醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳病的診斷與防治

1、遺傳病診療與防治Diagnosis, Therapy and Prevention of Genetic Disorders書本： P221-251講義：P74第1頁(yè)遺傳病診療、治療與預(yù)防 伴隨醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展，許多傳染性疾病已逐步得到控制，從而使得遺傳病在人類疾病中百分比呈上升趨勢(shì)。所以，要求臨床醫(yī)生都應(yīng)具備遺傳病診療和防治必要基礎(chǔ)知識(shí)。第2頁(yè)第一節(jié) 遺傳病診療方法上分類常規(guī)診療特殊診療時(shí)間上分類 臨癥診療癥狀前診療出生前診療植入前診療 第3頁(yè)遺傳病診療主要內(nèi)容：1、病史采集2、癥狀與體征3、家系分析4、臨床試驗(yàn)室診療第4頁(yè)一、病史采集個(gè)人病史家族病史婚育史為何遺傳病診療強(qiáng)調(diào)病史采集？第5頁(yè)病史

2、采集利于正確診療 先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動(dòng)脈疾?。?0歲時(shí)心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診療再次被錯(cuò)過(guò)。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高膽固醇血癥系譜病例1第6頁(yè)病史采集利于正確診療先癥者是一位白人廣告商。假如醫(yī)生取得他父親和叔叔有早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病家族史，他應(yīng)該被診療為患有家族性高膽固醇血癥，并早期進(jìn)行治療。因遺傳病史確實(shí)定，他三個(gè)孩子被檢出都有嚴(yán)重高膽固醇血癥，但得到及時(shí)治療。第7頁(yè)病例 2. 乳腺癌123262826第8頁(yè)病史采集利于正確診療 某女26歲因胸部腫塊就診。醫(yī)生因她太年輕而沒(méi)有考慮乳腺癌發(fā)生可能性，提議她六個(gè)月

3、后復(fù)診。4個(gè)月后她發(fā)生嚴(yán)重背痛，被診療為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。假如了解她家族史，就不會(huì)忽略病情了。1232628261： 26歲死于乳腺癌轉(zhuǎn)移；2：28歲時(shí)行乳腺癌雙側(cè) 擴(kuò)大切除。第9頁(yè)病史采集利于正確預(yù)后 先癥者曾因運(yùn)動(dòng)異常被診療為疑似舞蹈癥。家系調(diào)查，證實(shí)該家系中患者僅有運(yùn)動(dòng)異常癥狀，而無(wú)任何智力低下和短壽現(xiàn)象。33323227678766952507675一個(gè)良性舞蹈癥家系系譜第10頁(yè)病史采集利于預(yù)防 經(jīng)過(guò)先癥者了解家族病史，并對(duì)她女兒進(jìn)行了及時(shí)檢驗(yàn)和手術(shù)，預(yù)防了結(jié)腸癌發(fā)生。6644252319家族性結(jié)腸多發(fā)息肉家系系譜第11頁(yè)病史采集利于預(yù)防 先癥者兒女得到及時(shí)檢驗(yàn)和治療12431234512

4、34567846525033962IIIIII家族性高膽固醇血癥系譜第12頁(yè)病史采集利于預(yù)防安吉麗娜朱莉第13頁(yè)二、癥狀與體征注意遺傳病特殊性征候群例1：染色體病共同特征 智力低下， 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩， 多發(fā)畸形。Down syndrome第14頁(yè)例 2. marfans syndrome 第15頁(yè)三、家系分析（一）經(jīng)過(guò)調(diào)查繪制系譜 注意完整性和準(zhǔn)確性（二）確定單基因病或多基因?。ㄈ┐_定單基因病遺傳方式第16頁(yè)四、臨床試驗(yàn)室診療（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢驗(yàn) （二）生化檢驗(yàn)（三）分子診療第17頁(yè)（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢驗(yàn)方法：染色體核型分析 染色體原位雜交熒光原位雜交技術(shù)（fluoresce

5、nce in situ hybridization），簡(jiǎn)稱FISH第18頁(yè) 1、染色體檢驗(yàn)指征（1）顯著生長(zhǎng)發(fā)育異常、多發(fā)畸 形、智力低下；（2）不明原因流產(chǎn)、死胎、新生 兒死亡及畸胎史夫婦及其親屬；（3）先天性不孕、不育者及其配偶； 第19頁(yè)染色體檢驗(yàn)指征（4） 兩性畸形者、性征發(fā)育不全者（5）家族中有染色體異?；蛳忍旎握撸?）長(zhǎng)久接收X線、電離輻射人員（7） 身材高大、性情急躁男性等第20頁(yè)2、染色體檢驗(yàn)材料起源血液（外周血、臍帶血）羊水細(xì)胞骨髓胸腹水病理組織第21頁(yè)（二）生化檢驗(yàn) 依據(jù)不一樣遺傳病缺點(diǎn)特點(diǎn)，生化檢驗(yàn)主要是針對(duì)酶和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功效活性、反應(yīng)底物、中間產(chǎn)物、終產(chǎn)物等質(zhì)和量改

6、變檢測(cè)。例：經(jīng)過(guò)檢測(cè)尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸診療苯丙酮尿癥第22頁(yè)（三）分子診療(基因診療)分子診療是應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)患者基因結(jié)構(gòu)或表示水平改變技術(shù)。檢測(cè)材料包含DNA、RNA、蛋白質(zhì)。DNA檢測(cè)可查明基因結(jié)構(gòu)改變情況，RNA和蛋白質(zhì)檢測(cè)可反應(yīng)基因表示水平。第23頁(yè)例：地中海貧血檢測(cè)匯報(bào)血液學(xué)檢驗(yàn)匯報(bào)（MCV 和MCH)肽鏈分析匯報(bào) G A 其它地貧基因分析匯報(bào) 1、東南亞缺失型地貧-1 2、- 3.7缺失型地貧-2 3、- 4.2缺失型地貧-2 4、Hb constant spring 突變MCV80fLMCH 27pg第24頁(yè)1、分子診療基本技術(shù)核酸分子雜交 （1）斑點(diǎn)印記雜交（2

7、）原位雜交（3）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) （4）基因芯片技術(shù) 第25頁(yè)2、基因診療技術(shù)應(yīng)用遺傳病診療腫瘤診療第26頁(yè)例1：鐮狀細(xì)胞貧血癥檢驗(yàn)識(shí)別序列第27頁(yè)第二節(jié) 遺傳病治療遺傳病含有與生俱來(lái)或早發(fā)病、終生性和難以治愈特點(diǎn)。治療目標(biāo)：矯正畸形、調(diào)整機(jī)能、改進(jìn)癥狀，提升患者生命質(zhì)量。第28頁(yè)一、遺傳病傳統(tǒng)治療方法 傳統(tǒng)上，對(duì)遺傳病治療通常采取對(duì)癥治療策略，包含： 手術(shù)治療 藥品治療 飲食治療第29頁(yè)Surgery Treatment 手術(shù)治療第30頁(yè)marfans syndrome第31頁(yè)藥品治療和飲食治療標(biāo)準(zhǔn) 藥品治療和飲食治療主要是針對(duì)遺傳病代謝異常而實(shí)施，其治療標(biāo)準(zhǔn)是： 禁其所忌 去其所余 補(bǔ)其所缺

8、第32頁(yè)禁其所忌例1：苯丙酮尿癥（PKU）體征與癥狀：（1）患兒帶有“鼠臭味”；（2）智力發(fā)育遲緩；（3）皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色第33頁(yè)苯丙酮尿癥病因苯丙氨酸羥化酶缺乏黑色素苯丙氨酸（堆積）酪氨酸損傷發(fā)育中中樞神經(jīng)系統(tǒng)飲食療法：限制苯丙氨酸攝入， 防止神經(jīng)損傷。第34頁(yè)例1：對(duì)患有半乳糖血癥嬰兒禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會(huì)得到正常發(fā)育。G-6-PD缺乏者禁服用抗瘧疾藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、呋喃類藥、磺胺類藥等以及禁食蠶豆。第35頁(yè)去其所余 對(duì)于一些因酶促反應(yīng)障礙，造成體內(nèi)貯積過(guò)多代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過(guò)多毒物排除或抑制其生成，使患者癥狀得到顯著改進(jìn)。第36頁(yè)去其所余方法螯合劑促排

9、泄劑法代謝抑制劑平衡去除法血漿置換法第37頁(yè)例1：青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃?肝豆?fàn)詈俗冃允且粋€(gè)銅代謝障礙性疾病。給患者服用青霉胺（一個(gè)螯合劑），可除去患者體內(nèi)堆積銅離子。第38頁(yè)Case 2. Thalassemia Defetoxamine （去鐵胺） can eliminate the accumulation of iron in patients with thalassemia.Chelating Agent （螯合劑法）第39頁(yè)Case 3. Familial Hypercholesterolemia（家族性高膽固醇血癥）Cholestyramine （消膽胺）Facilitate

10、cholesterol excreting from the body.Facilitative egesting （促排泄法）第40頁(yè)病史采集利于正確診療 先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動(dòng)脈疾??；30歲時(shí)心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診療再次被錯(cuò)過(guò)。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高膽固醇血癥系譜病例1第41頁(yè)例：消膽胺治療家族性高膽固醇血癥 消膽胺（一個(gè)促排泄劑）可結(jié)合腸道中膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。 家族性高膽固醇血癥患者手背上因膽固醇堆積而生成黃留第42頁(yè)Case 3. Fami

11、lial HypercholesterolemiaExchange transfusion and plasmapheresis （血漿置換法） eliminate the accumulation of cholesterol 第43頁(yè)血漿置換或血漿過(guò)濾 用血漿置換方法除去大量含有毒物血液。 用血漿過(guò)濾方法除去血液中大量有害物 比如：應(yīng)用于重型高膽固醇血癥治療。 第44頁(yè)利用代謝抑制劑 比如：用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可降低體內(nèi)尿酸形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自殘綜合征。第45頁(yè)平衡去除法 對(duì)于一些溶酶體貯積癥，因?yàn)槠涑练e物可彌散入血，并保持血與組織之間動(dòng)態(tài)平衡。假如把一定酶制劑注入血液以

12、去除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不停進(jìn)入血液而被去除。第46頁(yè)補(bǔ)其所缺例1：對(duì)于一些因X染色體畸變所引發(fā)女性疾病，能夠補(bǔ)充雌激素，使患者第二性征得到發(fā)育，也能夠改進(jìn)患者體格發(fā)育。例2：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到顯著改進(jìn)。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療效。第47頁(yè)補(bǔ)其所缺（ Supplementation ） 一些遺傳病可經(jīng)過(guò)直接補(bǔ)充病人所缺乏物質(zhì)得以改進(jìn)。遺傳病名稱補(bǔ)充血友病A抗血友病球蛋白Turner綜合征(45,X)雌激素糖尿病胰島素第48頁(yè)Supplementation （補(bǔ)其所缺）Genetic DisorderSupplementationHemophilia A（

13、血友病A）anti-hemophilic globin(抗血友病球蛋白）Turner Syndrome(45,X)estrogen （雌激素）Sugar Diabetes（糖尿?。㊣nsulin （胰島素）第49頁(yè)二、遺傳病基因治療基因治療是將DNA或RNA轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以治療疾病方法。第50頁(yè)（一）基因治療路徑體細(xì)胞基因治療生殖細(xì)胞基因治療 當(dāng)前針對(duì)人類遺傳病基因治療都采取體細(xì)胞基因治療路徑。第51頁(yè)（二）基因治療策略 基因異常是遺傳病發(fā)生根源，基因治療就是經(jīng)過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA片段，去替換突變基因、修復(fù)突變基因、去抑制或調(diào)整基因使基因能正常表示，以到達(dá)治療目標(biāo)。 第52頁(yè)（二）基因治療策略

14、基因修正 （ Correction ）基因替換 （ Replacement ）基因增強(qiáng) （ Augmentation ）基因干擾 （ Interference ）怎樣對(duì)付突變基因 ?第53頁(yè)1、基因修正（gene correction） 基因修正是指在缺點(diǎn)基因突變點(diǎn)上直接進(jìn)行修復(fù)，使其在質(zhì)和量上正常表示方法。第54頁(yè)2、基因替換（gene replacement） 基因替換是指將特定外源正常基因?qū)胩囟?xì)胞，經(jīng)過(guò)定位重組，原位替換缺點(diǎn)基因方法。第55頁(yè)3、 基因增強(qiáng) （gene augmentation） 基因增強(qiáng)是將正常外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞，其表示產(chǎn)物能夠賠償缺點(diǎn)細(xì)胞在功效上不足，

15、或是使原有功效得到加強(qiáng)。當(dāng)前，遺傳病基因治療多采取此策略。第56頁(yè)4、 基因干預(yù)（gene interference） 基因干預(yù)是經(jīng)過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA抑制某個(gè)基因或破壞某個(gè)基因，以到達(dá)治療疾病目標(biāo)。第57頁(yè)（三）基因治療基本方法 基因治療是要把外源基因經(jīng)過(guò)特定方式轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，并讓外源基因在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。所以，外源基因轉(zhuǎn)移和靶細(xì)胞選擇是非常主要。第58頁(yè)（三）基因治療基本方法 外源基因靶細(xì)胞 基因轉(zhuǎn)移關(guān)鍵 (1)轉(zhuǎn)移基因方法 (2)靶細(xì)胞選擇第59頁(yè)1目基因轉(zhuǎn)移 基因轉(zhuǎn)移是將外源性基因?qū)爰?xì)胞過(guò)程，所采取方法主要有： 物理方法 化學(xué)方法 膜融合方法 受體載體轉(zhuǎn)移法 病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法第60

16、頁(yè)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移主要方法(1)物理方法 顯微注射法 電擊穿孔法 微粒轟擊法第61頁(yè)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移主要方法(2)化學(xué)方法 磷酸鈣沉淀法(3)膜融合方法第62頁(yè)Receptor-vector transfer(受體載體轉(zhuǎn)移法)第63頁(yè)Viral mediated gene transfer病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法第64頁(yè)2靶細(xì)胞選擇靶細(xì)胞是接收外源基因并用于治療細(xì)胞。靶細(xì)胞應(yīng)含有特征：含有潛在增殖能力或較長(zhǎng)壽命；易于體外生產(chǎn)繁殖；能接收并表示導(dǎo)入基因。 慣用靶細(xì)胞有骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。第65頁(yè)（四）基因治療臨床應(yīng)用1、應(yīng)用 當(dāng)前約20種遺傳病被列為基因治療研究對(duì)象，其中部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

17、 基因治療也應(yīng)用于免疫缺點(diǎn)、腫瘤、艾滋病乙肝等治療。 第66頁(yè)例1：囊性纖維化基因治療（體內(nèi)基因治療） 病毒裝載基因以氣霧劑形式進(jìn)入肺，治療肺氣腫。 病毒裝載基因經(jīng)過(guò)血管送入肝，治療肝硬化。第67頁(yè)例2：治療腺苷脫氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏癥 ADA缺乏，脫氨腺苷增多，損傷T淋巴細(xì)胞，引發(fā)重復(fù)感染。第68頁(yè)分離病人外周血T淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)IL-2等促細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)T淋巴細(xì)胞分裂含正常ADA基因逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞回輸病人第69頁(yè)例3：治療血友病B患者缺乏因子體外培養(yǎng)病人皮膚成纖維細(xì)胞用轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子基因成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了高滴度有凝血活性因

18、子蛋白回植入病人皮內(nèi)第70頁(yè)2、轉(zhuǎn)基因治療存在問(wèn)題與安全性（1）導(dǎo)入基因還不能連續(xù)表示（2）導(dǎo)入基因表示率不高（3）基因治療安全性問(wèn)題第71頁(yè)基因治療安全性問(wèn)題1 病毒感染2 基因隨機(jī)整合會(huì)不會(huì)引發(fā)新有害 遺傳變異、主要基因失活、激活癌基因誘發(fā)癌變等問(wèn)題。3 生殖細(xì)胞基因治療將可能改變?nèi)祟愡z傳結(jié)構(gòu)，帶來(lái)潛在危險(xiǎn)性。第72頁(yè)第三節(jié) 遺傳病預(yù)防遺傳病預(yù)防三大辦法： 遺傳篩查 遺傳咨詢 產(chǎn)前診療以降低遺傳病發(fā)病，提升生育質(zhì)量。第73頁(yè)一、遺傳病篩查 用簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)方法對(duì)特定人群進(jìn)行普查，從中篩選出疑似患病者或攜帶者，再做深入檢驗(yàn)，確定其基因型。 第74頁(yè)例：地中海貧血（攜帶者）篩查血液學(xué)檢驗(yàn)（M

19、CV 和MCH)肽鏈分析 地貧？ 地貧？地貧基因分析匯報(bào) MCV80fLMCH 27pg第75頁(yè) 以使他們?cè)谖闯霈F(xiàn)顯著癥狀時(shí)就能確診并開(kāi)始治療，把疾病對(duì)人損害降低到最小程度。第76頁(yè)遺傳篩查類型出生前篩查 例：唐氏篩查新生兒篩查 例：PKU、先天性甲狀腺功效低下、 G-6-PD 缺乏癥篩查攜帶者篩查 例：地貧攜帶者篩查第77頁(yè)遺傳病篩查類型(一) 出生前篩查 利用產(chǎn)前診療各種技術(shù)對(duì)有高患病風(fēng)險(xiǎn)妊娠進(jìn)行篩查，檢出異常胚胎，并進(jìn)行診療，采取選擇性流產(chǎn)預(yù)防遺傳病患兒出生。 第78頁(yè)例:唐氏篩查檢驗(yàn)?zāi)阁w血清中甲胎蛋白(AFP)、絨毛促性腺激素（HCG）濃度，結(jié)合孕婦年紀(jì)和孕周等原因，篩選出高危個(gè)體 ，

20、再進(jìn)行下一步診療性檢驗(yàn)。 篩查最正確時(shí)期：懷孕第1520周。第79頁(yè)(二) 新生兒篩查 是對(duì)新生兒進(jìn)行一些遺傳病癥狀前診療，是出生后預(yù)防和治療一些遺傳病有效方法。 當(dāng)前我國(guó)主要是對(duì)苯丙酮尿癥(PKU)、先天性甲狀腺功效低下和G6PD缺乏癥（南方）患兒篩查。第80頁(yè)(三) 攜帶者篩查對(duì)于人群中發(fā)病率不高，但攜帶者百分比較高隱性遺傳病以及發(fā)病率高遺傳病，應(yīng)在群體中進(jìn)行攜帶者篩查；對(duì)發(fā)病率很低遺傳病，僅對(duì)患者親屬及其對(duì)象進(jìn)行篩查。第81頁(yè)例：地貧攜帶者篩查在我國(guó)南方，地中海貧血發(fā)病率尤其高(共占人群8%12%)，有必要進(jìn)行地貧雜合子篩查，并實(shí)施婚姻及生育指導(dǎo)，配合產(chǎn)前診療，就能夠從第一胎起預(yù)防重型患兒出生。第82頁(yè)第83頁(yè)世界范圍主要遺傳病攜帶者篩查北歐猶太人 臺(tái)-薩氏綜合征攜帶者地中海人群 地貧攜帶者亞洲人地貧攜帶者黑人群體鐮刀狀細(xì)胞貧血攜帶者白人囊性纖維化攜帶者第84頁(yè)二、遺傳咨詢 遺傳咨詢是經(jīng)過(guò)咨詢醫(yī)生與咨詢 者共同商討咨詢者提出各種遺傳學(xué)問(wèn)題和在醫(yī)生指導(dǎo)幫助下合了解決這些問(wèn)題全過(guò)程。是一個(gè)醫(yī)學(xué)服務(wù)過(guò)程。第85頁(yè)遺傳咨詢要處理什么問(wèn)題？相關(guān)病因、遺傳方式、診療、預(yù)防、治療、預(yù)后等問(wèn)題。預(yù)計(jì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）或患病風(fēng)險(xiǎn)。提出能夠選擇各種處理方案，供咨詢者作決議參考。 遺傳咨詢是在一個(gè)家庭范圍內(nèi)預(yù)防嚴(yán)重遺傳病