慢阻肺與曲霉病2014課件

1、慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵襲性肺曲菌霉病 慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認(rèn)為與肺部對有毒顆?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)。Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001慢性阻塞性肺病定義在美國，大約1400萬人罹患COPD。COPD是第2位造成勞動(dòng)力喪失的原因，僅次于心臟疾病，并且是第4位最常見的死亡原因。 -COPD死亡者，90%以上的年齡在55歲以上； -COPD，男性比女性更多見，其對生命的威脅，以男性為大； -白種人多于非白種人，藍(lán)領(lǐng)工人

2、多于白領(lǐng)工人。在一些家族成員中，較易發(fā)生COPD，提示該病有遺傳傾向；流行病學(xué)資料 -在存在化學(xué)物質(zhì)或非危險(xiǎn)性粉塵污染的環(huán)境中工作，可增加COPD發(fā)病的危險(xiǎn)； -吸煙較職業(yè)的危險(xiǎn)性更大。大約10%15%的吸煙者發(fā)生COPD。用煙斗吸煙或吸雪茄者，其發(fā)病率高于不吸煙者，但低于吸紙煙者。慢性支氣管炎和肺氣腫的死亡率，吸紙煙者明顯高于不吸煙者。隨年齡的增長，吸煙者肺功能喪失的速度明顯大于不吸煙者。吸煙越多者，肺功能喪失越嚴(yán)重。 流行病學(xué)資料 -2000年WHO估計(jì)全世界有274萬人死于COPD，到2020年死亡人數(shù)可達(dá)到350萬人； -根據(jù)2003年WHO資料，估計(jì)在2020年COPD將從現(xiàn)在的全球

3、死因的第4位攀升至第3位； -每年COPD可能影響多達(dá)6億人； -目前整個(gè)亞太地區(qū)的 COPD 患病率已經(jīng)達(dá)到6.3%；在臺(tái)灣，40歲之后COPD的患病率是16%。流行病學(xué)資料Lancet (1997年，349卷，1269-1276頁)Centers of Disease Control， 2001冠心病腦血管意外COPD0其它19651998年美國死亡率變化0.51.01.52.02.53.0COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細(xì)菌感染最為常見，但近年來發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升

4、。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見于免疫抑制者，預(yù)后極差，病死率為50%100%。流行病學(xué)資料102030400 白念 熱帶 克柔 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿薩絲 絲狀菌188例IFI 真菌所占比列山東省千佛山醫(yī)院ICU（20092013）504224.64.310.115.917.42.91.42.9分離率（%）621病例 確診 (n=115) 擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004， 170: 621156412曲霉菌感染科室分布不同部位I

5、FI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%COPD合并IPA危險(xiǎn)因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可

6、以定植于下呼吸道，特別是對有基礎(chǔ)疾病（COPD、肺囊性纖維化、靜止期結(jié)核等）的患者可能會(huì)增加IPA的風(fēng)險(xiǎn)。曲霉菌定植可以是患者存在輕度免疫抑制的標(biāo)志，提示此類患者存在發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期階段。若患者僅存在曲霉菌定植，但同時(shí)有臨床肺部感染癥狀，即使使用抗真菌藥治療，病死率仍高達(dá)12%50%。IPA的診斷-臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點(diǎn)?？股刂委煙o效的肺炎伴隨進(jìn)行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點(diǎn)，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯的原因。從出現(xiàn)癥狀到

7、診斷IPA時(shí)間中位數(shù)為79天（214天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。IPA的診斷-痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽性的意義存在爭議。痰培養(yǎng)陽性不是診斷IPA的絕對標(biāo)準(zhǔn)，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對于抗生素治療無效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復(fù)培養(yǎng)陽性對診斷IPA提示意義更大。IPA的診斷-影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進(jìn)展為累及多葉的肺炎征象，病情可以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到

8、死亡。反復(fù)的CT檢查對早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。影像學(xué)的典型表現(xiàn)為：實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155空氣新月征多出現(xiàn)在IPA后期在感染起始的第3、 7和 14d，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為 31%、50%和18%。肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT 特征大結(jié)節(jié)（1cm） 221（94）光暈征 143 （60）肺實(shí)變 71 （30）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài) 63 （27）空洞樣病變 48 （20）支氣管炎改變 37 （16）多

9、發(fā)小結(jié)節(jié)影（1cm） 25 （11）胸膜滲出液 25 （11）新月征 24 （10）非特異性磨玻璃樣改變 21 （9）Greene submitted， from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.IPA的診斷-纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷、活檢、鏡檢、測定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測，對于提高IPA患者診斷率具有重要價(jià)值。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復(fù)性和早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步

10、證實(shí)。IPA的診斷-GM試驗(yàn)1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成分，當(dāng)曲霉菌生長和侵入組織時(shí)釋放。2、美國FDA批準(zhǔn)GM試驗(yàn)用于IPA的診斷。3、2008IDSA指南：該實(shí)驗(yàn)可用于IPA早期診斷，特別是高危患者連續(xù)性監(jiān)測。GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：檢索時(shí)間：1991年1月2008年12月；收集文獻(xiàn)：共納入文獻(xiàn)36篇（英文33篇，中文3篇，其中前 瞻性研究25篇（69），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11(5324959）；納入標(biāo)準(zhǔn)：（EORTcMSG）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析包括臨界值、年齡、陽性標(biāo)準(zhǔn)定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進(jìn)行薈萃分

11、析。中華結(jié)核與呼吸雜志。 2010,33：758-765IPA的診斷-GM試驗(yàn)GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗(yàn)的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=105，P005)、特異度(F=128，P005)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在不同臨界值下，檢測血清曲霉菌GM抗原對IPA均具有較好的診斷效力。Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765不考慮GM臨界值時(shí)亞組不同陽性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765國內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用肺泡灌洗液

12、的GM試驗(yàn) 一項(xiàng)關(guān)于對肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的研究，主要用于IPA的診斷。 -目的：評價(jià)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)作為早期診斷IPA工具的作用。 -結(jié)果：肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)診斷IPA的靈敏度及特異度均較高，分別為88%和87%。 -缺陷：無法確定是定植還是感染。 Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34. AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個(gè)級別。 -定植：COPD患者下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發(fā)肺部浸潤影； -擬診：接受激素治療的重度COPD患者，即慢性阻塞性

13、肺疾病全球倡議（GOLD）分級為或級，近期出現(xiàn)呼吸困難加重，3個(gè)月內(nèi)的胸部影像學(xué)檢查具有提示意義，而下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陰性； -臨床診斷：在擬診基礎(chǔ)上，下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陽性，血清曲霉菌抗體陽性，GM檢測連續(xù)2次陽性； -確診：對3個(gè)月內(nèi)新發(fā)的肺部病變進(jìn)行針吸活檢或尸檢，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查顯示曲霉菌絲生長和組織破壞，并伴有下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)、血清曲霉菌抗原或抗體檢測及分子生物學(xué)、免疫學(xué)方法和（或）培養(yǎng)3項(xiàng)中一項(xiàng)陽性。AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)IPA治療時(shí)機(jī)的選擇早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的唯一方法，若初始治療距IPA首發(fā)癥狀超過10天，則病死率高于90%

14、；COPD合并IPA的真實(shí)發(fā)病率可能為臨床所低估，因此，提高認(rèn)識(shí)，早期疑診，積極尋找證據(jù)，早期治療，將可能改善重癥COPD合并IPA的預(yù)后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是決定是否早期治療的關(guān)鍵。侵襲性肺曲霉菌病危險(xiǎn)因素 Meersseman. CID. 2007; 45(2): 205-21685%93%91%Case fatality rate (%)100%100%100%COPD系統(tǒng)性疾病肝硬化其他疾病整體病死率SOT確診/臨床診斷曲霉菌感染病死率ICU非惡性腫瘤患者曲霉菌感染病死率Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patien

15、ts without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625 1850 ICU 住院患者中有127 例（6.9%）發(fā)生曲霉菌感染或定植;89 /127（70%）沒有血液惡性腫瘤疾??；67 / 89 確診或臨床診斷為曲霉菌感染；33 / 67（50%）為 COPD 患者。ICU IFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)與否病死率比較Zilberberg et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:150法國180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑

16、類藥物的使用: 增加念珠菌耐藥性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性 暴露陰性 暴露陰性 暴露陰性 暴露陰性 暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后耐藥率顯著升高抗真菌藥的不同作用機(jī)制-41-真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素 : 卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶， 破壞細(xì)胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of

17、 Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 真菌細(xì)胞壁常用抗真菌藥物的抗菌譜比較.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html42R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感; V:多變2011 ECCMID 指南43ECCMID=歐洲臨床微生物學(xué)與感染病大會(huì)ESCMID=歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)EFISG=ESCMID真菌感染研究小組ESCMID Diagnostic & M

18、anagement Guideline for Candida Diseases 2011針對ICU（內(nèi)科及外科）的指南推薦抗真菌藥物毒性比較兩性霉 素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性 + + + + + + + +腎毒性 + + + - - - - -血液毒性 + + + NR NR NR + +輸液反應(yīng) + + + - - - + +電解質(zhì)紊亂 + + + NR + + + NR加號(hào)表示毒性程度：-:無毒性、+:輕度、+:中度、+:重度; NR:無研究數(shù)據(jù)Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-

19、39.泊沙康唑（posaconazole）-伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑類抗真菌藥物?？咕V廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對比較罕見、接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等也有效。 新型抗真菌藥物-泊沙康唑本品適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長期白細(xì)胞減少的患者。本品比對照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可

20、降低IFI相關(guān)的病死率。 新型抗真菌藥物-泊沙康唑預(yù)防治療-泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊逜uto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并24度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑47挽救性治療-泊沙康唑累計(jì)臨床有效率治療第4周、第8周和第12周的累積臨床有效率分別為69.5%、62.7%和64.4%。臨床有效率 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 挽救性治療-泊沙康唑累計(jì)真菌清除率第4周、8周和12周的累計(jì)真菌菌株清除率分別為47.06%、47.06%和52.94%。累計(jì)真菌清除率 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 美國