2022血標志物對心血管危險評估價值的研究進展(全文)

1、血標志物對心血管危險評估價值的研究進展（全文）理想的生物標志物應該具備如下特征：能夠反映早期動脈粥樣硬化心血管疾?。ǎ┑幕顒樱辉隗w內具有高度穩(wěn)定性；與已知確認的其他危險因素無關；測定方法簡便易行，具有高度敏感性、特異性；檢驗費用適用，具有較好的衛(wèi)生經濟學效應；檢測的結果容易被臨床醫(yī)師解釋。目前對心血管危險評估有一定價值的血生物標志物包括持續(xù)升高的甘油三酯、升高的脂蛋白（）（）、升高的載脂蛋白（）、升高的高敏反應蛋白（）、末端型利鈉肽原（）和高敏肌鈣蛋白（）和炎癥標志物。本文將對這些血標志物對心血管疾病危險判斷價值進行系統(tǒng)回顧。生物標志物甘油三酯美國心臟病協(xié)會美國心臟病學會多學科（）指南將原發(fā)性

2、高甘油三酯血癥定義為風險增加因素，即持續(xù)（最好三個測定）甘油三酯升高（）。在過去的年中，隨著對高密度脂蛋白膽固醇（）治療的隨機對照試驗失敗，并且遺傳研究表明甘油三酯而不是是動脈粥樣硬化途徑中的起因，人們對升高的甘油三酯和之間的關系重新產生了興趣。此外，最近的大型隨機對照試驗研究結果表明，在包括他汀類藥物在內的較佳藥物治療背景下，與安慰劑相比，已知有或糖尿病和多種危險因素并且甘油三酯為的患者，使用高劑量的二十碳五烯酸（、，一種有效的甘油三酯降低劑）可明顯改善心血管結局。這種作用在很大程度上獨立于降低甘油三酯的作用，可能是由于其他因素，例如的抗氧化、抗炎和細胞膜穩(wěn)定作用。此后，一些實踐指南建議在此

3、類患者中使用這種療法。脂蛋白（）（）（）是一種致動脈粥樣硬化顆粒，由載脂蛋白（）（）分子組成，（）與低密度脂蛋白膽固醇（）顆粒上的共價結合。流行病學和遺傳數(shù)據(jù)一致表明（）與之間存在顯著關聯(lián)。其致動脈粥樣硬化的理論基礎與它的和（）部分以及氧化磷脂的富集濃度有關。此外，鑒于其與纖溶酶原的同源性，（）可能會干擾纖維蛋白溶解，從而促進動脈粥樣硬化血栓形成。關于風險評估，中度風險患者的（）測量導致的個體重新分類為較低或較高風險類別。因此，心血管疾病防治指南規(guī)定，（）（或）構成強的風險因素，尤其是在（）水平較高時。正在計劃或正在進行的用于降低（）治療方法臨床試驗，以確定它們在降低風險中的作用。載脂蛋白（）

4、是一種存在于致動脈粥樣硬化脂蛋白表面的大蛋白，可作為脂質化的結構支架以及受體的配體，有助于其從血漿中清除。由于在肝源性致動脈粥樣硬化性脂蛋白極低密度脂蛋白（）、中密度脂蛋白（）、和（）中均發(fā)現(xiàn)了一個，因此它是致動脈粥樣硬化性脂蛋白顆?？倽舛鹊臉O好代表。在評估風險時，的表現(xiàn)優(yōu)于。年膽固醇指南提到水平可能有助于確定高甘油三酯血癥是否與動脈粥樣硬化風險增加有關。有相當多的證據(jù)表明，高甘油三酯血癥和高患者的風險高于高甘油三酯血癥和正常水平的患者。因此，當甘油三酯升高時，可用作風險增強因素，以確定是否應推薦他汀類藥物。末端型利鈉肽原（）和高敏肌鈣蛋白（）十多年前的研究表明，型利鈉肽（）水平可強烈預測心血

5、管疾病預后。等在弗雷明漢心臟研究中顯示，血漿水平與首次主要心血管事件、心力衰竭、心房顫動、中風或短暫性腦缺血發(fā)作和死亡有關。此外，一項涉及例患者的項長期前瞻性研究的薈萃分析顯示，水平的最高和最低三分位數(shù)與心血管事件風險增加倍相關；與一般人群相比，穩(wěn)定的心血管患者結果相似；然而，在風險識別方面只是適度的改進。年無癥狀成人心血管風險評估指南不建議在無癥狀成人冠心病風險評估中測量。鑒于在心力衰竭預后中的有力證據(jù)，已被納入年心力衰竭指南，用于對臨床前人群進行風險分層，以識別有心力衰竭風險的“階段”人群、用于預防（）（臨床心力衰竭發(fā)作之前），此外它是指導心力衰竭患者預后和進一步風險分層的一種措施。在年主

6、動脈瓣狹窄瓣膜指南中指導干預時機的風險分層。心肌肌鈣蛋白水平在急性冠狀動脈綜合征的風險評估中得到了公認；特別是，已推薦使用高敏心肌肌鈣蛋白（）的小時小時（）算法對急性心肌梗死進行早期風險分層（類和級證據(jù)），除了被推薦用于指導心力衰竭患者的預后和進一步的風險分層之外，鑒于許多研究顯示心肌肌鈣蛋白可以預測心力衰竭的預后。直到最近，高靈敏度方法才可以準確檢測健康成人的心肌肌鈣蛋白水平，近年來的幾項研究表明，普通人群的心血管風險逐漸增加，而高敏肌鈣蛋白水平遠低于用于檢測心臟肌鈣蛋白的。心肌損傷和或心肌梗死的診斷。心肌肌鈣蛋白在無癥狀人群心血管風險評估中的作用仍然是許多專家討論的重要問題。炎癥標志物炎癥

7、是多種疾病的主要驅動因素，包括動脈粥樣硬化、糖尿病、神經退行性疾病、癌癥和自身免疫性疾病。多年前，等將動脈粥樣硬化疾病確定為炎癥的主要表現(xiàn)。在現(xiàn)代醫(yī)學時代，動脈粥樣硬化疾病在觀察和實驗方面都已成為一種炎癥性疾病。炎癥是一組高度進化和保守的組織學和生化反應，旨在保護真核生物免受感染、促進傷口愈合和消除凋亡壞死碎片，并提供免疫監(jiān)視以防止惡性細胞系的增殖。慢性炎癥通過沿動脈壁形成病灶為動脈粥樣硬化奠定了基礎，其特征在于：內皮功能障礙，炎性白細胞向內皮下空間的遷移增加，含的脂蛋白可在其中被氧化的促氧化環(huán)境并被活化的巨噬細胞清除，局部促血栓形成趨勢增加，以及增加了多種白細胞介素和細胞因子的局部產生，這些

8、白細胞介素和細胞因子增強了細胞遷移和培養(yǎng)基和外膜不同組織學成分的克隆擴增。反應蛋白在動脈粥樣硬化形成過程中，特定炎癥介質的水平升高。這為研究人員提供了測試他們是否可以提供增量信息的機會，這些信息可以幫助準確地對風險進行重新分類，而不是傳統(tǒng)的風險因素，例如高血壓、高脂血癥和吸煙。在過去的年里，高敏反應蛋白（，一種五聚蛋白和急性期反應的組成部分）一直是最深入研究和驗證的炎癥生物標志物，并已被證明可以對心血管風險估計進行有意義的重新分類。升高與升高相當?shù)娘L險水平相關。在女性健康研究中，和都高的女性在年的隨訪中發(fā)生急性心血管事件的風險最高，而和最低的女性發(fā)生心血管事件的風險最低。具有高和低或低和高的女

9、性的風險介于這兩個極端之間。對二級預防他汀類藥物試驗的一些事后分析表明，這種“雙重目標”概念（考慮由于降低不足導致的殘余風險和具有和特定分界點的殘余炎癥風險）是可重復的，并且重大。試驗、到試驗（）和試驗中發(fā)生率最低的患者是和最低的患者；比率最高的人具有最高水平的這兩種生物標志物。同樣，在試驗和兩項一級預防試驗中，確認了雙重目標的有效性。用他汀類藥物治療降低反映全身炎癥狀態(tài)的生物標志物可在降低的基礎上進一步降低心血管風險。因此，殘余風險部分包括直接歸因于炎癥的風險。其他炎癥生物標志物許多研究人員對幾種生物標志物感興趣。但是，目前沒有任何關于它們的常規(guī)測量或臨床使用的建議。雖然年指南中未將其列為風

10、險增加因素，但它們可能有助于臨床醫(yī)生識別那些風險增加的人，需要加大力度使用現(xiàn)有療法降低風險。脂蛋白相關磷脂酶（）是一種與血清脂蛋白相關的酶。水解磷脂并產生具有生物活性的促炎脂質，是動脈粥樣硬化疾病特有的炎癥標志物。多項縱向研究證明了其作為獨立危險因素的有效性。然而，一項抑制劑達普拉締（）的主要臨床試驗未能顯示降低可以降低心血管事件的風險。髓過氧化物酶（）是一種由中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞分泌的血紅素過氧化物酶。化學修飾顆粒，從而使它們功能失調，不再能夠參與反向膽固醇轉運。血清髓過氧化物酶水平與相關事件的風險相關。髓樣相關蛋白是一種異二聚體蛋白復合物，是可激活多種炎癥小體、血管炎癥、白細胞活

11、化和遷移、血栓形成、刺激組織因子（一種促凝劑）產生，并在急性心肌梗死和動脈粥樣硬化斑塊內增加。心血管事件復發(fā)的風險隨著髓樣相關蛋白四分位數(shù)的增加而增加?；|金屬蛋白酶（，也稱為基質蛋白）包含一大類絲氨酸內肽酶，具有傷害性和促炎性，使纖維帽變薄和弱化，使其更容易破裂。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體（）在內皮細胞、平滑肌細胞和血小板中高度表達。是一種氧化的受體，可誘導內皮功能障礙、氧化的清除、細胞凋亡、平滑肌遷移以及血小板活化聚集。的血清水平隨斑塊嚴重程度、受影響的冠狀動脈數(shù)量、腫瘤壞死因子水平的增加而增加，并且還與復雜冠狀動脈病變的數(shù)量相關。生長分化因子（；又名巨噬細胞抑制因子）在炎癥加劇和心肌缺

12、血的情況下高度表達，是炎癥、細胞凋亡和血管生成的調節(jié)開關，并且預測全因死亡率和心血管病。最近測試炎癥假說的臨床試驗最近的臨床試驗證實了降低患者炎癥強度的重要性。試驗將例既往有心肌梗死病史且的患者隨機分配至卡那單抗組，一種針對白介素（）的單克隆抗體）或安慰劑組。是通過激活炎性體產生的，是炎癥的有效觸發(fā)因素。劑量的卡那單抗可以降低原發(fā)性（非致死性心肌梗死、任何非致死性卒中或事件發(fā)生時間分析中的心血管死亡）和繼發(fā)性（包括主要終點的組成部分以及導致緊急情況的不穩(wěn)定心絞痛住院和血運重建）終點的和。益處與血脂變化無關（血脂水平沒有變化）?？菃慰怪委熀笱逅浇档?。試驗的亞組分析顯示，與的組相比，使用卡那單抗治療的的患者，心血管死亡率和全因死亡率均降低了。秋水仙堿具有抗炎作用，用于治療痛風和心包炎。試驗將例在天內持續(xù)心肌梗死的患者隨機分配接受低劑量秋水仙堿或安慰劑治療。中位隨訪時間為個月，研究結果顯示，秋水仙堿可使心血管死亡率和全因死亡率均降低分別降低和。和試驗證明了減輕炎癥可降低急性心血管事件的風險。然而，目前沒有國家或國際建議使用卡那單抗或秋水仙堿來靶向抗炎癥以降低風險。小結目