)生了膠原沉積6。1.1raasraas組成部分，如血管緊張素轉換酶和血管緊張素ii被認為是導致心血管系統的構造改變，如心肌細胞和血管平滑肌細胞的肥大和細胞外基質的增加纖維化的根本因素7。agii可誘導多種細胞因子分泌，如轉化生長因子1transfringgrthfatr，tgf1、3，腫瘤壞死因子-tnf-等，誘導肌原纖維調節(jié)因子-1yfibrillgenesisregulatr-1，r-1表達8，并增加核因子-b程度，促使纖維化的形成。有研究者發(fā)現血管緊張素1-7可以抑制心肌膠原的沉積，而對血壓以及心室肥大并無任何影響。從而說明，血管緊張素1-7可獨立于血壓

6、以及心室肥大之外，有選擇性地改善da-鹽敏感高血壓大鼠心肌纖維化狀況9。此外，近年來發(fā)現醛固酮除了維持血液中正常的鈉、鉀濃度及細胞外液容量外，還有促進膠原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白表達，并導致纖維化發(fā)生的作用。醛固酮的病理濃度可令某些致纖維化的基因異常表達，基因涉及到細胞外基質的調節(jié)基因，信號轉導，血管緊張度的調節(jié)以及炎癥相關基因10。nrihit等研究發(fā)現，緩激肽b1受體可能通過抑制ap激酶和轉化生長因子1，增加ens活性來減少心肌重構現象11。1.2細胞因子在成纖維細胞的增生、分化及膠原蛋白的生成過程中，可涉及多種細胞因子，特別是轉化生長因子tgf、結締組織生長因子tgf、血小板源性生長因

7、子pdgf、肝細胞生長因子hgf等12，tgf被認與可刺激細胞生長、凋亡與分化；增加膠原與基質蛋白的生成；抑制促膠原降解的金屬蛋白酶的生成以及促使成纖維細胞活性保持13等相關。而tgf是另一種重要的細胞因子，可促進血管生成、凋亡、趨化及細胞外基質的生成等。tgf被認為可促進成纖維細胞、血管平滑肌細胞以及內皮細胞合成tgf，因此tgf可能為tgf的下游介質14。內皮素-1通過激活nfb活性，增加黏附及炎性因子的分泌，增加細胞外基質蛋白沉積及膠原i基因的表達，增加纖連蛋白的表達、增加tgf及血小板源性生長因子pdgf的表達15，最終導致纖維化。1.3細胞凋亡越來越多學者認識到，高血壓心肌纖維化與細

8、胞凋亡有關16。研究發(fā)現高血壓患者左心室纖維化與細胞的缺失凋亡相關17。心肌細胞凋亡可引起心肌收縮單位的損失和修復性纖維化發(fā)生并進展性加重。單個心肌細胞的死亡可能刺激不連續(xù)的愈合過程，并導致細胞間隙的擴大18。研究者通過實驗已經證實shr大鼠死亡心肌中，心肌細胞變性局灶處i型膠原1蛋白共位lalizatin表達，從而說明心肌細胞的缺失與i型膠原增加有關19。1.4胰島素抵抗胰島素抵抗insulinresistane，ir是胰島素協助機體靶細胞包括肝細胞、肌細胞、脂肪細胞和血管內皮細胞攝取和利用葡萄糖的才能低下，即生理劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。近來研究發(fā)現，胰島素抵抗和高胰島

9、素血癥在原發(fā)性高血壓中非常常見20，是許多代謝性疾病的一個重要特征，并可促進慢性炎癥的纖維化過程，并可使心血管對血管緊張素和醛固酮的有害作用更敏感，從而加速了纖維化的開展。2心肌纖維化的診斷2.1膠原合成/降解的生化檢測可用于心肌纖維化診斷的標記因子不多，有血清型前膠原氨端肽原ainterinalprpeptidesftypei，pinp以及iii型前膠原肽iiiprllagen，piiinp、黏連蛋白lainin，ln，ps/tips，等。其中，pinp及piiinp程度檢測是近年來開展較多的研究對象，二者在心肌纖維化患者血清中含量與心功能分級以及心肌纖維化面積呈正相關，可以反映膠原增生代謝

10、狀況，可作為心肌纖維化的標記物21-23。但在血清檢測的pinp、piiinp等不具有心臟的特異性，缺乏大規(guī)模的臨床試驗，臨床應用有局限。2.2影像學診斷超聲影像應用超聲技術，可評價高血壓左室肥厚、纖維化程度，研究證實組織膠原濃度與衰減、散射呈高度相關：心肌纖維排列、血供及膠原含量影響著超聲反射信號的增強。其中，聲學密度austidensitetry，ad參數變化，可評價心肌纖維化形態(tài)學變化。近年來開展起來的超聲背向散射integratedbaksatter，ibs技術通過測定ibs參數曲線，可進展多種心肌病理狀態(tài)的評價。膠原含量和心肌纖維化程度高者心肌ibs增高，其原因可能為心肌組織病理構造

11、的改變造成心肌組織內散射元增多，散射元排列紊亂，感興趣區(qū)散射元密度增加24，從而引起ib%增高，心肌間質膠原沉積是決定病變心肌組織背向散射的主要因素25。另外，超聲心動描記術可用于記錄左心室質量指數，相對心室壁厚度以及幾何形狀等等。超聲學檢查是一種非侵入性的檢查，但可能受到設備條件的局限。心血管的核磁共振成像agnetiresnaneiaging，ri技術，可提供解剖以及功能方面的狀況，如心室容量的準確定位，心功能，心室重量等26。心肌纖維化時，心肌收縮功能可受影響，應用增強延遲掃描delayedntrastenhaneent，de等，可斷定心肌收縮纖維的功能27、心室構造、心室肥厚度等28、

12、29。ri的應用同樣受到設備的限制。2.3心肌活檢心內膜心肌活檢可顯示心肌膠原體積分數，可反響內膜、心肌間質纖維化的嚴重程度。該項診斷技術最為直觀，可提供可靠的病理診斷根據。但該項技術為一項侵入性的檢查，臨床難于大規(guī)模推廣。3高血壓心肌纖維化的治療進展3.1血管緊張素轉換酶抑制劑aeiaei制劑在臨床與實驗研究中已被證實具有抗纖維化的作用。aei可明顯降低左室質量指數30，室壁厚度及幾何形狀31，并過調節(jié)細胞因子、血管活性物質的分泌改善纖維化。有研究者研究發(fā)現aei制劑喹那普利可明顯降低高血壓患者et-1程度p0.0132。kathleen等應用卡托普利100g/kg處理母代及子代自發(fā)性高血壓

13、shr大鼠，并與未做處理的shr與istar大鼠做對照，圖像分析顯示，卡托普利處理的shr血管間隙、血管周圍纖維化程度明顯改善33。研究者發(fā)現，應用血管肽酶抑制劑apatrilat40g/kg/day灌胃2周后，可抑制da-鹽敏感大鼠的細胞肥大、炎癥、纖維化等，從而說明可通過降低血壓，抑制da-鹽敏感大鼠的血管重構34。3.2血管緊張素受體結抗劑arb阻斷腎素血管緊張素系統，除了前文所述的血管緊張素轉換酶抑制劑aei外，還有血管緊張素受體抑制劑35。近年來，越來越多的多中心試驗研究說明，血管緊張素受體抑制劑可降低高血壓的治病率與死亡率，保護心、腎功能，并與其降低血壓、改善血管重構等相關36。研

14、究發(fā)現arb可影響纖溶蛋白系統，防止動脈硬化與血栓形成，降低人冠狀動脈內皮細胞分泌內皮素、纖溶酶原激活抑制劑-1以及基質金屬蛋白酶-1程度等37，抑制纖維化程度。3.3醛固酮拮抗劑醛固酮在致纖維化中的作用在臨床和實驗研究中均已被證實38，并主要通過鹽皮質激素ineralrtiidreeptr，r來實現，臨床研究說明醛固酮受體拮抗劑，如螺內酯等，能直接減pinp、piiinp、ln等含量，并可減輕或消除上述作用。3.4受體阻滯劑卡維地洛arvedill兼有1和非選擇性受體阻滯作用，并同時具有活性氧分子reativexygenspiees，rs去除和rs抑制作用，與抑制氧應激作用相關，從而改善缺氧

15、狀態(tài)所致的纖維化39。研究發(fā)現，卡維地洛可能通過減少膠原合成和心肌纖維化的標記物羥脯氨酸的分泌、降低血管緊張素ii程度、抑制促纖維化細胞因子，如tgf、血小板源性生長因子platelet-derivedgrthfatr，pdgf等表達40、41，從而抑制纖維化進程。3.5他汀類他汀類藥物可以明顯改善血脂程度，并通過多種途徑和機制來抑制心臟膠原增生和逆轉心肌纖維化42，包括直接抑制心臟型和型膠原合成及其rna的表達，并能作用于agii作用于膠原增生的信號轉導通路來降低tgf、tgf、pdgf等細胞因子含量，調節(jié)基質金屬蛋白酶ps及其抑制因子tips活性，降低erk1/2程度，阻斷apk信號轉導途

16、徑，從而抑制相關基因轉錄，阻止心臟膠原增生和逆轉心肌纖維化43。此外還可以通過抗氧化44、抗細胞凋亡來實現45。3.6中醫(yī)中藥近年來，越來越多的中醫(yī)藥工作者開場關注心肌纖維化的研究進展，臨床和實驗研究對單味中藥及復方研究均說明，中藥在抗纖維化方面有較好的療效，并且存在多靶點、多通路作用特點。中藥可直接調節(jié)心肌膠原、作用于raas系統，抗氧化、調節(jié)細胞因子及纖維化信號通路，并能抑制心肌細胞凋亡，從而產生抗纖維化作用。如符德玉46等研究發(fā)現，活血潛陽膠囊可降低shr左室重量、左室重/右室重及左室重/體重。胡世云47等研究了天麻鉤藤飲抗纖維化的作用機制，發(fā)現該方可降低膠原的含量，并可同時降低i、ii

17、i型膠原的含量，從而干預心肌纖維化。張冬梅48等研究發(fā)現川芎嗪能在轉錄程度上阻斷ang誘導的人1膠原基因啟動子活性增加，從而抑制型膠原的合成，阻滯和延緩心肌纖維化的發(fā)生開展。鄧杰49等研究發(fā)現，長期應用丹參治療，能顯著上調shr心肌細胞bl-2基因蛋白表達，抑制心肌細胞凋亡，預防纖維化。4小結與展望高血壓病可導致心肌纖維化，其病因病理主要有高血壓病理狀態(tài)下的raas紊亂，多種細胞因子的異常表達，導致促纖維化信號通路的激活，心肌膠原的產生/降解失衡等，是多因素導致的疾玻心肌纖維化的診斷手段主要有生化、超聲、ri及心肌活檢。aei、arb、醛固酮拮抗劑、受體阻滯劑、他汀類藥物以及中醫(yī)中藥被證實可阻

18、滯或逆轉纖維化。但目前在高血壓心肌纖維化的研究也存在一些問題，主要有實驗模型的建立缺乏有效性與統一標準；臨床診斷手段各有優(yōu)缺點，很多尚處于探究階段；在中醫(yī)研究領域，缺少對高血壓心肌纖維化的中醫(yī)根底病理的理論支持及中醫(yī)整體證候分析與分型，而往往只注重微觀研究；心肌纖維化的中醫(yī)模型缺乏，缺少模型其與中醫(yī)證候的相關性研究等。綜上所述，抗心肌纖維化的藥物研究臨床應用廣泛，值得進一步討論及研究。參考文獻1esare,ihele,albertz.hypertensiveyardialfibrsisj.nephrldialtransplant,2022,21(11):20-23.2eberkt.ardire

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