抗癲癇藥課件

1、抗癲癇藥Mattson（1994）提出(t ch)理想抗癲癇藥的概念，尚沒有一種完全符合這些標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇藥。第一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥理想(lxing)抗癲癇藥的性質(zhì)抗發(fā)作(fzu)譜廣可與其他抗癲癇藥合用可長期應(yīng)用治療指數(shù)增加，無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)第二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥無致畸作用多種劑型(jxng)多種給藥途徑線性藥代動(dòng)力學(xué)不與血漿蛋白結(jié)合第三頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥不被代謝不誘導(dǎo)肝代謝酶不抑制其它(qt)藥物的代謝與其它抗癲癇藥或其它藥物無相互間作用第四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥抗癲癇藥（AED）的作用(zuyng)機(jī)制調(diào)節(jié)鈉通道-氨基丁酸調(diào)節(jié)劑興奮性氨基酸拮抗劑鈣通

2、道阻滯(z zh)作用第五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥調(diào)節(jié)(tioji)鈉通道以苯妥英（PHT）和卡馬西平（CBZ）為代表。作用于電壓依賴性鈉通道，可以減少培養(yǎng)(piyng)的神經(jīng)元的持續(xù)性動(dòng)作電位發(fā)放的頻率，但不影響單一動(dòng)作電位的電壓及持續(xù)時(shí)間。一旦發(fā)生作用使鈉通道呈失活狀態(tài)可持續(xù)數(shù)百毫秒，而且恢復(fù)慢。第六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥其它AED如拉莫三嗪（LTG）、唑尼沙胺、雷利托林（ralitoline）、瑞馬司胺（remacemide）、氟桂利嗪（flunarizine）、利魯唑（riluzole）及丙戊酸（VPA），均有電壓依賴性鈉通道阻滯作用，可選擇性的阻滯鈉依賴性動(dòng)作電位的快速發(fā)作

3、。托吡酯（TPM）、奧卡西平（OCBZ）、登齊醇（denzimol）及萘咪酮（nafimidone）也具有(jyu)同樣機(jī)制。返回(fnhu)第七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥-氨基丁酸調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)GABA的抑制作用，限制動(dòng)作電位的高頻(o pn)、重復(fù)發(fā)放。增強(qiáng)GABA合成GABA激動(dòng)劑或前體藥物GABA代謝抑制劑GABA再攝取抑制劑第八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥增強(qiáng)(zngqing)GABA合成尚無僅有此機(jī)理的藥物。VPA可能(knng)增強(qiáng)GABA合成酶谷氨酸脫羧酶活性。返回(fnhu)第九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥GABA激動(dòng)劑或前體藥物(yow)苯二氮卓類為GABA激動(dòng)劑。氟柳雙胺（

4、progabide）為GABA前體，入腦后代謝(dixi)為GABA。返回(fnhu)第十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥GABA代謝(dixi)抑制劑氨己烯酸（VGA）為不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑。VPA雖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)(fxin)此作用，但所需劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過病人可耐受劑量，因此無臨床價(jià)值。返回(fnhu)第十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥.GABA再攝取(shq)抑制劑作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞膜的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)蛋白，如噻加賓（TGB）。返回(fnhu)第十二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥興奮性氨基酸拮抗劑.在結(jié)合部位與激動(dòng)劑發(fā)生競爭性結(jié)合降低(jingd)谷氨酸活性。.與NMDA

5、受體產(chǎn)生非競爭性抑制產(chǎn)生拮抗作用。.甘氨酸受體拮抗作用。.AMPA（氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸）拮抗劑。返回(fnhu)第十三頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥鈣通道阻滯(z zh)作用有些AED可調(diào)控電壓(diny)依賴性鈣通道。如PHT、PB及苯二氮卓類可以降低鈣離子流入突觸終末并阻滯突觸前釋放神經(jīng)遞質(zhì)，但其劑量高于治療時(shí)的未結(jié)合劑量，因此在人類癲癇無此作用。第十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥抗癲癇藥常見(chn jin)的不良反應(yīng)第十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥CBZ及OCBZ復(fù)視，頭暈(tu yn)，困，惡心，共濟(jì)失調(diào)，穩(wěn)定性差皮疹，血液惡液質(zhì)低血鈉癥第十六頁，共一百六十六頁

6、?？拱d癇藥ESM共濟(jì)失調(diào)，困，頭痛，穩(wěn)定性差血液惡液質(zhì)，皮疹行為(xngwi)變化，頭痛第十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥GBP頭暈(tu yn)，乏力，嗜睡體重增加第十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥LTG共濟(jì)失調(diào)，復(fù)視(f sh)，頭痛，穩(wěn)定性差皮疹情緒增高第十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥PB及PRM惡心，鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定性差血液惡液質(zhì)，皮疹行為變化，結(jié)締組織病，智力遲鈍(chdn)，代謝性骨病，情緒變化，鎮(zhèn)靜第二十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥PHT行為改變，頭暈，頭痛，不自主運(yùn)動(dòng)，惡心，鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定性差血液惡液質(zhì)， 免疫反應(yīng)，皮疹行為改變，小腦癥狀，結(jié)締組織及皮膚改變，葉酸(y sun)缺乏，齒

7、齦增生，多毛，智力遲鈍，代謝性骨病，情緒變化，鎮(zhèn)靜第二十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥TGB乏力，頭暈(tu yn)，衰弱，神經(jīng)質(zhì)，震顫，頭痛第二十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥TPM乏力，頭暈，頭痛，嗜睡，思維緩慢(hunmn)，找詞困難腎結(jié)石，體重下降第二十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥VPA行為變化，鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定性差急性肝功能衰竭，急性胰腺炎，急性血小板減少，血液惡液質(zhì)，皮疹行為改變，出血/凝血障礙(zhng i)，胃部刺激，高血氨癥，鎮(zhèn)靜，震顫，體重增加第二十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥VGB鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定性差急性行為障礙，精神錯(cuò)亂，皮疹，精神病行為改變，精神錯(cuò)亂，精神病，視野(shy)縮

8、小，鎮(zhèn)靜，體重增加第二十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)癲癇的母親服用抗癲癇藥，使胎兒接受抗癲癇藥，使胎兒畸形比健康母親的胎兒增加兩倍；沒有一種先天性異常是特異性的。一般母親胎兒畸形率為2%3%，而癲癇母親服抗癲癇藥者為2.3%18.6%。平均比一般母親高1.52.5倍?；?j ti)兒的母親的血藥濃度高于正常胎兒的母親。單藥治療的母親的胎兒畸形率為6%，而多藥治療者為16%?？拱d癇藥的致畸機(jī)制尚不明確。第二十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥其它(qt)異常母親服用苯巴比妥，苯妥英，撲米酮，卡馬西平及安定因維生素K代謝異常使胎兒血栓形成因子少，凝血酶原及凝血激酶時(shí)間延長，有

9、出血現(xiàn)象(xinxing)。其出現(xiàn)率為10%30%，死亡率30%。此外尚有低體重兒（低于2500克）增高；23歲時(shí)語言獲得性評分低及喂養(yǎng)困難。第二十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥抗癲癇藥引起(ynq)發(fā)作加重癲癇(dinxin)為慢性發(fā)作性疾病，病程中有顯著的自發(fā)性波動(dòng)，改善期和惡化期交替出現(xiàn)，但無規(guī)律性并不可預(yù)測。10%的成人用安慰劑治療中發(fā)作增加50%，足以證明自發(fā)惡化的存在。第二十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥抗癲癇藥確實(shí)可以使發(fā)作增加甚至出現(xiàn)(chxin)新的發(fā)作類型。所有的AED均有使發(fā)作增加的報(bào)告(bogo)發(fā)作增加多在用藥不久后，尤其在加量期突然出現(xiàn)，停藥后不久即消失，如再次應(yīng)用

10、又會(huì)出現(xiàn)。其發(fā)生率尚不了解。第二十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥機(jī)理(j l)尚不完全了解AED中毒AED矛盾反應(yīng)AED的間接作用AED的腦外作用用藥不當(dāng)和不適當(dāng)(shdng)的多藥治療第三十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥AED中毒(zhng d)可能因神經(jīng)毒性作用(zuyng)以及第二次藥代動(dòng)力學(xué)效果，使AED的作用(zuyng)擴(kuò)展至常規(guī)劑量未涉及的細(xì)胞群。如苯妥英中毒時(shí)可阻滯抑制性中間神經(jīng)元，使興奮性中間神經(jīng)元脫抑制，導(dǎo)致癲癇樣發(fā)放易化。第三十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥AED矛盾(modn)反應(yīng)以GABA系統(tǒng)的研究為基礎(chǔ)提出了假說。如果GABA呈非特異性的增加，其凈效益是難以預(yù)測的。因

11、GABA受體有分布及成分的差異，如果GABAA或GABAB受體或兩者被激活，在一個(gè)腦區(qū)增強(qiáng)GABA的活性，在另一腦區(qū)反而抑制GABA能神經(jīng)元的活性，導(dǎo)致癲癇樣發(fā)放的易化甚至(shnzh)臨床發(fā)作。在AED導(dǎo)致發(fā)作增多的同時(shí)，常有EEG惡化出現(xiàn)廣泛性同步性棘慢復(fù)合波爆發(fā)。第三十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥AED的間接(jin ji)作用有些AED如安定類可以(ky)使意識水平下降，增加發(fā)作的易感性。第三十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥AED的腦外作用(zuyng)丙戊酸可以引起高氨血癥產(chǎn)生腦病，可以伴有發(fā)作增加或出現(xiàn)肌陣攣?？R西平可以引起低鈉血癥也是發(fā)作增加的原因。丙戊酸可以抑制卡馬西平-1

12、0，11-環(huán)氧化合物的代謝，使其濃度(nngd)明顯增高，而使發(fā)作增加。第三十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用藥不當(dāng)(b dn)和不適當(dāng)?shù)亩嗨幹委?998年P(guān)erucca在全面復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對AED的應(yīng)用提出建議。首先強(qiáng)調(diào)正確診斷發(fā)作類型及綜合征的重要性，在此基礎(chǔ)上選用正確AED。并應(yīng)避免無原則的多藥治療?？R西平應(yīng)慎用于失神及肌陣攣發(fā)作。如果發(fā)作類型一時(shí)難以明確，可先用丙戊酸，因其很少出現(xiàn)(chxin)發(fā)作增加而且對多種發(fā)作類型有效。第三十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥一線(yxin)抗癲癇藥第三十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥巴比妥類苯巴比妥、異戊巴比妥第三十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇

13、藥乙內(nèi)酰胺類苯妥英鈉第三十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥琥珀(h p)酰亞胺類乙琥胺第三十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不含氮原子(yunz)直鏈化合物丙戊酸類第四十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥苯二氮卓類硝基(xio j)安定、氯硝安定第四十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥亞氨基(nj)芪類卡馬西平第四十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥磺胺類硫噻嗪第四十三頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥惡唑烷雙酮三甲(sn ji)雙酮第四十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥個(gè)論苯巴比妥撲米酮苯妥英鈉卡馬西平丙戊酸硝西泮氯硝西泮托吡酯拉莫三嗪氨己烯酸第四十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥苯巴比妥 phenobarbital別

14、名(bimng) 魯米鈉，Luminal，phenobarbitone.第四十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用 苯巴比妥與GABAA受體復(fù)合物結(jié)合，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用；延長(ynchng)氯離子通道開放時(shí)間，易化GABA的抑制作用；尚有鈉離子通道的阻滯作用?？梢砸种瓢d癇灶的發(fā)放。第四十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥苯巴比妥生物利用度高，吸收緩慢，與食物同用不影響生物利用度。單次口服1020小時(shí)達(dá)峰濃度，1015小時(shí)后腦內(nèi)達(dá)最高濃度。50%與血漿蛋白結(jié)合。50%70%在肝內(nèi)氧化為羥基苯巴比妥，無抗癲癇活性。清除(qngch)慢，30%（11%55%）以原形從腎臟排出。半衰期長，成人

15、為50160小時(shí)（平均96小時(shí)），兒童為3080小時(shí)。有效濃度為2040g/ml（80200mol/L）。能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。第四十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用途(yngt)苯巴比妥主要用于強(qiáng)直(qingzh)陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作，對失神發(fā)作無效。亦可用于新生兒發(fā)作及預(yù)防熱性驚厥。第四十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng) 第五十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)在有效濃度范圍(fnwi)內(nèi)可以有困倦，情緒變化，乏力，頭暈，抑郁及行為和認(rèn)知功能障礙。血濃度過高出現(xiàn)眼球震顫，構(gòu)音障礙，頭暈，惡心，嘔吐及共濟(jì)失調(diào)。第五十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥特異性反應(yīng)(

16、fnyng)皮疹(pzhn)出現(xiàn)于5%10%的病人，肝病少見。第五十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)認(rèn)知功能障礙，行為異常，注意力下降，影響維生素D及鈣代謝可引起骨軟化。對血液系統(tǒng)的影響，可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血。影響結(jié)締組織可以產(chǎn)生(chnshng)肌肉痛，凝肩，Dupuytren綜合征（掌攣縮癥），Peyromie綜合征（陰莖纖維化），Ledderhose綜合征（足底纖維瘤），以及陽痿和性功能減退。第五十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)致畸率比其它(qt)抗癲癇藥小?？梢猿霈F(xiàn)頭圍小，出生體重低。第五十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥物(yow)間相

17、互作用與肝酶誘導(dǎo)劑及抑制劑均有相互作用。與苯妥英間的相互作用無規(guī)律。第五十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥注意事項(xiàng) 苯巴比妥可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，影響兒童學(xué)習(xí)，所以在兒童應(yīng)慎用。因其具有明顯的鎮(zhèn)靜作用(zuyng)及多種不良反應(yīng)，在臨床上正逐漸為其它抗癲癇藥所代替。長期應(yīng)用突然停用可出現(xiàn)戒斷癥狀出現(xiàn)焦慮，失眠，震顫，甚至意識模糊及驚厥發(fā)作。第五十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用法(yn f)及用量 成人口服常用量從3060mg/日（30mg，1日1次或2次），以后(yhu)每周增加30mg/日，目標(biāo)劑量為60180mg/日（30mg，1日2次至60mg，1日3次）。兒童維持量為26mg/kg/日

18、。鈉鹽可溶于水，用于靜脈注射治療癲癇狀態(tài)，在心臟及呼吸監(jiān)測情況下用10mg/kg緩慢靜脈注射（10分鐘）。第五十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 苯巴比妥片劑(pin j)，每片15mg及30mg。苯巴比妥鈉注射液每支100mg（1ml）。返回(fnhu)第五十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥撲米酮 primidone別名(bimng)撲癇酮，麥蘇林，mysoline,midone第五十九頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥藥理作用 撲米酮與其代謝產(chǎn)物(chnw)苯巴比妥均有抗癲癇活性。其作用機(jī)制與苯巴比妥相同。第六十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥撲米酮口服吸收好，生物利用度高，與食物合

19、用不影響吸收?？诜骄_(dá)峰濃度時(shí)間34小時(shí)。血漿(xujing)蛋白結(jié)合率低（20%）。在肝中代謝為苯巴比妥及苯乙基丙二酰酸，后者無抗癲癇活性，平均20%25%轉(zhuǎn)化為苯巴比妥，大部分原型從腎臟排出。半衰期1025小時(shí)（平均12小時(shí)），與其它肝酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)半衰期縮短。有效濃度為38g/ml（1540mol/L）。第六十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用途(yngt)撲米酮主要用于治療強(qiáng)直陣攣發(fā)作(fzu)及部分性發(fā)作(fzu)。對肌陣攣發(fā)作(fzu)有些效果。第六十二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥不良反應(yīng)、注意事項(xiàng) 與苯巴比妥相同(xin tn)。對苯巴比妥過敏者禁用。第六十三頁，共一百六十六頁。

20、抗癲癇藥用法(yn f)與用量 成人(chng rn)7501000mg/日，兒童520mg/kg/日。第六十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 片劑(pin j)，每片250mg。返回(fnhu)第六十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥苯妥英鈉 sodium phenytoin別名(bimng)大侖丁，sodium diphenylhydantoin，dilantin，epanutin。第六十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用 苯妥英鈉可阻滯鈉通道，減低鈉離子的傳導(dǎo)速度。因而增強(qiáng)神經(jīng)元膜的穩(wěn)定性，阻滯強(qiáng)直后電位，抑制神經(jīng)元持續(xù)性高頻發(fā)放(ffng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尚有增強(qiáng)GAB

21、A的抑制作用及阻滯鈣通道，但這些機(jī)制在治療血濃度范圍內(nèi)并不出現(xiàn)。第六十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥苯妥英鈉吸收好，與食物同用不影響吸收，生物利用度達(dá)85%90%。兒童吸收差。平均達(dá)峰濃度時(shí)間為48小時(shí)。75%95%與血漿(xujing)蛋白結(jié)合。在肝內(nèi)被羥化酶代謝，新生兒及老年人代謝慢，僅5%以原形從尿中排出。為肝酶誘導(dǎo)劑。半衰期840小時(shí)，一般為2024小時(shí)，新生兒半衰期長，兒童短。有效血濃度范圍1020g/ml（4080mol/ml）呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)。第六十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用途(yngt)苯妥英鈉用于治療強(qiáng)直陣攣發(fā)作，部分性發(fā)作及失張力發(fā)作。靜脈注射(jn mi zh s

22、h)可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。第六十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng)第七十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)困倦(knjun)，乏力，注意力不集中，構(gòu)音障礙，眼震，震顫，小腦前庭癥狀及腦病。第七十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)5%10%發(fā)生皮疹。血管炎，骨髓抑制(yzh)及其它免疫疾病均罕見。可逆性淋巴結(jié)病罕見。第七十二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)多系統(tǒng)受到損害。結(jié)締組織病變包括面部粗糙，齒齦增生，肺纖維化及Dupuytren綜合征。皮膚癥狀包括痤瘡(cu chun)，多毛?？梢杂袩o癥狀性周圍神經(jīng)病，肌電圖檢查可以發(fā)

23、現(xiàn)感覺或運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度慢。第七十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥內(nèi)分泌方面苯妥英鈉可以改變性激素及甲狀腺激素與蛋白結(jié)合，但多無臨床癥狀。因影響鈣代謝而引起骨軟化癥狀。葉酸代謝障礙引起葉酸缺乏，一般無癥狀。對大腦功能(gngnng)的影響主要表現(xiàn)在認(rèn)知功能(gngnng)下降及行為異常。妊婦服用苯妥英鈉可使新生兒出現(xiàn)凝血障礙及巨幼紅細(xì)胞貧血。第七十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)先天性芳烴氧化作用缺陷可能是導(dǎo)致苯妥英鈉誘發(fā)胎兒畸形的原因。對于胎兒苯妥英綜合征仍有不同看法，因其它(qt)抗癲癇藥也可以引起相似的先天畸形。第七十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥物(yow)間相互作用抑

24、酸劑可妨礙苯妥英鈉的吸收。與水楊酸，保泰松，甲磺丁脲及丙戊酸有蛋白結(jié)合的相互作用。與異煙肼，氯甲苯二磺胺（利尿劑），甲磺丁脲，別嘌呤醇，甲氰米胍，氯霉素，華法令，磺胺，硫氮卓酮（擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈(gunzhung-dngmi)劑），長春堿，博來霉素及利福平合用時(shí)苯妥英血濃度下降。第七十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥苯妥英可降低一些(yxi)藥物血濃度而使之療效下降：芐丙酮香豆素，類固醇，口服避孕藥，氯霉素，茶堿，毛地黃毒甙，奎寧，杜冷丁，速尿，環(huán)吡異喹酮，卡馬西平，拉莫三嗪，托吡酯，非氨酯，及噻加賓。與苯二氮卓及苯巴比妥的相互作用變化多。第七十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng)苯妥英鈉有效范圍

25、窄，不良反應(yīng)明顯，尤其是可以影響面容及認(rèn)知功能，使其應(yīng)用(yngyng)受限。苯妥英鈉為非線性藥代動(dòng)力學(xué)，劑量稍有變化就可能出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)測血濃度，并據(jù)此調(diào)整用藥劑量。已逐漸為其它抗癲癇藥取代。 第七十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用法(yn f)及用量成人口服每日維持量為200400mg，兒童為48mg/kg/日，可以不必緩慢增加劑量。如果血濃度低于5g/ml（20mol/L）可增加100mg；如血濃度為12.6g/ml（50mol/L）可增加50mg。治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，可緩慢靜脈注射（50mg/分），成人劑量為1518mg/kg，兒童為5mg/kg。同時(shí)(tngsh)應(yīng)監(jiān)測心電圖

26、。第七十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 片劑(pin j)：每片50mg及100mg兩種。粉針劑：每支100mg及250mg兩種。返回(fnhu)第八十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥卡馬西平 carbamazepine別名(bimng) 酰胺咪嗪，氨甲酰氮卓，得理多，痛痙寧，痛可寧，義癲寧，tegretol，carbatrol。第八十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用卡馬西平阻滯電壓及效應(yīng)依賴性鈉通道。使膜電位穩(wěn)定性增加，減少神經(jīng)元的高頻(o pn)、持續(xù)性發(fā)放。并可減少突觸傳遞。對邊緣系統(tǒng)發(fā)放作用更為明顯。第八十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥口服卡馬西平吸收慢而且不穩(wěn)定

27、，與食物同服對其吸收有影響。生物利用度75%85%。達(dá)峰濃度時(shí)間28小時(shí)。75%80%與血漿蛋白及酸糖蛋白結(jié)合。在肝臟內(nèi)代謝為有抗癲癇活性的卡馬西平10，11-環(huán)氧化合物，進(jìn)一步代謝成羥基衍生物，從尿中排出，僅2%以原形從尿中排出。半衰期為512小時(shí)。有效濃度范圍(fnwi)412g/ml（2050mol/L）?？R西平可誘導(dǎo)其自身代謝，所以用藥數(shù)周至數(shù)月后應(yīng)增加劑量?？R西平可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。第八十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥物(yow)間相互作用與其它有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥如苯巴比妥，撲米酮，苯妥英及非氨酯合用卡馬西平血濃度下降。與紅霉素，氟苯氧丙胺（抗抑郁劑），丙氧卡因鹽酸鹽

28、（鎮(zhèn)痛劑），甲氰咪胍，硫氮卓酮（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑），炔羥雄烯異惡唑及異煙肼合用使卡馬西平血濃度升高。增強(qiáng)(zngqing)口服避孕藥，華法令，三環(huán)抗抑郁劑，氯氮平，氟哌啶醇，茶堿，強(qiáng)力霉素，乙琥胺，拉莫三嗪，托吡酯，非氨酯及噻加賓的代謝。第八十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用途(yngt)卡馬西平主要用于部分性發(fā)作，亦可用于強(qiáng)直陣攣發(fā)作。對失神(shshn)及肌陣攣發(fā)作無效，反而有使之發(fā)作加重的可能。第八十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng) 第八十六頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)困倦，疲乏，頭痛，頭暈，胃腸道功能(gngnng)紊亂，協(xié)調(diào)困難及共濟(jì)失調(diào)。過量中毒

29、時(shí)可使發(fā)作加重甚至出現(xiàn)癲癇狀態(tài)。第八十七頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)5%15%病人出現(xiàn)皮疹(pzhn)，Stevens-Johnson綜合征罕見。狼瘡，肝損害及骨髓抑制罕見。第八十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)少數(shù)病人有認(rèn)知(rn zh)功能障礙，行為障礙及運(yùn)動(dòng)障礙。對維生素D及鈣代謝的影響比苯妥英鈉輕。第八十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)比苯妥英鈉及撲米酮的致畸作用(zuyng)輕。脊柱裂的發(fā)生率為0.5%。第九十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng) 特異性皮疹出現(xiàn)率高。卡馬西平是目前報(bào)告最多的使發(fā)作加重的抗癲癇藥，主

30、要可使失神及肌陣攣發(fā)作加重。因此(ync)在用藥前明確發(fā)作類型是非常重要的。第九十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用法(yn f)及用量 成人(chng rn)開始劑量每晚給予100mg，以后每7日增加100mg。成人(chng rn)維持量為3001200mg，分為每日2次或3次服用。兒童維持量為1030/mg/kg/日。第九十二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥劑量(jling)及規(guī)格 片劑(pin j)：每片100mg，200mg。緩釋片（得理多）：每片200mg。返回(fnhu)第九十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥丙戊酸 valproate別名 抗癲靈，德巴金(b jn)（緩釋片），癲健安，丙

31、纈草酰胺（valpromide），valproic acid，divalproex，deparote，epival，deparene，depacon（靜脈注射劑），epiject（靜脈注射液）。第九十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用 作用機(jī)制尚不完全清除?？赡苡卸嘀貦C(jī)制。可以增強(qiáng)突觸前，突觸后GABA的傳遞?？赡芤种艷ABA轉(zhuǎn)氨酶，但只有在非常濃度時(shí)才有此作用。可能影響鈉及鈣通道，降低神經(jīng)元持續(xù)性發(fā)放(ffng)。對丘腦皮質(zhì)環(huán)路有抑制作用。第九十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥丙戊酸吸收迅速而完全，食物可使吸收延遲，生物利用度100%。0.52小時(shí)可達(dá)峰濃度，緩釋片為37小時(shí)。90%與血漿

32、蛋白結(jié)合。在肝臟通過葡萄糖醛酸化，-氧化(ynghu)，1，2，氧化作用代謝。僅3%以原形從腎臟排出。半衰期916小時(shí)，嬰兒為2060小時(shí)。有效濃度范圍為50100g/ml（350700mol/L）。丙戊酸及其代謝產(chǎn)物均可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。第九十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用途(yngt)為廣譜抗癲癇藥。對強(qiáng)直陣攣發(fā)作，失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作為首選藥物。對部分性發(fā)作也有效。靜脈制劑可用于治療癲癇狀態(tài)(zhungti)及預(yù)防腦外傷及大腦手術(shù)后的發(fā)作。第九十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng) 第九十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)胃腸功能紊亂，可出現(xiàn)食欲不振，

33、惡心，嘔吐，消化不良，腹瀉或便秘。以及乏力，脫發(fā)，震顫，行為(xngwi)改變，高血氨癥，腦病。第九十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)肝酶增高(znggo)及血小板減少。骨髓抑制及胰腺炎罕見。致死性肝功能障礙在2歲以下多藥治療兒童發(fā)生率為1/500；成人單藥治療為1/45000。第一百頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)體重增加，多囊卵巢，月經(jīng)(yujng)不規(guī)則及男性化。腦病及腦萎縮罕見。第一百零一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)妊娠最初三個(gè)月服用丙戊酸，胎兒脊柱(jzh)裂發(fā)生率為1%2%。亦可見與其它抗癲癇藥相似的畸形。第一百零

34、二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥藥物(yow)間相互作用丙戊酸可增加苯巴比妥，卡馬西平代謝產(chǎn)物卡馬西平10，11-環(huán)氧化合物，游離(yul)苯妥英濃度?？梢种评旱拇x。丙戊酸和氯硝西泮合用可出現(xiàn)不良的藥效學(xué)相互作用引起失神狀態(tài)。水楊酸可增加丙戊酸的游離濃度。苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥及撲米酮可誘導(dǎo)丙戊酸代謝，使血濃度下降。丙戊酸可從蛋白結(jié)合部位取代安定。第一百零三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng)丙戊酸胃腸道反應(yīng)(fnyng)常見，有時(shí)持續(xù)存在。體重增加亦不少見。致死性肝功能障礙雖然出現(xiàn)率不高，但后果嚴(yán)重，2歲以下兒童慎用，已有肝功能障礙者最好不用。因致畸作用孕婦慎用。第一百零四頁，共一

35、百六十六頁?？拱d癇藥用法(yn f)及用量 口服成人初始劑量為400mg/日，逐漸增加劑量直到(zhdo)維持量6001800mg/日，每日2次。兒童開始劑量為1015mg/kg，維持量為1560mg/kg/日，每日2次。靜脈注射：開始劑量成人緩慢靜脈注射400800mg（35分鐘），最多可用至2500mg/日。一旦發(fā)作控制即可改用口服。兒童每日劑量2030mg/kg。見表13。第一百零五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 國內(nèi)有三種(sn zhn)劑型：丙戊酸鈉，丙戊酸鎂及丙纈草酰胺。均為每片200mg。緩釋片（德巴金）：每片500mg。德巴金糖漿：40mg/ml。德巴金靜脈注

36、射液：每瓶內(nèi)含400mg凍干粉劑，隨附一4ml溶劑（注射用水）。返回(fnhu)第一百零六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥硝西泮 nitrazepam別名(bimng) 硝基安定第一百零七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用 GABAA受體激動(dòng)劑。第一百零八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥口服后吸收率為53%94%。2小時(shí)(xiosh)達(dá)峰濃度。半衰期2125小時(shí)(xiosh)。第一百零九頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用途(yngt)用于治療強(qiáng)直(qingzh)陣攣發(fā)作及肌陣攣發(fā)作。第一百一十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng)有明顯鎮(zhèn)靜(zhnjng)作用。并乏力，肌張力低下，困倦。老人及兒童偶可出現(xiàn)

37、行為異常及精神錯(cuò)亂。長期服用可產(chǎn)生藥物依賴。第一百一十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng)服用硝西泮不能同時(shí)飲酒（與乙醇合用使硝西泮血濃度(nngd)增高）。肌無力者禁用。駕車或操縱機(jī)械者禁用。老年人慎用。長期服用可產(chǎn)生藥物依賴，突然停用可出現(xiàn)戒斷癥狀。第一百一十二頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 片劑(pin j)：每片5mg。返回(fnhu)第一百一十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥氯硝西泮 clonazepam別名(bimng) 氯硝安定，klonopin，rivotril。第一百一十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用氯硝西泮是GABAA受體激動(dòng)劑，增強(qiáng)(zngqin

38、g)GABAA受體開放率，其結(jié)果可增強(qiáng)氯離子攝入及超級化。第一百一十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥口服吸收迅速，生物利用度80%。14小時(shí)達(dá)峰濃度。85%與血漿蛋白(dnbi)結(jié)合。在肝臟代謝為無活性代謝物，從腎臟排出。半衰期2060小時(shí)。有效血濃度為2080ng/ml，但與臨床療效相關(guān)性很小。第一百一十六頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用途(yngt)用于治療強(qiáng)直(qingzh)陣攣發(fā)作，部分性發(fā)作，不典型失神及失張力發(fā)作。也用于Lennox-Gastaut綜合征。第一百一十七頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥不良反應(yīng)第一百一十八頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)困倦(knj

39、un)，乏力，共濟(jì)失調(diào)，行為及人格改變。可產(chǎn)生耐藥性及依賴性。少數(shù)病人可使發(fā)作增加。第一百一十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)白細(xì)胞減少(jinsho)，但少見。第一百二十頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜，周圍水腫(shuzhng)，認(rèn)知功能低下。第一百二十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)不明顯(mngxin)。第一百二十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥物(yow)間相互作用與卡馬西平，苯巴比妥，撲米酮合用使氯硝西泮濃度降低。與苯巴比妥合用可抑制呼吸。與丙戊酸合用可引起失神狀態(tài)(zhungti)。與苯妥英的相互作用無一定規(guī)律

40、。第一百二十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng) 同硝西泮。第一百二十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用法(yn f)與用量 成人(chng rn)開始劑量為0.5mg/日，每周增加0.5mg，維持量為28mg/日。兒童維持量：1歲以下0.51mg/日，15歲13mg/日，612歲，36mg/日。靜脈注射：用于治療癲癇狀態(tài)。每30秒不超過1mg，10分鐘即可達(dá)峰濃度?？煞磸?fù)應(yīng)用，成人一般不超過4mg。灌腸：用于兒童癲癇狀態(tài)。劑量0.1mg/Kg。在數(shù)分內(nèi)即可獲得良好療效。第一百二十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥制劑(zhj)及規(guī)格 片劑(pin j)：每片0.5mg，2mg。注射劑：每支1mg

41、(1ml)。返回(fnhu)第一百二十六頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥托吡酯 topiramate別名(bimng) 妥泰，topamax第一百二十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥理作用 托吡酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他抗癲癇藥，是吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。有多重抗癲癇機(jī)制阻滯電壓依賴性鈉通道(tngdo)，減低反復(fù)點(diǎn)燃作用；在GABAA受體部位增強(qiáng)GABA活性；阻滯興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸AMPA受體活性；阻滯T型鈣通道；弱碳酸酐酶抑制劑。第一百二十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥托吡酯為線性藥代動(dòng)力學(xué)?？诜昭杆偻耆?，食物對其吸收無影響，生物利用度達(dá)95。1.83.4小時(shí)達(dá)峰濃度，平均2小時(shí)。與血

42、漿蛋白結(jié)合(jih)率低，僅917。6080以原型從腎臟排出，其他經(jīng)過肝臟代謝后從腎臟排出。半衰期1923小時(shí)，與有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥合用時(shí)縮短至1215小時(shí)。用藥過程中不需監(jiān)測血濃度。兒童的清除率比成人高50，65歲以上清除率可能變慢。第一百二十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用途(yngt)廣譜抗癲癇藥。主要(zhyo)用于難治性癲癇（部分性發(fā)作，部分性發(fā)作繼發(fā)全身發(fā)作）的加用治療，對兒童難治性癲癇（嬰兒痙攣，Lennox-Gastaut綜合征）也有較好的療效。近年來已用于各種發(fā)作類型的單藥治療，但對典型失神發(fā)作的療效尚不肯定。第一百三十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥不良反應(yīng)第一百三十一頁

43、，共一百六十六頁?？拱d癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)困倦、頭痛、頭暈(tu yn)、震顫、疲乏、共濟(jì)失調(diào)，思維緩慢，找詞困難、感覺異常、認(rèn)知障礙、胃腸道不適、厭食。兒童少汗或無汗僅見于國內(nèi)病兒，出現(xiàn)率在3左右。不良反應(yīng)多為輕至中度，出現(xiàn)在加量期，而且是一過性的，持續(xù)26周。對肝、腎功能及骨髓均無不良反應(yīng)。第一百三十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)罕見(hn jin)，有精神異常的報(bào)告。第一百三十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)10體重(tzhng)下降。1.5腎結(jié)石。第一百三十四頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyng)尚無報(bào)告(b

44、ogo)。第一百三十五頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥藥物(yow)間相互作用托吡酯與其他抗癲癇藥很少相互間作用。苯妥英，苯巴比妥及卡馬西平可使托吡酯血濃度(nngd)降低，托吡酯可使苯妥英血濃度(nngd)升高。托吡酯可以誘導(dǎo)地高辛及避孕藥中雌激素的代謝。第一百三十六頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥注意事項(xiàng)有腎結(jié)石史或腎結(jié)石家族史者慎用。是否有致畸作用尚不了解(lioji)。所以孕婦慎用。第一百三十七頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥用法(yn f)及用量成人從25mg/日開始，每周增加25mg/日直到維持量2001000mg/日（常用200400mg/日），每日分兩次服用。國內(nèi)報(bào)告有75mg/日即完全控

45、制發(fā)作者。兒童從0.51mg/kg/日開始，每周增加0.51mg/kg/日，直到36mg/kg/日。用于治療(zhlio)嬰兒痙攣及Lennox-Gastout綜合征時(shí)劑量可較大達(dá)915mg/kg/日。第一百三十八頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥制劑(zhj)用規(guī)格 片劑(pin j)：每片25mg，100mg。返回(fnhu)第一百三十九頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥拉莫三嗪 Lamotrigine別名(bimng) 利必通 lamictal第一百四十頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥藥理作用拉莫三嗪是電壓依賴性鈉通道阻滯制?？梢詼p少興奮性氨基酸谷氨酸及天門冬氨酸的釋放。降低(jingd)快速點(diǎn)燃神經(jīng)元

46、的發(fā)放頻率。第一百四十一頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥口服拉莫三嗪吸收良好，生物利用度達(dá)98，食物不影響吸收。24小時(shí)達(dá)峰濃度。55與血漿蛋白結(jié)合。在肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物。半衰期2430小時(shí)，與肝酶誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮合用時(shí)為15小時(shí)。丙戊酸可使其半衰期延長至60小時(shí)。有效濃度范圍(fnwi)尚未確定。第一百四十二頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥用途(yngt)廣譜抗癲癇藥，用于加用治療強(qiáng)直(qingzh)陣攣發(fā)作，肌陣攣發(fā)作，失神發(fā)作，失張力發(fā)作，強(qiáng)直(qingzh)發(fā)作以及部分性發(fā)作。亦可用于治療Lennox-Gastaut綜合征。單用拉莫三嗪亦有效。第一百四十三頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥不良反應(yīng)第一百四十四頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥劑量(jling)相關(guān)的不良反應(yīng)疲乏、困倦、失眠、復(fù)視、頭痛(tutng)、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、眼震。第一百四十五頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥特異性反應(yīng)(fnyng)成人皮疹發(fā)生率為510，兒童更常見。Stevens-Johnson綜合(zngh)組兒童出現(xiàn)率為1/100，成人為11000，與丙戊酸合用時(shí)皮疹出現(xiàn)率增高。第一百四十六頁，共一百六十六頁。抗癲癇藥慢性(mn xng)不良反應(yīng)尚無報(bào)告(bogo)。第一百四十七頁，共一百六十六頁?？拱d癇藥致畸作用(zuyn