曲妥珠單抗治療her陽性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要

1、曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌 耐藥及對(duì)策 級(jí)碩士 章村田第1頁2HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥處理方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容第2頁乳腺癌流行病學(xué)第3頁第4頁第5頁6HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥處理方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容第6頁HER2第7頁HER21987著名雜志科學(xué)發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌意義提醒：HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外乳腺癌主要預(yù)后因子 HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短獨(dú)立預(yù)后因子第8頁HER2HER2位于17號(hào)染色體q2l。HER家族4個(gè)組員均為跨膜酪氨酸激酶受體，含有刺激生長活性。SLAMON第9頁HER2

2、細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)(632 氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸)含有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)(22氨基酸)第10頁HER2信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長因子癌基因活化細(xì)胞分裂第11頁HER21 = 基因拷貝數(shù)2 = mRNA 轉(zhuǎn)錄3 = 細(xì)胞表面受體蛋白表示4 = 細(xì)胞外受體功效域釋放A = HER2 DNAB = HER2 信使RNAC = HER2 受體蛋白正常過分表示/擴(kuò)增第12頁HER2第13頁檢測(cè)方法 操作和判讀方法與IHC相同 同時(shí)能夠進(jìn)行組織學(xué)評(píng)定 與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國內(nèi)有多家中心能夠進(jìn)行 檢測(cè)成本約1500 RMB/例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性

3、好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少 成熟技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡單 成本80120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC） 檢測(cè)HER2受體蛋白過分表示熒光原位雜交(CISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增水平顯色原位雜交(FISH）第14頁3+0/1+2+IHCCISH重新檢測(cè)-+2420CISH重新檢測(cè)+3819.5第15頁16HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥處理方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容第16頁曲妥珠單抗曲妥珠單抗，是抗Her2單克隆抗體，它經(jīng)過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在H

4、er2上附著，從而阻斷癌細(xì)胞生長，其還能夠刺激身體本身免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。第17頁曲妥珠單抗第18頁曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過分表示腫瘤細(xì)胞增殖。曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）潛在介質(zhì)。其介導(dǎo)ADCC被證實(shí)在HER2過分表示癌細(xì)胞中比HER2非過分表示癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。 第19頁第20頁作用影響PI3K和MAPK信號(hào)通路使細(xì)胞停滯于G1期誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)機(jī)制(抗體依賴細(xì)胞毒作用)抑制HER2胞外斷脫落以及抑制DNA修復(fù)第21頁曲妥珠單抗新輔助治療臨床研究Buzdar新輔助治療試驗(yàn)：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療pCR率高

5、達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組26.3%(P=0.016)NOAH研究結(jié)果：Her-2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案能顯著提升pCR率(43% vs 23%，P=0.002)第22頁HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可顯著降低復(fù)發(fā)和死亡。美國綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。 適應(yīng)證： 原發(fā)腫瘤1.0 cm時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗 原發(fā)腫瘤在0.5 cm但1.0 cm時(shí)，可考慮使用 Her-2/neu基因過表示 第23頁24HER22曲妥珠單

6、抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥處理方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容第24頁耐藥曲妥珠單抗單藥有效率也為12%34%，中位緩解期約9個(gè)月，許多患者在接收治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。第25頁曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常曲妥珠單抗結(jié)合至HER2位點(diǎn)位于HER2胞外段近端。MUC4是細(xì)胞表面粘蛋白，一些研究證實(shí)鼠MUC4能夠遮蓋曲妥珠單抗與HER2結(jié)合位點(diǎn)，降低曲妥珠單抗作用。鼠MUC4存在表皮生長因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，所以也能夠誘導(dǎo)HER2酪氨酸磷酸化。第26頁第27頁第28頁EGRF家族其它受體或配體水平改變EGRF家族EGRFHER1HER3HER2第29頁EGRF家族其它受體或配體水平改

7、變能夠經(jīng)過與本身或是其它受體形成同二聚體或是異二聚體而激活PI3K和MAPK信號(hào)通路。EGRFHER1HER3HER4第30頁P(yáng)I3K磷脂酰肌醇3-激酶 第31頁MAPK促分裂素原活化蛋白激酶 第32頁EGRF家族其它受體或配體水平改變同時(shí)存在其它受體或配體過分表示時(shí)，單獨(dú)使用曲妥珠單抗無法抑制HER2高表示細(xì)胞生長及促進(jìn)它們凋亡第33頁IGF-IR通路改變Lu等建立過分表示IGF-IR人乳腺癌細(xì)胞株SKBR3/IGF-IR。他們發(fā)覺，在IGF-I存在情況下，SKBR3/IGF-IR細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗不敏感。第34頁P(yáng)27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降曲妥珠單抗對(duì)細(xì)胞生長抑制作用部分依賴于

8、細(xì)胞周期依賴激酶（cdk）抑制蛋白P27kip1第35頁曲妥珠單抗可下調(diào)AKT活性，阻止蘇氨酸157磷酸化，從而使P27結(jié)合至細(xì)胞核。P27抵達(dá)細(xì)胞核后，增加P27kip1-cdk2復(fù)合物形成，抑制cdk2活性使細(xì)胞停滯于G1/G0期。阻止泛素依賴降解作用，故延長P27kip1半衰期。第36頁Kute 等研究發(fā)覺，曲妥珠單抗治療后，野生型和耐藥細(xì)胞株AKT活性均降低，但耐藥細(xì)胞株中，P27結(jié)合至細(xì)胞核能力下降，提醒P27kip1結(jié)合至細(xì)胞核能力也與曲妥珠單抗耐藥相關(guān)。第37頁38HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥處理方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容第38頁曲妥珠單抗耐藥對(duì)策1

9、、拉帕替尼（lapatinib）2、EGFR酪氨酸激酶抑制劑3、帕妥珠單抗（pertuzumab）第39頁拉帕替尼拉帕替尼是一個(gè)小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能夠可逆性同時(shí)抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶。第40頁一項(xiàng)拉帕替尼治療曲妥珠單抗復(fù)發(fā)乳腺癌患者期臨床試驗(yàn)，入組44例患者，在可評(píng)價(jià)療效36例患者中，3例部分緩解，12例穩(wěn)定，臨床獲益率為22%。不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹第41頁EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼厄洛替尼第42頁Arteaga等進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗/期臨床試驗(yàn)。3例接收吉非替尼500 mg/d（最大耐受劑量）聯(lián)合治療患者中，2例出現(xiàn)度腹瀉。期試驗(yàn)中吉非替尼推薦劑量為250 mg/d。不過期試驗(yàn)因?yàn)榀熜л^低而提前終止。第43頁在最大耐受劑量厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合曲妥珠單抗治療乳腺癌患者中，以及拉帕替尼治療乳腺癌患者中并未出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)顯著增加。第44頁帕妥珠單抗第一個(gè)被稱作“HER二聚化抑制劑”單克隆抗體。經(jīng)過結(jié)合HER2，阻滯