新版新生兒溶血病

1、新版新生兒溶血病新版新生兒溶血病第1頁最初匯報(bào)1609年一個(gè)法國助產(chǎn)士第一次報(bào)道了發(fā)生在一系列雙胞胎身上新生兒溶血病。1932年, Diamond 及其同事報(bào)道了新生兒溶血病和有核紅細(xì)胞增多、黃疸、貧血、水腫等癥狀之間聯(lián)絡(luò)，所以該病又被稱為“胎兒幼兒紅細(xì)胞增多癥”。1940年，在Landsteiner 和 Weiner 發(fā)覺了Rh血型之后， Levine 確定了該病病因。此理論于1953年由 Chown對Rh溶血病研究深入確認(rèn)。 新版新生兒溶血病第2頁 新生兒溶血病（簡稱HDN ）是指母嬰紅細(xì)胞血型不合，胎兒和新生兒紅細(xì)胞被母親IgG血型抗體包被，并在嬰兒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)受到破壞免疫性溶血性疾病

2、。這種疾病在臨床上有各種表現(xiàn)，能夠從子宮內(nèi)死亡到只有血清中能夠檢測出來，而新生兒健康。新版新生兒溶血病第3頁引發(fā)新生兒溶血其它原因:紅細(xì)胞酶異常G-6-PD酶缺乏紅細(xì)胞形態(tài)異常：球型、口型、鐮刀型感染：敗血癥血小板、粒細(xì)胞同種免疫性溶血癥病毒感染：風(fēng)疹、CMV、B19新版新生兒溶血病第4頁紅細(xì)胞溶血過程被抗體致敏胎兒細(xì)胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)尤其是脾臟中與巨噬細(xì)胞形成“玫瑰花結(jié)”。這些致敏了抗體紅細(xì)胞在巨噬細(xì)胞以及NK淋巴細(xì)胞分泌溶菌酶作用下發(fā)生溶血。溶血過程不依賴補(bǔ)體系統(tǒng)參加？可能有個(gè)別血管內(nèi)溶血？新版新生兒溶血病第5頁發(fā)病機(jī)制(Etiology/Pathogenesis)母嬰血型不合孕婦母體IgG

3、類血型抗體經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)胎兒紅細(xì)胞被母親同種抗體包被，這抗體是針對胎兒紅細(xì)胞上父源性抗原被抗體包被紅細(xì)胞被破壞，造成胎兒發(fā)生以溶血為主要損害一個(gè)被動(dòng)免疫性疾病新版新生兒溶血病第6頁母嬰血型不合母嬰間紅細(xì)胞血型同種免疫作用當(dāng)胎兒從父方遺傳下來顯性抗原恰為母親所缺乏時(shí)，經(jīng)過妊娠、分娩，此抗原可進(jìn)入母體，刺激母體產(chǎn)生免疫抗體。或母親體內(nèi)存在針對父方血型抗原“天然抗體”新版新生兒溶血病第7頁胎兒紅細(xì)胞正常不能經(jīng)過胎盤，僅在妊娠或 分娩胎盤有破損時(shí)，絨毛血管內(nèi)胎兒紅細(xì)胞 才能進(jìn)入母體，并依據(jù)進(jìn)入量、致敏次 數(shù)，影響到抗體產(chǎn)生 多少及最終引發(fā)胎嬰兒 溶血輕重等。 新版新生兒溶血病第8頁抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入

4、胎兒體內(nèi)IgM抗體分子量較大（19S球蛋白），為完全抗體,不能經(jīng)過胎盤；而IgG抗體分子量較?。?Sr球蛋白），為不完全抗體，能經(jīng)過胎盤。故只有IgG血型抗體能經(jīng)過胎盤屏障最終造成新生兒溶血病。孕12周后針對胎兒IgG抗體開始產(chǎn)生。 新版新生兒溶血病第9頁IgG是唯一能夠經(jīng)過胎盤免疫球蛋白理論上，凡是以IgG 性質(zhì)出現(xiàn)血型抗體都能夠引發(fā)新生兒溶血病思索：你認(rèn)為哪些紅細(xì)胞血型能夠引發(fā)新生兒溶血癥？引發(fā)HDN血型抗體新版新生兒溶血病第10頁可造成新生兒溶血抗體ABO系統(tǒng)Rh系統(tǒng)（D,E,c,Ce,cE,e,C)Kell系統(tǒng)(K and k), Duffy系統(tǒng)(Fya), Kidd系統(tǒng)(Jka an

5、d Jkb),Diego系統(tǒng)（Dib， Wra, Wrb)MNSs系統(tǒng)(M, N, S, and s) 新版新生兒溶血病第11頁ABO血型抗體為天然抗體，無需經(jīng)過顯著免疫刺激，即可能生下HDN嬰兒；Rh血型抗體為免疫性抗體，往往需要經(jīng)過免疫刺激引發(fā)HDN血型抗體新版新生兒溶血病第12頁ABO新生兒溶血病特點(diǎn)ABO血型系統(tǒng)引發(fā)新生兒溶血病百分比比其它血型系統(tǒng)如Rh系統(tǒng)多。ABO溶血病以母親為O型，兒女為A型或B型發(fā)病率為最高。ABO新生兒溶血病在第一胎時(shí)也能夠發(fā)病。病情較輕，普通不需要換血治療。發(fā)病率： 34新版新生兒溶血病第13頁 ABO新生兒溶血病發(fā)病率 地域與種族檢測例數(shù)ABO-HDN發(fā)病

6、率參考文件新加坡(華人)16082513.7%1988臺灣788374.6%1995委內(nèi)瑞拉(拉美)245166.5%1995中國(徐州)1944683.4%1994日本13175.3%1989新版新生兒溶血病第14頁ABO新生兒溶血病發(fā)病率主要發(fā)生于母親O型，父親不配合時(shí)（A、B或AB型）。21例隨機(jī)孕婦O型，丈夫不配合型中撿出7例ABO-HDN，檢出率33。以母親O型，父親不配合組合占人群總數(shù)20計(jì)算，忽略母親是A型和B型情況，ABO-HDN最少占新生兒總數(shù)6.6%。新版新生兒溶血病第15頁ABO新生兒溶血病嚴(yán)重性抗體抗A抗B例數(shù)12497換血例數(shù)1910換血%15.310.3數(shù)據(jù)來自上海

7、兒童醫(yī)院近10年總結(jié)資料新版新生兒溶血病第16頁影響ABO溶血病嚴(yán)重程度原因新生兒抗原強(qiáng)弱與母體內(nèi)對應(yīng)IgG抗A或抗B效價(jià)相關(guān) IgG亞類不一樣等相關(guān) 胎盤屏障作用 血型物質(zhì)含量 新版新生兒溶血病第17頁新生兒抗原強(qiáng)弱新生兒ABO血型抗原較成人弱，紅細(xì)胞上結(jié)合抗體位點(diǎn)較少；胎兒5-6周時(shí)ABO抗原能夠檢測，但直至出生時(shí)抗原發(fā)育仍不完全；A型和B型新生兒抗原數(shù)量約為成人1/3；O型新生兒H抗原約為成人1/5；新生兒紅細(xì)胞上抗原與抗體親和力也比成人弱；新版新生兒溶血病第18頁IgG抗-A、抗-BO型母親對應(yīng)IgG抗體效價(jià)64時(shí)有可能發(fā)生ABO溶血癥 O型母親對應(yīng)IgG抗體效價(jià)256時(shí)發(fā)生ABO溶血

8、可能性大。母親對應(yīng)IgG抗體效價(jià)連續(xù)上升4倍，胎兒受害可能性大依據(jù)IgG抗A、抗B效價(jià)預(yù)測ABO-HDN準(zhǔn)確率大約50。新版新生兒溶血病第19頁新版新生兒溶血病第20頁抗體滴度檢測人數(shù)HDN人數(shù)發(fā)病率貧血人數(shù)貧血發(fā)病率1：16501020%110%1：32402050%840%1：64402870%1657%1：128262491.3%1875%孕母血型抗體滴度與新生兒貧血關(guān)系 新版新生兒溶血病第21頁普通情況下，母親抗體效價(jià)越高，引發(fā)HDN可能性越大，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；不過不能以母親體內(nèi)IgG性質(zhì)抗體效價(jià)高低來判斷新生兒溶血病發(fā)病是否和嚴(yán)重程度。新版新生兒溶血病第22頁 新生兒ABO溶

9、血病發(fā)生以及高膽紅素血癥程度與母體內(nèi)IgG抗A(B)效價(jià)有一定關(guān)系,當(dāng)母體抗體效價(jià)64時(shí),有可能使ABO血型不合嬰兒受害,若抗體效價(jià)伴隨孕期增加而增加,就應(yīng)進(jìn)行治療。但有些病例母親有針對胎兒血型抗體且效價(jià)64,有甚至到達(dá)1024以上,而臨床仍無顯著癥狀。 這種現(xiàn)象有學(xué)者認(rèn)為與紅細(xì)胞上結(jié)合血型抗體亞型相關(guān)。新版新生兒溶血病第23頁IgG亞型IgG亞型：IgG1, 2 ,3 ,4IgG抗體與紅細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體能力次序?yàn)镮gG1IgG3IgG2 IgG4，所以當(dāng)紅細(xì)胞上結(jié)合IgG2、 IgG4抗體時(shí)候不引發(fā)溶血反應(yīng)，只有結(jié)合IgG1 、IgG3時(shí)候才可能引發(fā)溶血反應(yīng)。新版新生兒溶血病第24頁IgG

10、亞型IgG1經(jīng)過胎盤時(shí)間較早，形成胎內(nèi)紅細(xì)胞破壞IgG3經(jīng)過胎盤較晚，形成猛烈ABO-HDNIgG2不會介導(dǎo)紅細(xì)胞破壞IgG4普通亦不造成紅細(xì)胞溶血新版新生兒溶血病第25頁同時(shí)，有試驗(yàn)證實(shí)，IgG1經(jīng)過胎盤能力最強(qiáng)，且胎兒IgG1濃度大于母親，提醒IgG1存在主動(dòng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；最近我國亦有報(bào)道母體血清IgG1和IgG3含量,尤其是IgG1含量與ABO血型系統(tǒng)新生兒溶血病發(fā)病親密相關(guān)。新版新生兒溶血病第26頁新生兒血清中IgG亞類孕婦血清中IgG亞類新版新生兒溶血病第27頁亞型檢測例數(shù)高膽紅素血癥例數(shù)檢出率IgG11616100%IgG3211885.7%IgG215320%IgG41915%新

11、版新生兒溶血病第28頁胎盤作用 胎盤屏障作用： 胎母之間僅有絨毛膜一層合體細(xì)胞將胎兒血管與母體血管分隔開來。伴隨胎盤不停生長和胎盤表面擴(kuò)張使合體細(xì)胞層變薄，當(dāng)有小滲漏時(shí)，胎兒紅細(xì)胞即可進(jìn)入母循環(huán)中，一樣母體紅細(xì)胞亦可反向經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)中，使他們之間相互免疫，這為母子間同種免疫性溶血發(fā)生創(chuàng)造了條件。新版新生兒溶血病第29頁 當(dāng)前母親IgG經(jīng)過胎盤屏障主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒血中確實(shí)切機(jī)制還不楚。胎盤上受體IgG(FcRs)在其中可能起決定性作用，已知FcRs分為4種類型Fc、Fc、Fc和FcRn。胎盤在IgG運(yùn)輸中作用：新版新生兒溶血病第30頁血型物質(zhì)含量 ABO血型抗原不單獨(dú)存在于紅細(xì)胞上，也存在于

12、其它細(xì)胞上及體液中。所以，體液或其它組織上A或B抗原也可能與個(gè)別抗A或抗B抗體發(fā)生作用。新版新生兒溶血病第31頁 為何ABO血型不合人群較多，引發(fā)HDN較少,且病情較輕？新版新生兒溶血病第32頁新生兒ABO血型抗原較弱； 胎兒紅細(xì)胞表面抗原結(jié)合抗體量較少，不會引發(fā)顯著溶血反應(yīng)。 患ABO溶血病新生兒紅細(xì)胞對Coombs直接試驗(yàn)反應(yīng)較弱或陰性，也能夠表明這種細(xì)胞上抗A或抗B抗體數(shù)量極少。新版新生兒溶血病第33頁血型物質(zhì)中和作用：ABO血型抗原不但存在于紅細(xì)胞上，還存在于體液及其它組織上，胎兒體液及其它組織中血型抗原中和了來自于母親血型抗體，防止血型抗體結(jié)合到紅細(xì)胞上造成紅細(xì)胞損傷。新版新生兒溶血

13、病第34頁與母親ABO血型抗體效價(jià)相關(guān)？新版新生兒溶血病第35頁485例孕婦產(chǎn)前血清抗A(B)IgG效價(jià)測定結(jié)果新版新生兒溶血病第36頁其它原因IgG亞類？是否與O型血孕婦血型抗體IgG亞類相關(guān)？如O型血孕婦IgG1、3亞類較少，而IgG2、4亞類較多？紅細(xì)胞溶血機(jī)制？胎盤對IgG轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制？ 新版新生兒溶血病第37頁 屢次妊娠是否增加ABO溶血病發(fā)病率，以及增加ABO HDN嚴(yán)重程度？新版新生兒溶血病第38頁可能因?yàn)槭澄锘蛲鈦砦镔|(zhì)中有類似ABO抗原物質(zhì)，O型人早已被A及B抗原致敏，所以在第一次妊娠時(shí)即可發(fā)生ABO溶血病機(jī)會與屢次妊娠發(fā)生機(jī)會差不多。屢次妊娠并不增加ABO溶血病發(fā)病率。 新版新生

14、兒溶血病第39頁Rh血型不合引發(fā)HDN新版新生兒溶血病第40頁新版新生兒溶血病第41頁Rh新生兒溶血病往往發(fā)生在Rh抗原陰性母親體內(nèi)有抗體，且胎兒Rh抗原為陽性時(shí)；Rh HDN是因?yàn)槟笅隦h血型不合所致Rh免疫抗體作用于胎兒紅細(xì)胞造成高膽紅素血癥。大個(gè)別發(fā)生于Rh陰性母親第二次懷有Rh陽性胎兒時(shí)候。新版新生兒溶血病第42頁Rh新生兒溶血病特點(diǎn)一旦發(fā)病，病情往往較重孕婦第一個(gè)Rh不合嬰兒時(shí)經(jīng)常是不受影響 孕期免疫母體已產(chǎn)生Rh抗體情況 外祖母學(xué)說 ABO不合對Rh免疫作用影響 新版新生兒溶血病第43頁Rh新生兒溶血病嚴(yán)重性抗體抗D其它例數(shù)4516換血例數(shù)3913換血%86.781.3數(shù)據(jù)來自上海

15、兒童醫(yī)院近10年總結(jié)資料新版新生兒溶血病第44頁此病普通影響第二胎以后胎兒，而第一胎經(jīng)常不受影響。Rh陰性母親因?yàn)槠渌蚪佑|Rh陽性血液產(chǎn)生抗體，第一胎也可能產(chǎn)生HDN。新版新生兒溶血病第45頁Rh新生兒溶血病免疫首次免疫： 1 mL Rh(+)RBC能夠使15% Rh(-)孕婦免疫 250ml Rh(+)RBC能夠使70% Rh(-)孕婦免疫新版新生兒溶血病第46頁Rh新生兒溶血病普通第一胎普通不發(fā)病 因?yàn)樘杭t細(xì)胞在妊娠期經(jīng)胎盤進(jìn)入母體數(shù)量經(jīng)常不多，不足以引發(fā)產(chǎn)生抗體；抗體產(chǎn)生需要2-6個(gè)月；且妊娠時(shí)伴有類固醇及其它因子增高，可抑制孕婦首次免疫應(yīng)答。 新版新生兒溶血病第47頁胎兒紅細(xì)胞進(jìn)

16、入母體較多發(fā)生在妊娠末期或臨產(chǎn)胎盤剝離之時(shí)，第一胎胎兒娩出時(shí)，僅處于原發(fā)免疫反應(yīng)潛伏期階段。即使產(chǎn)前已發(fā)生原發(fā)免疫反應(yīng)者也因?yàn)榭贵w弱、水平低等特點(diǎn)，第一胎發(fā)病率很低。 穿刺、感染等會造成第一胎新生兒溶血發(fā)病率增高新版新生兒溶血病第48頁孕產(chǎn)期免疫 在妊娠足月時(shí)，會產(chǎn)生所謂“經(jīng)胎盤出血”，血量從微量到10毫升或更多。另外，羊膜穿刺、剖腹產(chǎn)、死胎、流產(chǎn)都增加了胎兒紅細(xì)胞漏入母體循環(huán)危險(xiǎn)。從而開啟了孕婦免疫應(yīng)答。在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)，大約7%Rh陰性婦女產(chǎn)生了可測得到抗體新版新生兒溶血病第49頁帶有Rh抗體母親情況 當(dāng)經(jīng)產(chǎn)或因輸血而產(chǎn)生抗體婦女，在以后妊娠Rh陽性胎兒時(shí)，大約在24周開始有少許胎兒紅細(xì)胞經(jīng)

17、胎盤進(jìn)入母體。因?yàn)檫@是第二次免疫，使孕婦記憶細(xì)胞產(chǎn)生回想，所以可使孕婦抗體效價(jià)不停增高。新版新生兒溶血病第50頁外祖母學(xué)說 孕婦Rh陰性，孕婦自己在胎兒時(shí)期，其母親（外祖母）Rh陽性紅細(xì)胞經(jīng)胎盤反向流入胎兒（孕婦）體內(nèi)而發(fā)生了首次免疫反應(yīng)，當(dāng)孕婦第一胎妊娠Rh陽性胎兒時(shí)，進(jìn)入孕婦體內(nèi)胎兒紅細(xì)胞刺激孕婦已致敏淋巴細(xì)胞，引發(fā)免疫性回想反應(yīng)，產(chǎn)生足夠Rh抗體，即可造成第一胎發(fā)病。新版新生兒溶血病第51頁引發(fā)Rh溶血病抗體 大個(gè)別Rh新生兒溶血病系HDN發(fā)生在孕婦是Rh陰性情況，漢族人大約60%與D抗原相關(guān) Rh陽性母親也可能發(fā)生HDN，這是因?yàn)槟?、嬰C、c、E、e等抗原不合所產(chǎn)生免疫反應(yīng)結(jié)果，漢族人

18、RhHDN中約37%與抗E相關(guān)，其它抗體引發(fā)HDN機(jī)率較低。 母親為Rh陰性，胎兒為Du型也可發(fā)生RhHDN。新版新生兒溶血病第52頁多年上海地域引發(fā)HDNRh抗體數(shù)據(jù)來自上海血液中心以及上海兒童醫(yī)院Rh抗原強(qiáng)弱次序?yàn)镈ECced 新版新生兒溶血病第53頁ABO系統(tǒng)對Rh-HDN作用對于首次生育Rh陽性孩子Rh陰性母親ABO 配合時(shí)有16%可能被免疫ABO 不配合時(shí)有2%可能被免疫流產(chǎn)造成免疫可能性約為25ABO 不配合時(shí)，紅細(xì)胞在母體內(nèi)被快速破壞，較難激發(fā)母體對Rh系統(tǒng)抗體免疫反應(yīng)。新版新生兒溶血病第54頁 ABO不合對Rh免疫作用影響 當(dāng)胎兒ABO血型與孕婦不合時(shí)，能夠降低Rh新生兒溶血病

19、發(fā)生，這是因?yàn)樘杭t細(xì)胞進(jìn)入孕婦體循環(huán)后，因?yàn)锳BO血型不合，先遭到孕婦體內(nèi)抗A、抗B破壞，從而降低了Rh抗原免疫作用。新版新生兒溶血病第55頁影響Rh-HDN嚴(yán)重程度原因母嬰ABO血型進(jìn)入母體Rh陽性紅細(xì)胞數(shù)量 進(jìn)入母體Rh陽性紅細(xì)胞數(shù)量0.1ml，發(fā)病率22%，引發(fā)溶血陽性紅細(xì)胞數(shù)量最少為0.03ml。胎兒早剝、異位妊娠、羊膜穿刺等增加胎兒血液進(jìn)入母體機(jī)會。新版新生兒溶血病第56頁影響Rh-HDN嚴(yán)重程度原因母體內(nèi)存在IgG類抗Rh抗體濃度和Rh-HDN關(guān)系親密 效價(jià)64 預(yù)后好 效價(jià)256 預(yù)后差有別于ABO-HDN，新生兒Rh抗原已經(jīng)發(fā)育成熟，結(jié)合抗體能力強(qiáng)新版新生兒溶血病第57頁思索：是不是Rh陰性母親懷Rh陽性胎兒時(shí)候，假如懷孕早期體內(nèi)沒有抗體，就一定不發(fā)生新生兒溶血？RH陰性母親懷RH陽性胎兒次數(shù)越多，新生兒溶血病情會不會越嚴(yán)重？新版新生兒溶血病第58頁RhD陰性母親第一胎病死率為6%，第二胎為29%，第二胎以后病死率不會顯著增加。新版新生兒溶血病第59頁除極少數(shù)患者外，ABO血型系統(tǒng)抗體均不會引發(fā)嚴(yán)重HDN。Rh及其它血型系統(tǒng)抗體能引發(fā)嚴(yán)重HDN。新版新生兒溶血病第60頁HDN臨床癥狀 主要癥狀和體癥有水腫、黃疸、貧血和肝脾腫大，黃疸深者可能并發(fā)核黃疸。 癥狀輕重普通取決于孕婦抗體強(qiáng)度、抗體與紅細(xì)胞結(jié)合程度、胎兒代償性造血能力以及免