維生素C在外科膿毒癥中的應(yīng)用

1、維生素C在外科膿毒癥中的應(yīng)用介紹：據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，膿毒癥影響著全世界3000萬人口，并造成了600萬人口的死亡。在美國(guó)，膿毒癥影響了近170萬人口，并造成了大約25萬人的死亡。在這些受到膿毒癥威脅的患者中，外科患者占1/3。這些數(shù)據(jù)令人為之心驚、難以忽略。而在這些外科患者中，膿毒癥的發(fā)生率又以創(chuàng)傷患者以及心胸外科患者最多。Rivers等人里程碑式的研究以及隨后的研究均提示早期目標(biāo)導(dǎo)向治療、迅速識(shí)別、充分的液體復(fù)蘇、及早的抗生素使用是提高膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵所在。盡管采用并改進(jìn)了早期治療方案，膿毒癥仍有著令人觸目驚心的死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率。在最初的幸存者中，有一般完全恢復(fù)健康，1/3患者在1

2、年內(nèi)死亡，1/6患者伴隨著持續(xù)的損害?；疾≡骄?，再次住院所帶來的生理損傷越嚴(yán)重。患者從急性病癥中恢復(fù)需要很長(zhǎng)時(shí)間，生活質(zhì)量降低，許多患者都不能恢復(fù)到患病前水平。雖然現(xiàn)有的治療方案和對(duì)膿毒癥的早期識(shí)別已經(jīng)成功挽救了患者的生命，減少了院內(nèi)死亡率，但我們的治療方案仍有著極大的改進(jìn)空間。數(shù)十年來，膿毒癥多種多樣的定義一直困擾著臨床研究的一致性。最近的國(guó)際共識(shí)會(huì)議上，膿毒癥被定義為“宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)”。膿毒癥休克是膿毒癥的一個(gè)特殊類型，被定義為血流動(dòng)力學(xué)和宿主反應(yīng)均發(fā)生明顯變化的一種形式，常伴有嚴(yán)重的死亡率。即使在早期識(shí)別和及時(shí)的抗生素應(yīng)用和液體復(fù)蘇后，由于血管內(nèi)皮功能障礙引起的毛細(xì)血管滲漏和多器官

3、功能障礙使得維持血流動(dòng)學(xué)穩(wěn)定仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。由此推斷，我們需要用藥物來調(diào)節(jié)炎癥過程。使毛細(xì)血管滲漏最小化可以成為液體復(fù)蘇的重要輔助手段。維生素C是人體內(nèi)對(duì)氧自由基反應(yīng)的至關(guān)重要的抗氧化劑，在危重病宿主反應(yīng)期間，（包括膿毒癥、燒傷、重大手術(shù)、創(chuàng)傷）維生素C會(huì)被消耗殆盡。在這些情況下，維生素C所起到的關(guān)鍵作用在于促進(jìn)兒茶酚胺的合成，減少?gòu)?fù)蘇液體向組織間隙滲漏，在生理應(yīng)激情況下維持血管內(nèi)皮健康以及增加抑菌活性。提高復(fù)蘇效果的下一步驟在于早期的抗氧化劑的補(bǔ)充，隨著抗氧化劑的再次興起，人們對(duì)于維生素C（抗壞血酸）所可能起到的作用產(chǎn)生了興趣。外科膿毒癥每年多達(dá)200萬外科病人發(fā)生手術(shù)相關(guān)感染，同時(shí)多達(dá)

4、15%的病例篩選出細(xì)菌移位。術(shù)后常見感染來源包括術(shù)口、空腔器官、肺炎、泌尿系統(tǒng)（UTIs）以及中心導(dǎo)管相關(guān)的血流感染。其中，最常見的感染并發(fā)癥為肺炎和UTI。手術(shù)是一種侵入性操作，會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)膿毒癥及氧化應(yīng)激變得脆弱。如果得不到及時(shí)干預(yù)，手術(shù)并發(fā)癥和感染會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征的產(chǎn)生。我們對(duì)生理狀態(tài)或機(jī)體對(duì)于組織損傷（手術(shù)）和感染的認(rèn)知尚淺，我們都知道組織損傷是我們固有免疫系統(tǒng)和損傷相關(guān)的分子結(jié)構(gòu)（DAMPs）的釋放導(dǎo)致的。DAMPs，一組也被稱作警報(bào)蛋白的分子，包括活性氧（ROS），線粒體DNA，熱休克蛋白。這些介質(zhì)警示免疫系統(tǒng)破壞，并促進(jìn)體液免疫的激活。在膿毒癥后，病原體識(shí)別受體會(huì)識(shí)別某

5、些與病原體相關(guān)的分子結(jié)構(gòu)，并且像DAMPs一樣，激活其他固有機(jī)制，如Toll樣受體（TLR-2和TLR-4）。TLRs的激活多種反應(yīng)，包括用轉(zhuǎn)錄因子（例如激活的B細(xì)胞的核因子kappa-輕鏈增強(qiáng)子）（NF-B）激活固有免疫系統(tǒng)。ROS也激活NF-B。對(duì)組織損傷的固有系統(tǒng)應(yīng)答產(chǎn)生了細(xì)胞和促炎性細(xì)胞因子應(yīng)答，該應(yīng)答允許其他巨噬細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的大量涌入，目的大概是為了促進(jìn)受損組織和細(xì)菌的吞噬作用，并允許新血管形成并開始愈合。在此過程中活躍的促炎細(xì)胞因子包括TNF-，白介素，例如IL-6和IL-1。IL-6是術(shù)后主要的促炎因子。該細(xì)胞因子在激活急性期蛋白質(zhì)、以負(fù)反饋為目的開啟抗炎途徑，

6、以及在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間關(guān)閉這種炎癥反應(yīng)方面具有重要作用?？雌饋?，宿主發(fā)炎的目的是清除病原體，清除壞死組織并促進(jìn)愈合。在此過程中ROS生成。宿主固有的抗氧化劑防御作用可以清除這種炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的以及通過正常細(xì)胞代謝產(chǎn)生的氧自由基。這些激進(jìn)的斗爭(zhēng)機(jī)制主要是由酶與非酶來源組成。主要的酶源是超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，而非酶源主要由谷胱甘肽和維生素C和E組成。隨著過度的全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，例如在術(shù)后或膿毒癥中發(fā)生，氧自由基的負(fù)擔(dān)可能變得不堪重負(fù)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的組織損傷、細(xì)胞蛋白的翻譯后修飾和內(nèi)皮損傷。內(nèi)皮損傷包括細(xì)胞通透性增加，一氧化氮減少以及對(duì)糖萼的損害，糖萼是一種糖胺聚糖保護(hù)性內(nèi)皮覆蓋物，可維持血

7、管內(nèi)皮的完整性。這種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)內(nèi)皮的通透性，控制滲透力和水力傳導(dǎo)性。復(fù)蘇過程中維持血管反應(yīng)性和可接受的血管內(nèi)液體量至關(guān)重要的功能。如果ROS持續(xù)升高，糖萼成分就會(huì)脫落，從而導(dǎo)致微血管流量受損以及隨后在敗血癥中常見的終末器官功能障礙。在重癥期間，維持足夠的抗壞血酸細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)以滿足這些氧化需求是一個(gè)挑戰(zhàn)。維生素C維生素C是一種重要的氧自由基清除劑，因?yàn)橐驗(yàn)樗梢宰鳛殡娮庸w產(chǎn)生抗壞血酸自由基?？箟难嶙杂苫?，也被稱作脫氫抗壞血酸（DHA）是相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)；他本身可以作為一種抗氧化劑發(fā)揮作用，并可以與另一個(gè)DHA分子配對(duì)，使其在積累的時(shí)候進(jìn)一步穩(wěn)定。通過充當(dāng)電子供體，它能夠中和膿毒癥固有的大量炎癥

8、反應(yīng)而產(chǎn)生的ROS。它還能夠利用其供體能力再生其他氧自由基清除劑，例如谷胱甘肽。減輕ROS的水平可改善內(nèi)皮反應(yīng)性，抗?jié)B性和整體功能。在膿毒癥中，抗壞血酸的相關(guān)性可能會(huì)超出其作為氧自由基清除劑的功能。維生素C在兒茶酚胺的生物合成途徑和激素合成中起到了輔助因子的作用。在多巴胺向去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)化中，它是多巴胺-羥化酶的重要輔助因子，并促進(jìn)多巴胺合成的限速步驟。腎上腺嗜鉻細(xì)胞具有鈉依賴性維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SVCT2）受體，這些在腎上腺中被發(fā)現(xiàn)是最高水平的。維生素C在加壓素（精氨酸加壓素）的生產(chǎn)中也起著重要作用。它作為酶的輔助因子，肽基甘氨酸-酰胺化單加氧酶，可產(chǎn)生加壓素。血管加壓素是下丘腦中產(chǎn)生的

9、一種肽激素，它通過作用于血管內(nèi)平滑肌和腎收集管來維持血管內(nèi)容量。在膿毒癥中，其水平在疾病進(jìn)展后下降。與這種作用機(jī)制抑制，兩項(xiàng)針對(duì)膿毒癥的內(nèi)科與外科手術(shù)病人將靜脈使用抗壞血酸作為補(bǔ)充治療的小型研究表明，血管加壓素維持的劑量與時(shí)間顯著減少。在壞血病患者中，補(bǔ)充抗壞血酸可以緩解體位性低血壓。除了上述研究外，一項(xiàng)對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，早期靜脈給予硫胺素和糖皮質(zhì)激素，可以減少序貫器官功能衰竭評(píng)分、器官功能衰竭發(fā)生率以及血管加壓素的盡早撤離。據(jù)文章作者總結(jié)，上述組合具有協(xié)同作用，可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并減少有害的ROS形成，同時(shí)改善內(nèi)皮反應(yīng)性。吸收，給藥，用法維生素C是一種水溶性維生素，不需要人

10、工合成，需要外源性補(bǔ)充。由于其負(fù)電荷和親水性，抗壞血酸依賴于腸道吸收以及SVCT1和SVCT2來維持細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分布廣泛，幾乎存在于每個(gè)器官的內(nèi)皮膜中，這說明了其重要作用。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通常負(fù)責(zé)葡萄糖跨質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，可促進(jìn)抗壞血酸的氧化形式的擴(kuò)散，而SVCT則主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還原形式的抗壞血酸?？箟难岬目诜锢枚然蚰c內(nèi)給藥后進(jìn)入全身循環(huán)的藥物量是可變的，這取決于劑量。在低劑量（例如200mg）下，生物利用度為100，而更高的劑量（例如1250mg）則接近30。雖然非腸道疾病患者可以通過腸內(nèi)攝入低劑量的維生素C來維持細(xì)胞內(nèi)維生素C水平，但是手術(shù)和膿毒癥期間卻難以維持足夠的血漿和細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備

11、。在這種情況下，新陳代謝大大增加，維生素C消耗殆盡。在能夠產(chǎn)生壞血酸的動(dòng)物中（人和猿類不能自己生產(chǎn)維生素C），隨著生理壓力的升高，維生素C的產(chǎn)量隨之上調(diào)，突出了高代謝狀態(tài)時(shí)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的重要性。值得注意的是，抗壞血酸特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受其自身底物濃度的調(diào)節(jié)，當(dāng)腸上皮細(xì)胞中存在足夠水平的抗壞血酸時(shí)，其就會(huì)發(fā)生下調(diào)。維生素C可以通過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下途徑使用。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建議，成人維生素C攝取量建議為75-90mg/天。這樣的攝取量可以使人體組織飽和度維持在50%。維生素C直接清除氧自由基的作用發(fā)生在較高的血漿水平，約175mg/L。當(dāng)需要更高濃度的維生素時(shí)，腸內(nèi)給藥將無法達(dá)到足夠的血漿水平

12、，因?yàn)檩斪⑹艿剿俾氏拗?，并且在?yán)重的疾病中，會(huì)出現(xiàn)腹瀉、入量受限、腸吸收功能受損等副作用?；谶@些因素，同時(shí)抗壞血酸經(jīng)腸道運(yùn)輸?shù)乃俾适艿较拗?，以及敗血癥患者體內(nèi)抗氧化劑的大量消耗，因此靜脈內(nèi)給藥最好獲得足夠的濃度，因?yàn)殪o脈內(nèi)給藥的生物利用度為100。在危重患者中，即使是靜脈內(nèi)給藥，繼而迅速重新分配和利用的抗壞血酸的消耗也很快。輸注約48小時(shí)以后，維生素C的濃度將下降至維生素缺乏癥的水平，而其抗氧化作用也隨之下降。這就是為什么高劑量和重復(fù)劑量或連續(xù)輸注對(duì)于維持高血漿維生素C水平至關(guān)重要的原因所在。如前所述，外科患者中已經(jīng)注意到維生素C的早期消耗。在一項(xiàng)針對(duì)創(chuàng)傷患者的小型研究中，比較了靜脈給予30

13、0、1000和3000mg/天劑量的抗壞血酸，發(fā)現(xiàn)要使這些患者恢復(fù)正常血漿水平的維生素C水平，需要連續(xù)數(shù)天的3000mg/天的維生素C劑量。在重傷和重癥患者中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，至少需要連續(xù)3天的3000mg/天才能達(dá)到治療所需的維生素C水平，這些研究均證明了在外科危重患者中使用超生理量的靜脈注射維生素C連續(xù)數(shù)天的重要性。人們應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎比較接受腸內(nèi)維生素C患者的研究和meta分析，因?yàn)樵趪?yán)重的疾病中，腸內(nèi)維生素C給藥不能達(dá)到可測(cè)量水平，而間斷靜脈內(nèi)給藥不足以在整個(gè)疾病過程中維持足夠的藥物水平。盡管最近的meta分析未能證明維生素C給藥的益處，但靜脈內(nèi)給藥的亞組分析趨向于有意義。因此，評(píng)估維生素

14、C對(duì)危重病人的影響的研究應(yīng)了解維生素C血漿水平的動(dòng)態(tài)變化，并獲得正?；蛑委熒系乃讲拍芤娦?。盡管有一些大劑量給藥方案，但較高劑量的維生素C通常是安全的，且耐受性好。在每天10g的劑量下，可以觀察到代謝性堿中毒和草酸鹽排泄增加，可能導(dǎo)致草酸鹽腎結(jié)石和草酸鹽腎病。藥物與抗壞血酸的相互作用也是很小的。研究提供了有關(guān)這些患者人群中維生素C的益處和最佳用法之間的相互矛盾的信息。關(guān)于治療的持續(xù)時(shí)間、最佳劑量（例如間斷或連續(xù)輸注）及其在腎功能不全情況下的使用情況，仍未得到解答。此外，連續(xù)或靜脈推注給藥是否更有益？重癥患者的最佳血漿濃度是多少？需要進(jìn)行更多調(diào)查，以確定最有利的給藥策略并建立最佳補(bǔ)充目標(biāo)，以改善患者預(yù)后。此外，還需要更好地了解維生素C在危重癥人群中的藥代動(dòng)力學(xué)?？偨Y(jié)：無論是膿毒癥、燒傷、創(chuàng)傷還是擇期手術(shù)后患者，宿主炎癥反應(yīng)失調(diào)都需要免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)以減少膿毒癥的內(nèi)皮功能障礙。大量ROS會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙，維生素C的消耗及內(nèi)源性升壓物質(zhì)的進(jìn)一步消耗，可能會(huì)使這種維生素成為膿毒癥治療的重要輔助藥物。外科手術(shù)患者很容易受到傷害，因?yàn)樗麄儾粌H在初次手術(shù)時(shí)遭受生理損傷，而且還會(huì)遭受某些后續(xù)感染。