醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題研究：ADC藥物領(lǐng)域快速發(fā)展

1、醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題研究：ADC藥物領(lǐng)域快速發(fā)展 HYPERLINK /SH600030.html 1.抗體偶聯(lián)藥物：靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”1.1 兼具單抗藥及細(xì)胞毒素優(yōu)點(diǎn)，ADC藥物臨床價(jià)值巨大ADC藥物通過抑制腫瘤DNA復(fù)制或阻滯細(xì)胞周期誘導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞死亡，臨床價(jià)值潛力巨大抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）由 靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（ Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過 連接子（Linker）偶聯(lián)組成。其兼具單抗藥物的高靶向 性以及細(xì)胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點(diǎn)，可高 效殺

2、傷腫瘤細(xì)胞，較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體 類腫瘤藥物具有更好的療效。且具備與其他療法聯(lián)合的 協(xié)同作用并可用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患 者。1.2 ADC藥物經(jīng)歷三代變革，技術(shù)日臻成熟ADC藥物技術(shù)得到不斷革新第一代ADC藥物以靶向CD33的Mylotarg為代表性藥物，使用鼠源抗體，免疫原性較強(qiáng)，易產(chǎn)生人抗鼠抗體；連接子不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前 釋放導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)；細(xì)胞毒素藥物效力不足，不足以殺死腫瘤細(xì)胞。1.3 ADC藥物曲折中發(fā)展，市場快速成長ADC藥物近年來進(jìn)入爆發(fā)階段，全球共有14款A(yù)DC藥物獲批上市，國內(nèi)已獲批4款2000年，首款A(yù)DC藥物輝瑞的Mylotarg獲FD

3、A批準(zhǔn)上市用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于連接子不穩(wěn)定、細(xì)胞毒素提前釋放引起嚴(yán)重毒 性反應(yīng)，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞調(diào)整劑量，并補(bǔ)充更多數(shù)據(jù)后，該款藥物的收益-風(fēng)險(xiǎn)比終于獲得認(rèn)可，2017年Mylotarg重新上市 。從Mylotarg首次上市到再次上市的17年間，一共僅有3款A(yù)DC藥物獲批上市，隨后在生物技術(shù)的不斷突破下，ADC藥物發(fā)展逐步成熟，上市品 種快速增加。2.全球 ADC 研發(fā)熱情高漲，差異化競爭是關(guān)鍵2.1全球 ADC 熱門靶點(diǎn)集中，適應(yīng)癥以實(shí)體瘤為主全球共有408款A(yù)DC藥物在研，研究靶點(diǎn)集中在經(jīng)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，熱門靶點(diǎn)藥物競爭日趨激烈。近年來，ADC

4、藥物在全球掀起研發(fā)熱潮，成為眾多新藥研發(fā)企業(yè)重點(diǎn)布局領(lǐng)域。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2021年12月29日，全球共有408 個(gè)ADC藥物處于不同研發(fā)階段。目前大部分ADC藥物處于臨床早期，僅15款產(chǎn)品已上市，13個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床III期階段，而處于臨床I期、 臨床前階段的藥物高達(dá)137、156款，分別占比約三分之一。2.2 國內(nèi) ADC 研發(fā)仍處于起步階段，后期管線以引進(jìn)為主 HYPERLINK /SZ002422.html 國內(nèi)藥企ADC藥物后期管線產(chǎn)品以外企及聯(lián)合開發(fā)為主，研究靶點(diǎn)扎堆HER2和TROP2，尚未有本土藥企布局腫瘤以外領(lǐng)域。截至2021年12月29日，國內(nèi)共有74個(gè)

5、ADC藥物處于不同研發(fā)階段。其中臨床I期占比最高，這部分藥物以國內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)為主，代表企業(yè)包 括榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。處于臨床后期的產(chǎn)品共有17款，其中本土企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品僅3款，該部分藥物主要由海外藥 企開發(fā)，多是海外已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床后期的產(chǎn)品。2.3 ADC 藥物市場潛力巨大，全球掀起合作/并購熱潮預(yù)計(jì)2026年全球ADC藥物市場規(guī)模有望超過400億美元；經(jīng)測算，HER2 ADC藥物2025年國內(nèi)市場空間超30億元。最早上市10款A(yù)DC藥物市場潛力巨大。根據(jù)發(fā)表在Nature Reviews的The oncology market for antibody-drug

6、conjugate 一文，最早上市 的10款A(yù)DC藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)到2026年將超過164億美元；假設(shè)最早上市的10款A(yù)DC藥物占據(jù)40%市場份額，我們預(yù)測全球銷售額將達(dá)410億美元。 其中trastuzumab deruxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已獲批多個(gè)乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三陰性）適應(yīng)癥，并且用藥時(shí)間較 長，上述文章作者預(yù)測將以62億美元的銷售額成為最暢銷的ADC藥物。3. ADC 研發(fā)壁壘高，三大元件不斷優(yōu)化3.1 抗體：高特異性、內(nèi)吞作用，決定 ADC 療效的關(guān)鍵因素已上市ADC藥物抗體種類以IgG1為主，其具有較強(qiáng)ADCC、CDC效應(yīng)及更

7、長半衰期。從抗體種類來看，目前所有在研ADC藥物均采用免疫球蛋白G（IgG），這種生物分子具有多個(gè)天然結(jié)合位點(diǎn)，并可被進(jìn)一步修飾產(chǎn)生新的活性 位點(diǎn)，此外，IgG對于靶抗原具有高親和力，在血液循環(huán)中半衰期較長，因此是ADC藥物抗體部分的理想選擇。IgG共有四種亞型（IgG1、IgG2 、IgG3和IgG4），已上市ADC藥物中，除輝瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗體，其余均選擇IgG1作為抗體。3.2 連接子：精準(zhǔn)切割、高均一性，決定 ADC 安全性的關(guān)鍵因素連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關(guān)鍵組分。連接子的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：（1）確保當(dāng)ADC藥物仍在血液循環(huán)

8、中時(shí)，細(xì)胞毒素緊緊與單抗連接。在血液中不穩(wěn)定的連接子會(huì)導(dǎo)致細(xì) 胞毒素提前釋放，致使嚴(yán)重的全身性毒副作用，并且降低了抵達(dá)腫瘤組織的ADC藥物數(shù)量；（2）確保當(dāng)ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞毒素可有效 釋放。由此可見，連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關(guān)鍵組分。3.3 細(xì)胞毒素：高毒性、高穩(wěn)定性，決定 ADC 活性的關(guān)鍵因素細(xì)胞毒素是決定ADC藥物殺傷力大小的關(guān)鍵因子。ADC藥物所用細(xì)胞毒素可分為三類，微管蛋白抑制劑最為常見。早期ADC藥物開發(fā)選用了臨床上常用的化療毒性藥物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂霉素、氟尿嘧啶及長春堿等，但與抗體連接后，在低濃 度下殺傷腫瘤細(xì)胞的效果太弱，因此不能作為A

9、DC藥物的細(xì)胞毒素。3.4 ADC 藥物技術(shù)壁壘高，催生 CDMO 業(yè)務(wù)旺盛需求研發(fā)生產(chǎn)面臨挑戰(zhàn)，CDMO行業(yè)賦能ADC藥物開發(fā)。ADC藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)不是抗體、連接子、細(xì)胞毒素三部分的簡單結(jié)合，需要選擇合適的組合使整體療效和安全性達(dá)到最優(yōu)。生產(chǎn)工藝同樣復(fù)雜 ，包含了單抗、原液、制劑等多個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，尤其是生物偶聯(lián)技術(shù)，門檻高，難度大。這些因素對ADC藥物原研企業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)及商業(yè)化能力 提出巨大挑戰(zhàn)。4.海外 ADC 上市藥物療效優(yōu)異，標(biāo)準(zhǔn)療法不斷被刷新 HYPERLINK /SZ000876.html 4.1 Adcetris：為 CD30 陽性淋巴瘤患者帶來新希望Adcetris治療復(fù)發(fā)或難治

10、性cHL主要臨床終點(diǎn)ORR為75%，治療復(fù)發(fā)或難治性cHL次要臨床終點(diǎn)mPFS為5.6個(gè)月，12個(gè)月OS為89%。Adcetris由Seagen公司研制，從2011年上市至今已圍繞治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）獲批6個(gè)適應(yīng)癥 。該ADC藥物由靶向CD30的嵌合IgG1單克隆抗體cAC10和一種微管蛋白抑制劑通過一種蛋白酶敏感的可剪切連接子隨機(jī)偶聯(lián)而成，其中CD30是 HL和sALCL的明確標(biāo)志物。4.2 Kadcyla：全球商業(yè)化最成功的 ADC 藥物Kadcyla系全球首款用于治療實(shí)體瘤，也是國內(nèi)首個(gè)上市的ADC藥物。Kadcyla (ado-tras

11、tuzumab emtansine, T-DM1)是羅氏制藥公司繼赫賽 ?。ㄇ字閱慰梗┖团两萏兀ㄅ镣字閱慰梗┲笸瞥龅牡谌頗ER2產(chǎn)品。2013年，Kadcyla獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首款治療實(shí)體瘤的ADC藥物 ，也是首個(gè)靶向HER2的ADC產(chǎn)品。Kadcyla由靶向HER2的赫賽汀與Immunogen公司提供的微管蛋白抑制劑美坦新（DM1）通過穩(wěn)定的不可剪切連 接子MCC連接而成。4.3 Enhertu：多癌種治療展現(xiàn)非凡實(shí)力Enhertu是已獲批ADC藥物中研發(fā)管線布局最廣的藥物，被稱為抗癌“神藥”。Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是利用

12、第一三共開發(fā)的一款第二代ADC藥物，由靶向HER2的人源化IgG1單克隆抗體曲妥珠單抗 、 公司創(chuàng)新合成的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物和可剪切4肽鏈接子三部分組成。Enhertu是目前已上市ADC藥物中研發(fā)管線布局最 廣的藥物，在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌等多個(gè)領(lǐng)域都展現(xiàn)出非凡的治療潛力，被稱為抗癌“神藥”。目前，Enhertu有兩個(gè)FDA獲批的適 應(yīng)癥：HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌三線及以上； HER2突變的胃或胃食管交界腺癌二線治療，成為該癌種獲批的首個(gè)ADC藥物。5.國內(nèi)領(lǐng)軍企業(yè)崛起，ADC 研發(fā)熱潮正當(dāng)時(shí)5.1 榮昌生物：國內(nèi) ADC 賽道領(lǐng)頭羊榮昌生物上市國內(nèi)首

13、款自主研發(fā)ADC產(chǎn)品，ADC藥物布局較廣，研發(fā)進(jìn)度快，管線豐富。榮昌生物成立于2008年，是一家具有全球視野的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，專注于ADC、抗體融合蛋白、雙抗、單抗等抗體藥物的研發(fā)和商業(yè)化。 截止至2021年6月，公司已開發(fā)了近20款候選生物藥產(chǎn)品，其中10余款候選生物藥產(chǎn)品處于商業(yè)化、臨床研究或臨床研究申請（IND）準(zhǔn)備階 段，均為靶向生物創(chuàng)新藥。5.2 樂普生物：致力于開發(fā)同類首創(chuàng) ADC 藥物收購ADC藥物研發(fā)能力強(qiáng)勁的上海美雅珂生物，躍升國內(nèi)ADC賽道領(lǐng)軍企業(yè)。樂普生物成立于2018年，聚焦于PD-1/PD-L1、ADC藥物和溶瘤病毒類等腫瘤治療領(lǐng)域藥物和聯(lián)合療法的研發(fā)。通過投資并

14、購、自主研發(fā)和合作 引進(jìn)，公司發(fā)展迅猛，現(xiàn)已搭建靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、成藥研制、開發(fā)和生產(chǎn)的綜合性產(chǎn)業(yè)平臺(tái)，擁有厚德奧科、翰中生物、上海美雅珂、上海航嘉孵 化器等9個(gè)子公司。5.3 多禧生物：技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢顯著多禧生物是國內(nèi)ADC藥物布局最多的企業(yè)之一，擁有不同階段的17款產(chǎn)品管線，其中有4款藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。杭州多禧生物是一家成立于2012年的國家級高新技術(shù)企業(yè)，專注于ADC的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床和商業(yè)化。經(jīng)過近8年的沉淀，多禧生物建立了完 善的ADC創(chuàng)制平臺(tái)，在抗體、連接子、小分子毒素三大元件中均展現(xiàn)出強(qiáng)大的核心能力。連接技術(shù)方面，擁有定點(diǎn)偶聯(lián)等新型智能化連接子約 50余種；小分子細(xì)胞毒性化合物方面，

15、擁有5大類約100余種分子；抗體工程方面，建立了完善的抗體構(gòu)建和生產(chǎn)工藝，確定了24個(gè)可用于后 期抗體開發(fā)的靶抗原。 HYPERLINK /SZ002422.html 5.4 科倫藥業(yè)：聚焦于第三代 ADC 藥物研發(fā) HYPERLINK /SZ002422.html 科倫藥業(yè)是一個(gè)擁有海內(nèi)外100余家企業(yè)、年銷售收入超過400億元的高度專業(yè)化創(chuàng)新型醫(yī)藥集團(tuán)。公司在輸液領(lǐng)域占據(jù)絕對 領(lǐng)先地位，并且具有抗生素全產(chǎn)業(yè)鏈競爭優(yōu)勢。此外，公司逐步建設(shè)多元化的技術(shù)創(chuàng)新體系，積累企業(yè)基業(yè)長青的終極驅(qū)動(dòng) 力量。截至2021年7月31日，公司共有14項(xiàng)創(chuàng)新藥獲批臨床。子公司科倫博泰主要聚焦于ADC藥物的研發(fā)，目前已披露的ADC 產(chǎn)品有3款，均為第三代ADC藥物：A166和SKB264分別靶向HER2和TROP2，處于臨床試驗(yàn)階段；靶向CLDN-18.2的SKB315的IND 申報(bào)于2021年8月30日獲得NMPA受理。 HYPERL