下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要

1、下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第1頁(yè)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第2頁(yè)內(nèi)容下丘腦促性腺激素釋放激素分泌與調(diào)整垂體促性腺激素分泌與調(diào)整雌激素和孕激素分泌與調(diào)整下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第3頁(yè) 一、下丘腦促性腺激素釋放激素分泌與調(diào)整促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為： （焦）谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2大量體內(nèi)研究發(fā)覺(jué)，分泌GnRH細(xì)胞主要分布在下丘腦內(nèi)側(cè)基底部

2、及視前區(qū)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第4頁(yè)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第5頁(yè)GnRH釋放：脈沖式釋放 GnRH激活GnRH受體，隨即依次改變電生理特征，增強(qiáng)動(dòng)作電 位，同時(shí)經(jīng)過(guò)離子通道(K+、Na+)和Ca2+流提升GnRH活性同時(shí) 性，最終引發(fā)GnRH脈沖性釋放。 GnRH脈沖式釋放是GnRH神經(jīng)元固有特征，而GnRH神經(jīng)元 從本質(zhì)上組成了GnRH脈沖發(fā)生器。下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第6頁(yè)GnRH發(fā)育過(guò)程釋放規(guī)律出生后6-8歲青春期開始上升逐步抵達(dá)峰值而后進(jìn)行性下降平穩(wěn)低水平狀態(tài)從低點(diǎn)陡升時(shí)開啟青春期其后出現(xiàn)LH不規(guī)則波動(dòng)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第7頁(yè)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)

3、節(jié)概要第8頁(yè)GnRH神經(jīng)元活性調(diào)整劑 1、GnRH神經(jīng)元表示GnRH受體自分泌2、體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，鴉片類是GnRH神經(jīng)元活動(dòng)抑制劑經(jīng)過(guò)降低對(duì)GnRH 促泌素反應(yīng)3、在GnRH神經(jīng)元上發(fā)覺(jué)了1腎上腺素能受體和D1-多巴胺能受體均能與腺苷酸環(huán)化酶正向偶聯(lián)4、IGF-1、IGF-2、胰島素、表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞 生長(zhǎng)因子和催乳素等酪氨酸激酶受體均可在GT-1細(xì)胞表示可能是GnRH神經(jīng)元擴(kuò)增、存活、遷移、連接主要調(diào)整物質(zhì)（這些受體mRNA是否在天然下丘腦GnRH神經(jīng)元表示尚需要驗(yàn)證）5、促離子型受體家族：谷氨酸（NMDA）受體、GABAA和GABAB受體6、甾體激素受體和甲狀腺素受體：雌激素受

4、體（結(jié)果未發(fā)表）、孕激素受體、糖皮質(zhì)激素受體、T3下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第9頁(yè)GnRH 作用： 調(diào)控合成與釋放促性腺激素FSH 和 LH，而且可選擇性調(diào)整 其中一個(gè)激素釋放； 青春期開啟是腦經(jīng)過(guò)增加下丘腦 GnRH脈沖釋放驅(qū)動(dòng)； （給猴嬰脈沖性外源性GnRH，能夠使青春期提前出現(xiàn)） GnRH 是性行為主要介導(dǎo)者；下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第10頁(yè)二、垂體性腺激素分泌與調(diào)整 LH、FSH LH和FSH是在垂體促性腺激素細(xì)胞中合成，該類細(xì)胞約 占垂體總細(xì)胞數(shù)7%-15%； 糖蛋白激素，異二聚體，LH相對(duì)分子量28kDa，F(xiàn)SH相對(duì) 分子量33kDa；由兩個(gè)非共價(jià)連接亞單位和 組成；在

5、同一物種中，亞單位是相同，亞單位有其特異性； 二者整個(gè)生物合成和分泌過(guò)程包含：FSH、LH和促性 腺激素共同亞單位翻譯；和亞單位結(jié)合；最終 是激素包轉(zhuǎn)和分泌（脈沖式分泌）；下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第11頁(yè)分泌路徑： LH調(diào)整性分泌：由致密關(guān)鍵顆粒介導(dǎo)，它們充當(dāng)貯存 細(xì)胞器，含有高濃度分泌蛋白，從而形成了一 個(gè)電子致密關(guān)鍵。這些顆粒平時(shí)存在于胞漿中，直 到促泌素作用下，內(nèi)容物才釋放出來(lái)。 FSH組成性分泌：蛋白質(zhì)合成后，不經(jīng)細(xì)胞內(nèi)貯存即快 速被分泌路徑，它們分泌由小、形狀不規(guī)則 電子半透明囊泡介導(dǎo)，后者不停地與細(xì)胞 膜融合以釋放它們內(nèi)容物。其意義在于FSH分泌 與合成緊密耦連。下丘腦垂體性

6、腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第12頁(yè)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第13頁(yè)LH和FSH分泌調(diào)控 （一）中樞促性腺激素調(diào)控（GnRH） （二）卵巢激素調(diào)控下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第14頁(yè)（一）中樞促性腺激素調(diào)控（GnRH） （1）GnRH非連續(xù)脈沖式分泌是促進(jìn)GTH表示必需條件 （2）LH和FSH分泌和合成受不一樣幅度和頻率GnRH刺 激所控制，但GnRH對(duì)FSH合成總體控制要比對(duì)LH作用 小得多。 不一樣脈沖頻率GnRH影響LH、FSH分泌 脈沖頻率越快：有利于LH分泌 脈沖頻率越慢：有利于FSH分泌 下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第15頁(yè)雌激素負(fù)反饋 絕經(jīng)后雌激素水平低落，LH、FSH水平高 補(bǔ)

7、充雌激素后，LH、FSH釋放受抑制雌激素正反饋 排卵前：E2 垂體對(duì)GnRH敏感性 有利 于LH合成和分泌 該正反饋是月經(jīng)中期峰值所必需 孕激素負(fù)反饋 孕激素在下丘腦含有獨(dú)立反饋位點(diǎn)，其作用是減 慢GnRH脈沖發(fā)生頻率 （二）卵巢激素調(diào)控下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第16頁(yè)抑制素: 抑制FSH基因表示分子，分和 亞單位，亞單位 分為A（抑制素A）和 B（抑制素B），選擇性地抑 制垂體分泌FSH 激活素: 刺激促性腺細(xì)胞功效分子，由垂體促性腺細(xì)產(chǎn)生， 刺激FSH合成和分泌。 卵泡抑制素: 結(jié)構(gòu)與抑制素和激活素?zé)o關(guān)，起抑制激活素作用。下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第17頁(yè)促性腺激素分泌周期性改變

8、FSH：卵泡早期開始升高，卵泡后期稍下降，月經(jīng)中期又與 LH平行地急驟升高，但不如LH升高顯著，排卵后下 降，黃體中期最低LH：在少許連續(xù)分泌基礎(chǔ)上呈脈沖式釋放 釋放頻率：卵泡期 每1-2h/次；排卵期 30-45min/次； 黃體期晚期 每3-4h/次 中期峰值約為卵泡期5-6倍，高峰出現(xiàn)在排卵前24-48h， 連續(xù)1-3d，黃體期常有一小峰，但不恒定下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第18頁(yè)19下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第19頁(yè)LH 作用卵泡期：為E2合成提供底物雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母細(xì)胞最終成熟及排卵黃體期：低水平LH支持黃體功效，促使P及E2 合成份泌下丘腦垂體性腺軸與生殖

9、調(diào)節(jié)概要第20頁(yè)早卵泡期募集卵巢內(nèi)竇狀卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生長(zhǎng)發(fā)育激活顆粒細(xì)胞芳香化酶，促使E2合成與分泌參加調(diào)整優(yōu)勢(shì)卵泡選擇與深入發(fā)育低水平時(shí)促使非優(yōu)勢(shì)卵泡閉鎖退化FSH 作用下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第21頁(yè)（一）雌激素合成與分泌 雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3） 活性：雌二醇 雌酮 雌三醇 （10% E2） （1% E2） E1和E2可相互轉(zhuǎn)換 E3是E1和E2不可逆代謝產(chǎn)物 三、雌激素和孕激素分泌與調(diào)整下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第22頁(yè)雌激素合成 “兩細(xì)胞學(xué)說(shuō)”：雌激素合成是在垂體FSH和LH雙 重作用下，由卵泡內(nèi)膜和顆粒細(xì)胞共同完成。 原因：CYP1

10、7（17-羥化酶）存在于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體化 泡膜細(xì)胞中，作用：孕烯二醇/孕酮 雄激素 CYP19（芳香化酶）存在于粒層細(xì)胞及黃體化顆粒 細(xì)胞中，作用：雄激素 雌激素 LH能顯著加強(qiáng)CYP17活性；FSH誘導(dǎo)CYP19及CYP19mRNA表示下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第23頁(yè)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第24頁(yè)下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第25頁(yè)分泌調(diào)整1.催乳素（PBL）：促進(jìn)孕酮生成，抑制顆粒細(xì)胞雌激 素產(chǎn)生2.雌激素：促進(jìn)性腺激素對(duì)雌激素生成刺激作用， 增強(qiáng)FSH預(yù)處理顆粒細(xì)胞對(duì)LH反應(yīng)性3.GnRH：對(duì)顆粒細(xì)胞抑制效應(yīng)4.血管活性肽（VIP）：刺激顆粒細(xì)胞生物合成下丘腦垂體性腺

11、軸與生殖調(diào)節(jié)概要第26頁(yè)（二）孕激素合成與分泌 孕激素：孕酮、20-羥孕酮、17-羥孕酮 其中孕酮生物活性最強(qiáng)排卵前： 顆粒細(xì)胞和卵泡膜可分泌少許孕酮 排卵后：黃體細(xì)胞在分泌雌激素同時(shí)，大量分泌孕酮， 并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐步降低妊娠兩個(gè)月左右，胎盤開始大量合成孕酮證妊娠正常發(fā)展下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)概要第27頁(yè)孕激素分泌調(diào)整1.促進(jìn)分泌原因：除了LH、FSH、hCG外，最近發(fā)覺(jué) PRL、VIP、EGF、胰島素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素和 雄激素等都有直接或間接刺激孕酮增加作用2.抑制孕酮分泌原因：GnRH及其類似物、前列腺素、 縮宮素、LH受體結(jié)合抑制因子等下丘腦垂體性腺軸與生

12、殖調(diào)節(jié)概要第28頁(yè) 雌激素 孕激素 子宮內(nèi)膜促進(jìn)內(nèi)膜增生，是內(nèi)膜周期性改變內(nèi)在基礎(chǔ)，參加月經(jīng)周期形成。 使內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，為受精卵著床作好準(zhǔn)備子宮肌 促進(jìn)子宮發(fā)育，促進(jìn)平滑肌增生肥大，增強(qiáng)子宮平滑肌對(duì)縮宮素敏感性。 降低子宮收縮，降低子宮平滑肌對(duì)縮宮素敏感性，有利于受精卵在子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育。 宮頸 宮頸口松弛，宮頸黏液分泌，黏液稀薄、量大，呈拉絲狀，有利于精子穿透 使宮頸閉合，黏液分泌降低、變稠，拉絲度減低。 輸卵管 促進(jìn)輸卵管發(fā)育，小劑量E加速卵子在輸卵管運(yùn)行，大劑量E延緩卵子運(yùn)行（事后避孕藥） 抑制輸卵管肌節(jié)律性收縮振幅 卵巢 小劑量協(xié)同促性腺激素促進(jìn)卵泡發(fā)育；大劑量經(jīng)過(guò)抑制GNRH和FSH抑制卵泡發(fā)育。 大劑量抑制垂體促性腺激素分泌，抑制卵巢排卵過(guò)程 陰道 促進(jìn)陰道上皮基底層細(xì)胞增生和淺層細(xì)胞角化。細(xì)胞內(nèi)糖原，將細(xì)菌轉(zhuǎn)化為乳酸，降低PH值，抑制細(xì)菌生長(zhǎng) 角化現(xiàn)象消失，陰道上皮細(xì)胞脫落加緊 乳腺