再生障礙性貧血

1、再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA ,再障)定義：是一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、 出血、感染征候群。發(fā)病情況：我國(guó)年發(fā)病率為7.4/10萬(wàn)人口，較歐美國(guó)家及日本的年發(fā)病率低。各年齡組均可發(fā)病，以青壯年居多，男性大于女性。老年人發(fā)病有增多的趨勢(shì)。疾病分型：? 根據(jù)病因：將再障分為先天性 (遺傳性)和后天性(獲得性)。獲得性再障根據(jù)是否有明 確誘因分為繼發(fā)性和原發(fā)性，原發(fā)性再障即無(wú)明確誘因者。? 根據(jù)病情急緩，重型再障-I 型(severe aplastic anemia, SAA-I );重型再障-11型(severe aplast

2、ic anemia, SAA- n);輕型再障。發(fā)病原因：? 1、病因：原發(fā)性占大多數(shù)，無(wú)明顯原因可查。? 2、繼發(fā)性? (1)藥物及化學(xué)物質(zhì)：是最常見的發(fā)病因素。已知具有高度危險(xiǎn)性的藥物有抗 癌藥，氯霉素，合霉素，磺胺藥，保泰松，苯巴比妥，阿司匹林，抗癲癇藥， 口引味美辛，甲疏咪吵，卡比馬哇，異煙腫等。其中以氯霉素最多見。但是近年 來(lái)氯霉素應(yīng)用減少，它在再障發(fā)病中的意義已不突出。氯霉素是否發(fā)病與劑量和療程無(wú)關(guān)，而與個(gè)體和敏感性有關(guān)，后者較為嚴(yán)重，此種情況還見于應(yīng)用磺 胺類藥及接觸殺蟲劑。化學(xué)物質(zhì)以苯及其衍生物最為常見，如油漆，塑料，染 料及殺蟲劑等。除殺蟲劑外，這類化學(xué)物品的致病作用與劑量有

3、關(guān)，只要接受 了足夠劑量，任何人都有發(fā)病的危險(xiǎn)。長(zhǎng)欺與苯及其衍生物接觸者，比一次性 大劑量接觸的危險(xiǎn)性更大。?(2)物理因素：各種電離輻射，影響 DNA的合成，其生物效應(yīng)是抑制或延緩細(xì)胞增殖，無(wú)論全身照射或局部照射均可損傷造血干細(xì)胞及微環(huán)境而導(dǎo)致 骨髓衰竭 ，長(zhǎng)期接觸小劑量外部照射，如放射科醫(yī)師或體內(nèi)留置鐳或牡的患 者可發(fā)生慢性再障。? (3)生物因素：風(fēng)疹病毒、流感病毒、肝炎病毒及各種嚴(yán)重感染。其中病毒性 肝炎與再障的關(guān)系較為明確，主要與丙型肝炎有關(guān)，其次是乙型肝炎，臨床上 又稱為病毒性肝炎相關(guān)性再障，預(yù)后較差。?(4)遺傳因素 ：系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在510歲，多

4、數(shù)病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多 指、撓骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形 等，皮膚色素沉著也很常見。本病染色體異常發(fā)生率高，DNA修復(fù)機(jī)制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10 %患兒雙親有近親婚配史。臨床資料顯示，具有某些HLA- n型抗原的再障病人對(duì)免疫抑制劑治療的反應(yīng)較好。?(5)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿( PNH )?PNH和再障關(guān)系相當(dāng)密切，20%30%PNH可伴有再障，15%再障可發(fā)生顯性 PNH ,兩者都是造血干細(xì)胞的疾病。明確地從再障轉(zhuǎn)為PNH ,而再障表現(xiàn)已不明顯；或明確地從 PNH轉(zhuǎn)為再障， 而PNH表

5、現(xiàn)已不明顯；或PNH伴再障及再障伴 PNH紅細(xì)胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。? （6）其他因素：長(zhǎng)期未經(jīng)治療的貧血、慢性腎衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等 疾病。? 小知識(shí)：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿系獲得性的紅細(xì)胞膜缺陷引起的慢性血管內(nèi) 溶血，常睡眠時(shí)加重， 可伴發(fā)作性血紅蛋白尿和全血細(xì)胞減少癥。本病雖少見，但近年發(fā)病有增多趨勢(shì)。我國(guó)北方多于南方，半數(shù)以上發(fā)生在 2040歲青壯年，個(gè)別10歲以下及70歲以上。男性多于女性。 我國(guó)患者的臨床表現(xiàn)與歐美例有 所不同，起病多隱襲緩慢，以貧血、出血為首發(fā)癥狀較多，以血紅蛋白尿起病 者較少。發(fā)病機(jī)制：? 造血干細(xì)胞減少或缺陷（種子學(xué)說(shuō)）造血微環(huán)境缺陷（土壤學(xué)說(shuō)）?

6、 免疫因素（免疫學(xué)說(shuō)）? 遺傳傾向? 造血干細(xì)胞減少或有缺陷大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機(jī)理。至少有一半以上的再障系造血干細(xì)胞缺乏所致。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快 恢復(fù)，都說(shuō)明再障發(fā)病機(jī)理主要是造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷。? 造血微環(huán)境 的概念包括造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，也包括造血的調(diào)節(jié)因素。造血細(xì)胞是在基質(zhì)細(xì)胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化。?免疫因素繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的再障，血清中存在有對(duì)造血 干細(xì)胞的自身抗體。部分原發(fā)性再P患者的T淋巴細(xì)胞可抑制正常造血組細(xì)胞的生長(zhǎng)，去除T淋巴細(xì)胞可使粒系和紅系集落生長(zhǎng)恢復(fù)正常。部分患者骨髓移植雖未成功

7、，由于應(yīng)用了大量免疫抑制劑，自身造血功能卻 獲得恢復(fù)。凡此都說(shuō)明部分再障的發(fā)病機(jī)理存在有抑制性T淋巴細(xì)胞的作用。? 急性型再障? 起病急，進(jìn)展迅速，常以出血和感染發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展，呈進(jìn)行性進(jìn)展。幾乎均有出血傾向，60%以上有內(nèi)臟出血，主要表現(xiàn)為消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有視力障礙）和顱內(nèi)出血。皮膚、粘膜出血廣泛而嚴(yán)重，且不易控制。 病程中幾乎均有發(fā)熱，系感染所致，常在口咽部和肛門周圍發(fā)生壞死性潰瘍，從而導(dǎo)致敗血癥。肺炎也很常見。感 染和出血互為因果， 使病情日益惡化， 如僅采用一般性治療多數(shù)在一年內(nèi)死亡。? 慢性型再障? 起病緩慢，以貧血為首起和主要

8、表現(xiàn)；出血多限于皮膚粘膜，且不嚴(yán)重；可并 發(fā)感染，但常以呼吸道為主，容易控制。若治療得當(dāng)，堅(jiān)持不懈，不少患者可 獲得長(zhǎng)期緩解以至痊愈，但也有部分病人遷延多年不愈，甚至病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，少數(shù)到后期出現(xiàn)急性再障的臨床表現(xiàn)，稱為慢性再障急變型。急性再障慢性再障起病急緩出血嚴(yán)重，內(nèi)臟多見輕，皮膚粘膜多見感染嚴(yán)重，常發(fā)生內(nèi)臟感染、敗血癥輕，以上呼吸道為主血象（X 109/L ）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)v0.5血小板計(jì)數(shù)v20網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)v15中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5血小板方t數(shù) 20網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)15骨髓象多部位增生極度減低增生減低或活躍，常有增生灶預(yù)后不良，多于 612月內(nèi)死亡較好，少數(shù)死亡臨床表現(xiàn)：.食近：有蒼白

9、、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀。急重型者多呈進(jìn) 行性加重，而輕型者呈慢性過(guò)程。.感染：以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚粘 膜感染等。感染菌種以革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌和真菌為主，常合并敗 血癥。急重型者多有發(fā)熱，體溫在 39oC以上，個(gè)別患者自發(fā)病到死亡均處 于難以控制的高熱之中。輕型者高熱比重型少見，感染相對(duì)易控制，很少 持續(xù)1周以上。.也迎：急重型者均有程度不同的皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。皮膚表現(xiàn)為 出血點(diǎn)或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻觸、齦血、眼結(jié)膜出血等。深 部臟器可見 嘔顯、咯血、便血、尿血.女性有陰道出血，其次為眼底出血 和顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。輕型者出血傾向

10、較輕，以皮膚粘膜出 血為主，內(nèi)臟出血少見。輔助檢查：1全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血涂片再障全血細(xì)胞計(jì)數(shù)表現(xiàn)為兩系或三系血細(xì)胞減少，成熟淋巴細(xì)胞比例 正?；蛳鄬?duì)增多。血紅蛋白水平、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及血小板計(jì)數(shù)成比例 的降低，但在再障早期可表現(xiàn)為一系減少，常常是血小板減少。貧血常伴網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，多數(shù)再障是正細(xì)胞正色素性貧血，少部分 可見到大紅細(xì)胞以及紅細(xì)胞不均一性。中性粒細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血，胞漿可見 中毒顆粒。血小板數(shù)量減少，但涂片中無(wú)異常血小板。胎兒血紅蛋白水平測(cè)定對(duì)于判斷成人再障者是否為遺傳性也有重要意 義。2骨髓檢查骨髓穿刺及骨髓活檢是必需的檢查。多部位（不同平面）骨髓增生減低，可見較多脂

11、肪滴，粒、紅系及巨 核細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞比例增高，多數(shù)骨髓小?？仗摗?紅系可見病態(tài)造血，不能以此診斷為 MDS骨髓活檢至少取 2cm標(biāo)本，顯示造血組織減少。骨髓活檢可以評(píng)估細(xì) 胞比例、殘存造血組織情況，及是否存在骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等至關(guān)重 要。多數(shù)再障表現(xiàn)為全切片增生減低，少數(shù)可見局灶性增生灶。再障患者 的骨髓活檢中網(wǎng)硬蛋白不增加亦無(wú)異常細(xì)胞。診斷和鑒別診斷：診斷（1）全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞 0.01 ,淋巴細(xì)胞比例增高。血象滿 足至少下列 2項(xiàng)：（1）血紅蛋白100g/l （2）血小板50X 10A9/L （ 3）中 性粒細(xì)胞1.5X10A9/L。（ 2） 一般無(wú)肝脾月

12、中大。（3）骨髓多部位增生減 低（ 正常的50%）或重度減低（ 正常的25%）,造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比 例增高，骨髓小?？仗?，骨髓活檢示造血組織減少。（4）除外引起全血細(xì)胞減少的其它疾病，如急性造血功能停滯、骨髓增生異常綜合癥、范科尼 貧血、PNH Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少、骨髓纖維化、毛細(xì) 胞白血病、低增生性白血病、間變性T細(xì)胞淋巴瘤等。鑒別診斷（1）血清維生素 B12、葉酸水平及鐵含量測(cè)定嚴(yán)重的鐵缺乏、維生素 B12和葉酸不足，亦可引起全血細(xì)胞減少。若 存在鐵、維生素 B12和葉酸缺乏，須糾正之后在評(píng)價(jià)造血功能。（2）自身抗體篩選B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡

13、、 免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥， 可以產(chǎn)生抗造血的自身抗體，引發(fā)造血功能衰竭。系統(tǒng)性紅斑狼瘡還可引 起骨髓纖維化、疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病應(yīng)檢查抗核抗體及抗DNA抗體等。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥應(yīng)檢測(cè)骨髓細(xì)胞膜上自身抗體。（3）溶血性疾病最主要的是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH ,典型PNH有血紅蛋白尿發(fā)作，易鑒別。不典型者無(wú)血紅蛋白尿發(fā)作，全血細(xì)胞減少，骨髓可增 生減低，易誤診為再障。但該病主要特點(diǎn)是：動(dòng)態(tài)隨訪，終能發(fā)現(xiàn)PNH造血克隆。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè) CD55 CD59是診斷PNH的敏感方法。部分再障患 者會(huì)出現(xiàn)少量 PNH克隆，可以保持不變、減少、消失或是增加。這是 PNH 患者的早期表

14、現(xiàn)，還是提示該再障患者易轉(zhuǎn)化為AA-PNH綜合征，尚不清楚。但若這些患者有實(shí)驗(yàn)室或臨床證據(jù)表明存在溶血，應(yīng)診斷為PNH尿含鐵血黃素試驗(yàn)陽(yáng)性提示存在長(zhǎng)期血管內(nèi)溶血，有利于PNH的診斷。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、間接膽紅素水平、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶定量對(duì)于評(píng)價(jià)PNH的溶血有一定作用。Evans綜合征和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥。前者可測(cè)及外周成熟血細(xì)胞自身抗體，后者可測(cè)及骨髓未成熟血細(xì)胞自身抗體。這兩類血細(xì)胞減少 患者Th2細(xì)胞比例增高、CD5+勺B淋巴細(xì)胞比例增高、 血清IL-4水平增高， 對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素和/或大劑量靜脈丙種球蛋白治療反應(yīng)好。(4)骨髓增生異常綜合征(MDSMDS尤其低增生性者，亦有全血細(xì)胞

15、減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞有時(shí)不高甚至 降低，骨髓低增生，易與再障混淆，但MDSt以下特點(diǎn)：粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞病態(tài)造血，血片或骨髓涂片中出現(xiàn)異常核分裂象。MDS可伴骨髓纖維化，骨髓活檢示網(wǎng)硬蛋白增加，而再障不會(huì)伴骨髓纖維化。骨髓活檢中灶性的 髓系未成熟前體細(xì)胞異常定位非MDSf特有，因再障患者骨髓的再生灶時(shí)也可以出現(xiàn)不成熟粒細(xì)胞。紅系病態(tài)造血再障中亦可見，不做為與MDS名別的依據(jù)。骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢查對(duì)于再障與MDS1別很重要，若因骨髓增生低下，細(xì)胞數(shù)少，難以獲得足夠的中期分裂象細(xì)胞，可以采用 FISH。目前推薦的 FISH 套餐是 5q31、CEP7 7q31、CEP8 20q、CEPYffi p53。值

16、得注意的是， 最近認(rèn)為有少部分所謂“非典型再障”在診斷時(shí)出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)異常， 那么這是真正的再障還是 MDS有待探討。但是 2008年WHO勺MDS斷分 型標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)為，單有-Y, +8或20q-者的難治性血細(xì)胞減少者，若無(wú)明確病 態(tài)造血，不能依遺傳學(xué)異常而診斷為MDS對(duì)此的解釋是，這些患者常常對(duì)免疫抑制治療有較好效果，那么這些患者是不是診斷為再障更合適。在兒童再障中出現(xiàn)遺傳學(xué)異常，尤其是+7常提示為MDS在疾病的過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆。(5)低增生性白血病特別是白細(xì)胞減少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴結(jié) 不月中大，外周全血細(xì)胞減少，易與再障混淆。仔細(xì)觀察血象及多部位骨

17、髓， 可發(fā)現(xiàn)原始粒、單、或原(幼)淋巴細(xì)胞明顯增多。部分急性早幼粒細(xì)胞 白血病、伴t(8;21)易位的急性粒細(xì)胞白血病 M2可有全血細(xì)胞減少，骨髓 分類多可鑒別之。(6)毛細(xì)胞白血病會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少伴單核細(xì)胞減少，骨髓常干抽。骨髓活檢可見到 毛細(xì)胞呈“煎蛋”樣浸潤(rùn)骨髓間質(zhì)、網(wǎng)硬蛋白增加。免疫表型顯示CD20+,CD11c+, CD25+, FMC7+ CD103+, CD5-, CD10-和 CD23-月中瘤細(xì)胞。脾月中大 常見，毛細(xì)胞白血病者經(jīng)切脾和干擾素治療能有很好效果。(7)轉(zhuǎn)移性月中瘤月中瘤骨轉(zhuǎn)移可以導(dǎo)致全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，但骨髓涂片和活 檢中能見到轉(zhuǎn)移的月中瘤細(xì)胞，有時(shí)血片

18、可以見到不成熟造血細(xì)胞。骨髓淋 巴細(xì)胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴細(xì)胞與淋巴瘤骨浸潤(rùn) 的鑒別。月中瘤骨轉(zhuǎn)移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細(xì)病史和體格檢查能 提供月中瘤的一些跡象，并指導(dǎo)相關(guān)的月中瘤檢查，利于尋找原發(fā)病灶和指導(dǎo) 治療。(8)骨髓纖維化常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，骨髓常干抽。骨髓活檢見到網(wǎng) 硬蛋白增加和纖維細(xì)胞。骨髓纖維化因出現(xiàn)髓外造血，血涂片可以見到不 成熟造血細(xì)胞，伴脾月中大，常為巨脾。無(wú)脾腫大的骨髓纖維化繼發(fā)于惡性 月中瘤可能性大。(9)急性造血功能停滯常在溶血性貧血、接觸某些危險(xiǎn)因素或感染發(fā)熱的患者中發(fā)生，全血 細(xì)胞尤其是紅細(xì)胞驟然下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞可降至零，

19、 骨髓三系減少，與SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可見巨大原始紅細(xì)胞，在充足支持治療下呈自限 性，約經(jīng)1月可自然恢復(fù)。(10)低增生性急性淋巴細(xì)胞白血病占兒童急淋的1%-2%通常在兒童骨髓衰竭后的 3-9個(gè)月出現(xiàn)急淋，中 性粒細(xì)胞減少較血小板減少更嚴(yán)重。有報(bào)道兒童重型再障者轉(zhuǎn)化為急淋， 這些患者的骨髓衰竭是再障，還是急淋的白血病前期，有待討論。完善形 態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和白血病免疫表型有助于確定診斷。(11)先天性再障范科尼貧血(FA)常稱為先天性冉障，是一種遺傳性干細(xì)胞質(zhì)異常性 疾病。表現(xiàn)為一系/兩系或全血細(xì)胞減少、可伴發(fā)育異常(皮膚色素沉著、 骨骼畸形、器官發(fā)育不全等)、高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為MDS

20、AL及其它各類月中瘤性疾??；實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)“范科尼基因”、細(xì)胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用后極易斷裂。因?yàn)檩^大年齡的范科尼貧血病例報(bào)道，其篩查的上 限年齡尚難確定。先天性角化不良可以通過(guò)典型臨床特征和基因突變加以 鑒別。(12)感染肝炎后再障多發(fā)生在肝炎后2-3月的恢復(fù)期，且已知的肝炎病原學(xué)檢查多為陰性。病毒感染，如EBV CMW艮少引起造血功能衰竭，但慢性活動(dòng)性EBV感染致淋巴細(xì)胞增殖性疾病者，會(huì)發(fā)生造血功能衰竭。微小病毒B19可導(dǎo)致紅細(xì)胞造血障礙但不會(huì)引發(fā)再障。分支桿菌，尤其是非典型分支桿菌感染會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和骨髓增 生低下。骨髓檢查還可發(fā)現(xiàn)肉芽月中、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性

21、壞死常 見于非典型結(jié)核桿菌感染，結(jié)核分枝桿菌感染少有嗜酸性壞死和肉芽月中。 疑為結(jié)核者，應(yīng)送骨髓液行分支桿菌培養(yǎng)。上文提及的急性造血功能停滯亦常常是呼吸道病毒或細(xì)菌感染所誘 發(fā)。(13)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良神經(jīng)性厭食或是長(zhǎng)時(shí)間饑餓可能與全血細(xì)胞減少有關(guān)。由于脂肪細(xì)胞和造血細(xì)胞減少骨髓涂片顯示細(xì)胞少并且形成膠狀，基質(zhì)HE染色顯示為淡粉色。在再障中可見不同程度的脂肪變性，尤其是早期演變階段。再障的疾病治療?包括病因治療、支持療法和促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施。?慢性型一般以雄激素為主， 輔以其他綜合治療，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期不懈的努力， 才能取得滿意療效， 不少病例血紅蛋白恢復(fù)正常，但血小板長(zhǎng)期處于較低水平，臨床無(wú)

22、出血表現(xiàn)，可恢復(fù)輕工作。?急性型預(yù)后差，上述治療常無(wú)效， 診斷一旦確立宜及早選用骨髓移植 或抗淋巴細(xì)胞球蛋白等治療? 1.支持療法? (1)加強(qiáng)保護(hù)措施：預(yù)防感染；避免誘發(fā)或加重出血；去除一切可能引起骨髓損傷或抑制的因素，如避免再次接觸放射性物質(zhì)、苯及其衍生物，停用或禁用一切對(duì)骨髓有抑制作用的藥物。?積極做好個(gè)人衛(wèi)生和護(hù)理工作。對(duì)粒細(xì)胞缺乏者宜保護(hù)性隔離，(2)對(duì)癥治療? A 、控制感染：對(duì)于感染性高熱的病人，應(yīng)反復(fù)多次進(jìn)行病人血液、分泌物和排泄物的細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果選擇敏感的抗生素。對(duì)于重癥病人，為控制病情，防止感染擴(kuò)散，多主張 早期、足量、聯(lián)合用藥。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素易繼發(fā)

23、二重感染或?qū)е?腸道菌群失調(diào)，若發(fā)生真菌感染還需同時(shí)進(jìn)行抗真菌治療。必要時(shí)可輸注白細(xì)胞混懸液。? B、控制出血：應(yīng)用一般止血藥，對(duì)于出血嚴(yán)重、內(nèi)臟出血或有內(nèi)臟 出血傾向者，可輸注同型濃縮。血小板、新鮮冷凍血漿，效果不佳者 可改輸HLA配型相配的血小板。? C、糾正貧血?針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的治療? 1促進(jìn)骨髓造血： 雄激素為治療慢性再障首選藥物。? 2免疫抑制劑：抗淋巴球蛋白(ALG)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)療效要 1個(gè)月以后，有的要 3個(gè)月以后才開始出現(xiàn)。嚴(yán)重型再障的有效率可 達(dá)40%70%,有效者50%可獲長(zhǎng)期生存。?不良反應(yīng)有發(fā)熱、寒顫、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，以及中性粒細(xì)胞和血小板減少引起感染

24、和出血，滴注靜脈可發(fā)生靜脈炎，血清病在治療后710天出現(xiàn)。? 3造血干細(xì)胞移植：包括骨髓移植、臍帶血輸注及胎肝細(xì)胞輸注等? 骨髓移植 是治療干細(xì)胞缺陷引起再障的最佳方法，且能達(dá)到根治的目的。一旦確診嚴(yán)重型或極嚴(yán)重型再障，年齡20歲，有HLA配型相符供者，在有條件的醫(yī)院應(yīng)首選異基因骨髓移植，移植后長(zhǎng)期無(wú)病存活率可達(dá)60%80%,但移植需盡早進(jìn)行親：下面也是治療，你看哪個(gè)好選擇哪個(gè)吧開始-冉障罕有自愈者，一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，在專業(yè)中心進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，?duì)疾病治療開展得越早越好。新診斷的再障患者，若是重型再障，標(biāo)準(zhǔn)療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯(lián)合抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋

25、白( ATG和環(huán)抱菌 素(cyclosporin A, CsA)的免疫抑制治療( immunosuppressive therapy, 1ST) o近年來(lái)，重型冉障行HLA相合無(wú)關(guān)供者移植取得長(zhǎng)足進(jìn)展，可以用于ATG和CsA治療無(wú)效的年輕重型再障患者。骨髓移植或IST前必須控制出血及感染，在感染或未控制出血情況下 行骨髓移植或IST風(fēng)險(xiǎn)很大。感染是再障常見的死因，由于再障患者中性 粒細(xì)胞缺乏短期之內(nèi)難以恢復(fù)，在有活動(dòng)性感染，如肺部感染時(shí)，行骨髓 移植或IST可以為患者提供的造血干 /祖細(xì)胞，或糾正異常免疫，從而為再 障患者贏得恢復(fù)造血可能的機(jī)會(huì)。延遲移植會(huì)加重肺部感染。(1) 免疫抑制治療(i

26、mmunosuppressive therapy, IST )重癥再障應(yīng)在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員，包括能夠認(rèn)識(shí)和處理 ATG的不良反應(yīng)。潑尼松龍不應(yīng)用于再障患者的治療。糖皮質(zhì)激素治療效果差，且易誘 發(fā)細(xì)菌、真菌感染。再障患者常有血小板嚴(yán)重減少，糖皮質(zhì)激素會(huì)誘發(fā)或 加重消化道出血。大量、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起股骨頭壞死。重型再障 ATG聯(lián)合CsA的IST有效率在 60%-80% 5年生存率大約 75%-85%重型再障,患者單用 ATG CsA的無(wú)病生存及有效率明顯低于ATG聯(lián)合CsA輕型再障患者 ATG和CsA聯(lián)合治療生存率及有效率明顯高于單用 CsA者。ATG聯(lián)合

27、CsA多在3-4個(gè)月后才起效。CsA長(zhǎng)期維持和緩慢減量復(fù)發(fā)率可降至10碗右。有報(bào)道再障患者1ST后可能出現(xiàn)遲發(fā)性克隆性疾病，包括PNH MDS AML實(shí)體月中瘤。ATG聯(lián)合CsA的1ST治療適用于：（1）輸血依賴的輕型再障患者；（2）非輸血依賴的輕型再障患者，粒缺有感染風(fēng)險(xiǎn)；（3）重型再障。非輸血依賴且血細(xì)胞計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)的輕型冉障再障患者，可以選 擇CsA治療。1ST使用方法ATG是強(qiáng)效免疫抑制劑，有抗血小板活性，再障患者應(yīng)用ATG需要密切監(jiān)測(cè)，積極預(yù)防和治療發(fā)熱和感染，保證足夠的血小板計(jì)數(shù)，一般在 20 X 109/L 以上。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)用于再障治療的ATG主要有：豬 ATG劑量在20-

28、30mg/kg/d ;兔 ATG （即復(fù)寧，健贊）,劑量在 2.5-3.5mg/kg/d。ATG需應(yīng)用5天，每天通過(guò)靜脈輸注12-18個(gè)小時(shí)。兔 ATG先將2.5mg或豬ATG 25mg加到100ml生理鹽水中靜脈滴注 1小時(shí)行靜脈試驗(yàn)，觀察 是否有嚴(yán)重全身反應(yīng)或是過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生者則ATG不能輸注。豬 ATG常備有皮試用藥，但多呈陽(yáng)性。每天用ATG之前30分鐘先靜滴糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物。每日糖 皮質(zhì)激素應(yīng)用總量以潑尼松1mg/kg/d換算為甲潑尼松龍、地塞米松或氫化考的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG同步輸注。急性副作用包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰?yīng)備氣管

29、切開包、 腎上腺素。用藥期間盡量維持血小板計(jì)數(shù)在20X 10A9/L,輸ATG之前應(yīng)該保證血小板足夠數(shù)量，不能在輸注ATG的同時(shí)輸注血小板。血清病一般出現(xiàn)在 ATG治療后的第7到14天。因此糖皮質(zhì)激素足量用 至15天，隨后減量，2周后減完。出現(xiàn)血清病者，癥狀包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、 皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應(yīng)用激素沖擊治療，每日總量以 潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼松龍給予，根據(jù)患者情況調(diào)整 激素用量和療程。CsA 口服3-5mg/kg/d ,可以與ATG聯(lián)合治療，一同開始，或在停用糖 皮質(zhì)激素后，即 ATG后4周使用。CsA一般目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）是成人 150-25

30、0 pg/l、兒童100-150仙g/l。CsA治療再障的具體血藥濃度并不明 確，治療濃度窗比較大，需要個(gè)體化調(diào)整濃度，兼顧療效和藥物不良反應(yīng)。 兒童再障研究發(fā)現(xiàn)高濃度的CsA不能相應(yīng)提高療效，反而增加了藥物毒性。CsA減量過(guò)快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般推薦療效達(dá)平臺(tái)期后持續(xù)服藥至少12個(gè)月，隨后緩慢減藥，每月減量不超過(guò) 10%服用CsA期間應(yīng)定期檢測(cè)血壓、 肝腎功能。第一次ATG治療無(wú)效或是復(fù)發(fā)患者推薦第二次使用ATG治療。兩次問(wèn)隔不能少于3個(gè)月，最好6個(gè)月，因?yàn)槎鄶?shù)患者 3-6個(gè)月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數(shù)依然敏感，但療效不良者再次治療起效 可能不大。第二個(gè)療程 ATG 一般

31、選擇另一來(lái)源的 ATG以減少過(guò)敏反應(yīng)和 血清病機(jī)會(huì)。1ST在老年患者中的應(yīng)用ATG治療再障無(wú)年齡限制，但老年再障患者治療前要評(píng)估合并癥，排除 低增生性MDS老年再障,患者使用 ATG治療增加出血、感染和心血管事件的 風(fēng)險(xiǎn)，需要評(píng)價(jià)循環(huán)衰竭、肝臟毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前 列腺損害等方面的問(wèn)題。CsA治療鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，建議血藥濃 度在100-150卜g/L之間。加用雄激素對(duì)于老年患者會(huì)有一定幫助。對(duì)于不 適宜1ST治療的老年患者應(yīng)給予最佳的支持治療。療效判斷由于難以對(duì)比有效率，因此以前沒(méi)有公認(rèn)的免疫抑制治療療效判定標(biāo) 準(zhǔn)。新的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)近期被再障專家委員會(huì)所認(rèn)可，療效評(píng)判

32、應(yīng)該是沒(méi) 有使用造血因子的患者，至少間隔 4周的兩次或更多次血細(xì)胞計(jì)數(shù)。ATG治療后的隨訪接受ATG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期查血常規(guī)以便發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā) 或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH MDSffi AML ATG治療后3-4個(gè)月應(yīng)該篩查PNH如果血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血涂片提示復(fù)發(fā)或其他異常則應(yīng)進(jìn)一步做骨髓遺傳 學(xué)檢查。仔細(xì)檢查血片有助于發(fā)現(xiàn) MDS建議所有的患者每年進(jìn)行PNH篩查。再障患者應(yīng)該定期隨訪，了解是否復(fù)發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏜DS白血病、PNHW實(shí)體月中瘤。兒童患者達(dá)到成人階段后轉(zhuǎn)入成人管理模式繼續(xù)隨訪。（2）異基因造血干細(xì)胞移植初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應(yīng)符合下列條件：（1）重

33、癥或極重癥再障患者；（2）年齡30歲；（3）有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治療后長(zhǎng)期生存約75%-90%以環(huán)磷酰胺和ATG預(yù)處理，植入失敗率約4%-14%雖然急性移植物抗宿主?。?aGVHD較少見，慢性 GVHD 30%-40%成為影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的主要問(wèn)題。移 植前應(yīng)用免疫抑制劑治療可增加移植排斥反應(yīng)。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭(zhēng)議，與年齡小于 30歲者比較，年齡大于 30歲者效果差，40歲以上更差。年齡在 30-40歲 之間的患者是用 ATG聯(lián)合CsA行IST,還是骨髓移植依患者經(jīng)濟(jì)狀況、心理 狀況及所獲得的醫(yī)療條件定。年齡超過(guò)40歲的重型再障，在

34、 ATG聯(lián)合CsA治療失敗后，采用 HLA相合同胞骨髓移植，鑒于移植風(fēng)險(xiǎn)增加，建議于有 經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。推薦使用骨髓干細(xì)胞而非G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞，外周血干細(xì)胞移植在年輕患者更易發(fā)生慢性GVHD生存率方面明顯低于骨髓干細(xì)胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓干細(xì)胞較外周血干細(xì)胞更為容易，且可以避免應(yīng)用 G-CSF回輸細(xì)胞建議至少 3X108單個(gè)核細(xì)胞/kg , CD34修田胞至少3X106/kg。 性別的影響最近被一項(xiàng)大型回顧性研究所評(píng)估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴(yán)重GVHLM險(xiǎn)增加，而女受者男供者則移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。預(yù)處理應(yīng)用ATG有助于消除供/受者問(wèn)性

35、別不一致所帶來(lái)的負(fù)面影響。與骨髓移植相比，臍帶血移植發(fā)生急慢性GVHD勺風(fēng)險(xiǎn)更低。沒(méi)有 HLA相合同胞供者或全相合無(wú)關(guān)供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成 人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，面臨的最主要問(wèn)題是植入失敗。年齡30歲患者的預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)方案是大劑量環(huán)磷酰胺 50mg/kg/dX4 （第-5到-2天）和兔ATG（即 復(fù)寧在2.5mg./kg/d X 3-4天）,甲潑尼松龍 2mg/kgX3（第-5至U-3天）。（甲 潑尼松龍通常不用于兒科骨髓移植患者）。推薦的移植后免疫抑制治療為：（1） CsA5mg/kg/d分兩次口服，從-1天開始持續(xù)服12個(gè)月第9個(gè)月起減 量預(yù)防遲發(fā)移植失敗

36、；（2）短期應(yīng)用甲氨喋吟 15mg/m2第+1大，10mg/m2 第+3、+6、+11天。近來(lái)有研究提示 ATG甲氨喋吟在預(yù)防排斥、GVHDF口提高生存率方面的優(yōu)勢(shì)并不明顯，可能不是預(yù)處理和移植后免疫抑制所必需。年齡30歲患者的預(yù)處理30-50歲間重型再障目前尚無(wú)最佳預(yù)處理方案。年齡40歲者應(yīng)該接受減低強(qiáng)度的預(yù)處理：環(huán)磷酰胺1200mg/m2、氟達(dá)拉濱120mg/m2聯(lián)合ATG或是抗CD52單抗。30-40歲的患者可以考慮采用類 似方案。使用照射做預(yù)處理雖然能降低排斥反應(yīng)，但對(duì)生存率沒(méi)有影響而且增 加以后患實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)及引起不孕不育，也會(huì)影響到兒童的正常生長(zhǎng)和發(fā) 育，因此，不推薦照射做預(yù)處理。

37、大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理者骨髓移植后生育能力通常正?；蚪咏?， 不必在移植前保存精子。以福達(dá)拉濱做預(yù)處理者，目前尚缺乏對(duì)生育影響 資料，建議移植前告知患者，是否保存精子或卵細(xì)胞。非照射預(yù)處理者， 繼發(fā)月中瘤的風(fēng)險(xiǎn)很低。再障患者骨髓移植后易發(fā)生遲發(fā)性植入失敗，此時(shí)嵌合狀態(tài)檢測(cè)受者細(xì)胞比例10%或15%寺續(xù)增加超過(guò) 3個(gè)月，可能與 CsA停藥過(guò)早或藥物濃 度不夠有關(guān)。推薦治療劑量的CsA需要持續(xù)服用9個(gè)月，然后在3個(gè)月內(nèi)逐漸減量至停藥。CsA血藥濃度成人維持在 250-350 g/L ,兒童在150-250卜g/L。CsA減量期間應(yīng)該檢測(cè)嵌合情況，若PCRt嵌合度顯示受者細(xì)胞比例增加則移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)

38、增加，此時(shí)CsA不可減量。無(wú)關(guān)供者骨髓移植滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮相合的無(wú)關(guān)供體骨髓移植：a有完全相合（在 DNA*平I類抗原和II類抗原）供者b年齡50歲者（若50-60歲問(wèn)，須一般狀況良好）c重癥或極重癥再障患者d沒(méi)有HLA相合的同胞供者e至少一次ATG和CsA聯(lián)合治療失敗f骨髓移植時(shí)沒(méi)有活動(dòng)性感染和出血無(wú)論給予患者相合的無(wú)關(guān)供者骨髓移植或是第2次ATG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床癥狀較輕的患者。由于近 5-10年相合的無(wú)關(guān)供者骨髓 移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無(wú)關(guān)供者骨髓移植可以不再作 為兩療程ATG治療無(wú)效的最后補(bǔ)救措施。持續(xù)應(yīng)用ATG治療無(wú)效者，易感染發(fā)生膿毒血癥、鐵超

39、負(fù)荷致患者一般狀況持續(xù)惡化，導(dǎo)致移植成功率的 降低。鑒于再障的無(wú)關(guān)供體骨髓移植的特殊風(fēng)險(xiǎn)，需要在有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的中 心進(jìn)行移植。目前推薦年輕患者的預(yù)處理為(1)環(huán)磷酰胺300mg/m24; ( 2)福達(dá)拉濱 30 mg/m2 4; ( 3) ATG3.75mg/kgx 4(或是阿倫單抗0.2mg/kg 至最大劑量 10mg/kgx 5); ( 4) CsA1mg/kg/d 第-6 天到-2 天,后改為 2mg/kg/d 第-1天到+20天其后改為8mg/kg/d 口服；(5)如果用ATG代替阿倫單抗， 則甲氨喋吟10mg/m2 +1大，8 mg/m2第+3、+6大。老年患者減少 ATG用量 加用2

40、00cGy全身照射。目前骨髓移植治療重癥再障專家組建議在兒童及年 輕患者中避免照射，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達(dá)拉濱。老年 患者給予低劑量的照射可能對(duì)降低排斥反應(yīng)有益。最少要給患者輸注來(lái)自骨髓的3X10A8/kg的單個(gè)核細(xì)胞。(3)其他藥物無(wú)骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺無(wú)骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺(45mg/kgx 4)治療初診的再障患者， 與經(jīng)典的ATG和CsA聯(lián)合治療組相比，由于環(huán)磷酰胺導(dǎo)致早期死亡及全身 感染使得研究早期終止。大劑量環(huán)磷酰胺引起患者全血細(xì)胞減少期延長(zhǎng)而 導(dǎo)致輸血及血小板增加、住院天數(shù)及抗生素和兩性霉素用量增加。對(duì)ATG耐藥的患者，約70加用大劑量環(huán)磷酰胺有效，但是并不能

41、消除復(fù)發(fā)、存在 的PNH克隆及演變?yōu)檫t發(fā) MDS勺危險(xiǎn)。由于其嚴(yán)重的毒性及高致死率，大劑量環(huán)磷酰胺不能用于不做骨髓移 植的初診患者或是 ATG聯(lián)合CsA治療失敗的患者。麥考酚酸嗎乙酯(MMF能夠抑制B和T淋巴細(xì)胞增殖，已被應(yīng)用于治 療和預(yù)防器官移植的排斥反應(yīng)和治療自身免疫性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥。對(duì)于該藥的研究主要集中于治療復(fù)發(fā)性再障， 多個(gè)中心的研究表明麥考酚酸嗎乙酯對(duì)治療復(fù)發(fā)性再障無(wú)效。普樂(lè)可復(fù)(FK506)與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)通路相同，也更強(qiáng)。 FK506的腎毒性小于 CsA,且無(wú)牙齦增生，因此被用來(lái)替換CsA用于再障的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探

42、索。雷帕酶素在抑制 T細(xì)胞免疫與CsA有協(xié)同作用，但是最新的臨床研究 顯示，在ATG+CsAg礎(chǔ)上加用雷帕酶素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕 酶素+CsA治療難治/復(fù)發(fā)再障的研究正在開展。抗CD52單抗正在臨床試驗(yàn)中。雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性月經(jīng)出血，是再障治療的基 礎(chǔ)用藥。在我國(guó)創(chuàng)用大劑量雄激素治療再障后，女性冉障因子宮出血死亡 極大地下降。雄激素有肝臟毒性，產(chǎn)期使用有肝癌報(bào)道，應(yīng)定期檢測(cè)肝功 能和肝臟超聲。對(duì)于女性患者，要說(shuō)明雄激素有男性化作用。-結(jié)束?護(hù)理措施?1.活動(dòng)無(wú)耐力?(1)注意觀察病情變化?(2)指導(dǎo)休息與營(yíng)養(yǎng)根據(jù)病情制定活動(dòng)計(jì)劃，必要時(shí)臥床休息，飲食宜高熱量、高蛋

43、白、高維生素、易消化。?(3)吸氧?(4)遵醫(yī)囑輸血? 2.有感染的危險(xiǎn)?(1 )觀察有無(wú)感染征象?(2)鼓勵(lì)進(jìn)高蛋白、高熱量、高維生素食物?(3)預(yù)防口腔、皮膚、肛周、腸道感染?1進(jìn)餐前后，睡前、晨起用鹽水漱口? 2保持皮膚清潔，定期洗澡? 3肛周護(hù)理：睡前便后用 1 : 5000高鎰酸鉀溶液坐浴?(4)預(yù)防外源性感染保持室內(nèi)清潔，空氣流通?(5)遵醫(yī)囑輸濃縮粒細(xì)胞液，增強(qiáng)機(jī)體免疫力? 3.有損傷的危險(xiǎn)出血?(1)病情觀察?(2)血小板低于50X109/L 應(yīng)減少活動(dòng)，增加臥床休息，防止身體受傷，進(jìn)高蛋白，高營(yíng)養(yǎng)，高維生素易消化食物。?(3)皮膚出血預(yù)防保持床單平整，避免皮膚摩擦機(jī)體受壓。避免人為創(chuàng)傷，注射部位與穿刺部位交替更換，防止血腫。?(4)鼻出血的預(yù)防及護(hù)理保持鼻腔濕潤(rùn)，少量出血，用棉球填塞，無(wú)效用1: 1000腎上腺素棉球填塞，局部冷敷。大量出血用磯石林紗布條做后鼻孔填 塞術(shù)?(5) 口腔牙齦護(hù)理防止牙齦損傷，口腔保持清潔。?(6)關(guān)節(jié)腔出血，深部組織出血的預(yù)防護(hù)理減少活動(dòng)量，避免過(guò)度負(fù)重,創(chuàng)傷性運(yùn)動(dòng)。一旦出血，立即制動(dòng)，臥床，抬高患肢，固定于功能位。給與冰 袋冷敷，或采取繃帶壓迫止血。?(7)內(nèi)臟出血小量出血可進(jìn)溫涼食物，大量出血禁食，建立靜脈輸液通道，做好輸血準(zhǔn)備。?(8)眼底及顱內(nèi)出血眼底出血盡量少活動(dòng)，臥床休息。勿揉眼睛。? 顱內(nèi)出血：去枕平臥，頭偏向