尋根究底再認(rèn)知恢復(fù)期血漿療法

1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250009 恢復(fù)期血漿療法在歷史疫情中的應(yīng)用 3 HYPERLINK l _TOC_250008 為何恢復(fù)期血漿有抗病毒作用？ 4 HYPERLINK l _TOC_250007 恢復(fù)期血漿療法的實(shí)踐效果如何？ 6 HYPERLINK l _TOC_250006 SARS 6 HYPERLINK l _TOC_250005 MERS 7 HYPERLINK l _TOC_250004 埃博拉 7 HYPERLINK l _TOC_250003 流感 7 HYPERLINK l _TOC_250002 如何看當(dāng)前的恢復(fù)期血漿療法的應(yīng)用？ 9 HYPERL

2、INK l _TOC_250001 投資建議及相關(guān)標(biāo)的 10 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示 10插圖目錄圖 1： MERS 全球累計(jì)確診及死亡病例 3圖 2：WHO 發(fā)布 MERS 恢復(fù)期血漿療法意見(jiàn)書(shū) 3圖 3：機(jī)體對(duì)病毒的免疫防御機(jī)制 4圖 4：抗體分子結(jié)構(gòu)示意圖 5圖 5：抗體的主要生物學(xué)功能 5圖 6：中和抗體阻止病原入侵 5圖 7：3 名醫(yī)務(wù)人員接受恢復(fù)期血漿治療后的病毒載量和抗體水平 6圖 8：全國(guó)新型冠狀病毒肺炎疫情 9恢復(fù)期血漿療法在歷史疫情中的應(yīng)用恢復(fù)期血漿療法即為從已康復(fù)患者身上采集富含抗體的血漿，經(jīng)過(guò)處理之后，輸注給其他患者的治療方法，屬于被動(dòng)

3、免疫的一種。自德國(guó) Emil von Behring 醫(yī)生成功將血清療法（血清=血漿凝血因子纖維蛋白原）用于白喉治療至今，恢復(fù)期血漿療法的應(yīng)用已經(jīng)有 100 多年歷史，通常是作為試驗(yàn)性療法使用的。近百年來(lái)，全球經(jīng)歷了多次各類病毒的爆發(fā)和流行。包括西班牙流感大流行（1917-1919）、SARS冠狀病毒流行（2003）、甲型 H5N1 流感流行（2005-2015）、甲型 H1N1 流感大流行（2009）、MERS冠狀病毒流行（2012-）以及埃博拉病毒流行（2013-2015）等。在這些歷次疫情中，恢復(fù)期血漿療法均有應(yīng)用。以 MERS 冠狀病毒流行為例：MERS 病毒于 2012 年在中東地區(qū)

4、出現(xiàn)，最早的病例為一位曾去過(guò)沙特阿拉伯的卡塔爾男性，其于入院 11 天后死亡。其后于沙特阿拉伯、約旦、英國(guó)等地均發(fā)現(xiàn)病例，確診人數(shù)逐步增加。2013 年 5 月，WHO 表示，其已經(jīng)召集了國(guó)際臨床專家討論治療方案，結(jié)論是：在缺乏針對(duì)疾病的干預(yù)措施的情況下，恢復(fù)期血漿是最有前途的療法。2014 年 3 月，WHO 發(fā)布采集和使用恢復(fù)期血漿或血清用于 MERS 應(yīng)對(duì)的意見(jiàn)書(shū)，文件表明：由于尚無(wú)疫苗和有效的抗病毒藥物，疾病很可能在易感人群中大規(guī)模爆發(fā)。因此，在現(xiàn)有措施之外，探索包括恢復(fù)期血漿（血清）在內(nèi)的其他療法是明智之舉。盡管該療法存在很多不確定性，但基于動(dòng)物模型和此前的實(shí)踐應(yīng)用，在疫苗和抗病毒藥

5、物缺乏的情況下，該療法可能能在 MERS 病毒感染的迅速應(yīng)對(duì)中發(fā)揮重要作用。WHO 于該文件中規(guī)范了血漿采集和應(yīng)用的相關(guān)注意事項(xiàng)，并指出相關(guān)各國(guó)監(jiān)管當(dāng)局應(yīng)當(dāng)針對(duì)血漿的采集和應(yīng)用過(guò)程建立規(guī)范。并強(qiáng)調(diào)恢復(fù)期血漿療法的臨床應(yīng)用應(yīng)被視作試驗(yàn)性療法，其用于 MERS-Cov 感染治療的安全性和有效性仍有待探索，因而數(shù)據(jù)的收集和報(bào)告應(yīng)當(dāng)同樣被重視。圖 1： MERS 全球累計(jì)確診及死亡病例圖 2： WHO 發(fā)布 MERS 恢復(fù)期血漿療法意見(jiàn)書(shū)資料來(lái)源： WHO， 東興證券研究所資料來(lái)源： WHO， 東興證券研究所除 MERS 冠狀病毒流行外，WHO 針對(duì)流感大流行、埃博拉病毒流行以及其他潛在新興病毒流行的

6、恢復(fù)期血漿療法均曾發(fā)布如上的意見(jiàn)書(shū)。對(duì)安全性和有效性存在不確定前提下的試驗(yàn)性治療應(yīng)用提供指引。為何恢復(fù)期血漿有抗病毒作用？感染者在抗病毒免疫應(yīng)答過(guò)程中產(chǎn)生抗體。感染病毒后，機(jī)體產(chǎn)生兩類免疫應(yīng)答反應(yīng)。第一類為固有免疫（非特異性免疫），在固有免疫過(guò)程中，殺傷細(xì)胞（如 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）會(huì)識(shí)別并作用于病原，將之清除。固有免疫是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化發(fā)育過(guò)程中，逐步建立起來(lái)的一種無(wú)針對(duì)性、無(wú)記憶性的防御機(jī)制，是機(jī)體抵御病原侵襲的第一道防線。第二類為適應(yīng)性免疫（特異性免疫），是機(jī)體與抗原物質(zhì)接觸后，獲得的一種具有明顯針對(duì)性的抵抗力。此類免疫具備記憶性，即再次遇到相同抗原刺激時(shí)，會(huì)出現(xiàn)迅速而增強(qiáng)的應(yīng)答。此外

7、，適應(yīng)性免疫具有可傳遞性，即特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物（如抗體）可直接輸注給受者，使其獲得相應(yīng)的特異性免疫力。圖 3： 機(jī)體對(duì)病毒的免疫防御機(jī)制資料來(lái)源： 公開(kāi)資料整理，東興證券研究所抗體主要存在于血清中。抗體是在適應(yīng)性免疫過(guò)程中，B 淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原后，產(chǎn)生的可以和抗原特異性結(jié)合的免疫球蛋白，呈 Y 型結(jié)構(gòu)?？贵w的 Y 型結(jié)構(gòu)頭部呈現(xiàn)多樣性，功能是特異性結(jié)合抗原。該區(qū)域的多樣性是抗體和數(shù)量龐大的不同抗原特異性結(jié)合的基礎(chǔ)。Y 型結(jié)構(gòu)其余的部分較為恒定，在抗體頭部特異性結(jié)合抗原后，該恒定部分可與機(jī)體的殺傷細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞消滅病原?？贵w主要分布于血清中，在組織液、外分泌液和某些細(xì)胞膜表面也有少量分布

8、。人體產(chǎn)生的抗體主要包括 5 種（IgM、IgD、IgG、Ig A、IgE），其中 IgG 是血清中含量最高的抗體（75%的血清抗體為 IgG），其親和力高，在體內(nèi)分布廣泛，是機(jī)體抗感染的“主力軍”。圖 4： 抗體分子結(jié)構(gòu)示意圖圖 5： 抗體的主要生物學(xué)功能資料來(lái)源： 公開(kāi)資料整理，東興證券研究所資料來(lái)源： 公開(kāi)資料整理，東興證券研究所中和抗體可結(jié)合病毒，阻止其入侵機(jī)體細(xì)胞。機(jī)體在病原入侵的免疫應(yīng)答過(guò)程中，可以產(chǎn)生多種抗體。其中可與病原表面的抗原特異性結(jié)合的抗體稱為中和抗體。病毒入侵機(jī)體細(xì)胞時(shí)，需要依賴自身表達(dá)的特定分子和機(jī)體細(xì)胞上的受體相結(jié)合，才能感染細(xì)胞。如 SARS-Cov 和 SARS

9、-Cov-2（2019-nCov）均通過(guò)其病毒表面的 Spike 蛋白，與機(jī)體細(xì)胞表面的 ACE2 受體相結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)胞吞作用實(shí)現(xiàn)入侵。而中和抗體可靶向結(jié)合該 Spike 蛋白，從而阻止病毒入侵機(jī)體細(xì)胞。圖 6： 中和抗體阻止病原入侵資料來(lái)源： 公開(kāi)資料整理，東興證券研究所恢復(fù)期血漿療法的實(shí)踐效果如何？自 1918 年西班牙流感爆發(fā)以來(lái)，恢復(fù)期血漿于每一次病毒流行所致疫情中均有應(yīng)用。但當(dāng)前的療效依據(jù)多為小樣本應(yīng)用結(jié)果。由于恢復(fù)期漿源的可及性和疫情中試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化難度等問(wèn)題，當(dāng)前大規(guī)模臨床試驗(yàn)少見(jiàn)。目前，多項(xiàng)研究表明恢復(fù)期血漿療法于 SARS 或重癥流感的治療中與病毒載量下降和死亡率降低相關(guān)。但亦

10、有證據(jù)表明，在如埃博拉感染等治療過(guò)程中，相比于對(duì)照組，恢復(fù)期血漿未帶來(lái)明顯的生存改善。但對(duì)此，有學(xué)者認(rèn)為，恢復(fù)期血漿治療組與對(duì)照組無(wú)顯著差異，或由于所用血漿抗體滴度未達(dá)有效治療水平所致。除恢復(fù)期血漿療法的有效性外，漿源的可及性也為學(xué)者所關(guān)注。相關(guān)研究表明，血漿供者的抗體滴度不足或?yàn)樵摨煼ǖ呐R床試驗(yàn)和應(yīng)用帶來(lái)挑戰(zhàn)。SARSWong VWS 等（2003）報(bào)告了香港一例 57 歲女性 SARS 患者的臨床治療過(guò)程。該患者治療方案涉及恢復(fù)期血漿、利巴韋林和皮質(zhì)類固醇的使用。在輸注恢復(fù)期血漿后，患者體溫下降（同時(shí)應(yīng)用了其他藥物），未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，SARS 的恢復(fù)期血漿療法值得進(jìn)一步研究。Ye

11、h KM 等（2005）以臺(tái)灣一家醫(yī)院的 3 名感染 SARS 的醫(yī)務(wù)人員為樣本進(jìn)行了研究。其從 3 名 SARS患者中獲取恢復(fù)期血漿（500ml），并輸注給 3 名醫(yī)務(wù)人員。結(jié)果顯示，在血漿輸注 1 天后，3 名醫(yī)務(wù)人員病毒載量分別從 495 103、76 103、650 103 copies/mL 下降至 0-1 copy/mL，體內(nèi)的抗SARS-Cov IgM 和 IgG 也呈時(shí)間依賴性增長(zhǎng)。3 名醫(yī)務(wù)人員全部存活。圖 7： 3 名醫(yī)務(wù)人員接受恢復(fù)期血漿治療后的病毒載量和抗體水平資料來(lái)源： Yeh KM et al, 2005， 東興證券研究所Cheng Y 等學(xué)者（2005）于 200

12、3 年 3 月至 5 月，在香港威爾斯親王醫(yī)院為 80 名 SARS 患者提供了恢復(fù)期血漿，以患病第 22 天的出院率為指標(biāo)評(píng)估治療效果。結(jié)果表明，在患病前 14 天接受了恢復(fù)期血漿治療的患者群體，第 22 天出院率較高（58.3% vs 15.6%; p0.001）。此外，一項(xiàng) Meta 分析納入了 32 例SARS 冠狀病毒感染和嚴(yán)重流感相關(guān)的研究（Jenkins JM et al, 2014）。探索性事后分析表明，相比于使用安慰劑或不治療群體，輸注恢復(fù)期血漿群體（尤其是早期輸注），死亡率顯著更低（OR=0.25; 95% CI0.14-0.45; I2=0%）。MERSArabi Y.M

13、 等（2016）從血漿供者的角度分析了 MERS 恢復(fù)期血漿療法的可行性。其對(duì) 443 名潛在血漿供者的血清樣本進(jìn)行研究，通過(guò) ELISA 法以及間接熒光抗體和微中和試驗(yàn)法對(duì)抗體水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，在 443 位潛在供者中，僅 12 位（2.7%）的樣本呈現(xiàn) ELISA 陽(yáng)性，其中僅 9 位的樣本呈間接熒光抗體和微中和試驗(yàn)陽(yáng)性。作者認(rèn)為，將恢復(fù)期血漿用于 MERS 治療的臨床試驗(yàn)或許是可行的，但是由于抗體滴度問(wèn)題，潛在的血漿供者可能很少，這將為此類臨床試驗(yàn)帶來(lái)挑戰(zhàn)。除潛在血漿可及性的問(wèn)題外，Chun S 等（2016）韓國(guó)學(xué)者也報(bào)告了 MERS 的恢復(fù)期血漿療法引發(fā)的并發(fā)癥問(wèn)題。其報(bào)告了一

14、例無(wú)基礎(chǔ)疾病的 32 歲男性 MERS 患者，在接受了利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、干擾素-2a 等治療后，仍無(wú)改善，因而接受了恢復(fù)期血漿療法。血漿輸注后，患者出現(xiàn)了輸血相關(guān)急性肺損傷。埃博拉Griensven JV 等（2016）研究了 2015 年 2 月至 2015 年 8 月幾內(nèi)亞的埃博拉感染患者，研究中 84 名患者接受了恢復(fù)期血漿療法，對(duì)照組包括 418 名患者。結(jié)果顯示，接受血漿治療組的死亡率為 31%，對(duì)照組死亡率為 38%，在對(duì)年齡等因素進(jìn)行調(diào)整之后，差異較小且不顯著。研究表明，恢復(fù)期血漿并未帶來(lái)明顯的生存率改善。但作者也表示，供體血漿中埃博拉中和抗體的水平是決定治療效果的關(guān)

15、鍵，因爆發(fā)地條件所限，本研究中所輸血漿中的抗體水平未知?？贵w滴度高的恢復(fù)期血漿可能更有效。在一項(xiàng)美國(guó)兩例埃博拉患者的治療報(bào)告中（Kraft CS et al, 2015），患者均接受了恢復(fù)期血漿治療和另一種試驗(yàn)性藥物治療。盡管其中一名患者因多器官功能衰竭而接受了機(jī)械通氣和腎臟替代療法， 但兩位患者均康復(fù)，且未出現(xiàn)長(zhǎng)期后遺癥。作者表示，尚不確定恢復(fù)期血漿和試驗(yàn)藥物在康復(fù)中的作用，仍需進(jìn)一步研究。流感抗流感病毒感染的恢復(fù)期血漿治療經(jīng)驗(yàn)較多。早在 1918 年西班牙流感大流行時(shí)期，恢復(fù)期血漿療法即有所應(yīng)用。一項(xiàng) Meta 分析（Logtenberg SJ, Bilo HJ, 2007）納入了西班牙流

16、感大流行時(shí)期醫(yī)生所做的 8項(xiàng)研究，共涉及 1703 名患者。回顧性分析表明，恢復(fù)期血制品在臨床上可能降低了西班牙流感肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（治療組死亡率 16%，對(duì)照組死亡率 37%）。Hung IFN 等（2011）于 2009 年 9 月至 2010 年 6 月甲型 H1N1 流感大流行期間，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。該研究納入了 93 名重癥患者，其中 20 名接受了恢復(fù)期血漿治療。研究表明治療組的死亡率顯著低于非治療組（20.0% vs 54.8%; p=0.01）。與對(duì)照組相比，血漿治療與第 3 天、第 5 天、第 7 天的病毒載量顯著降低相關(guān)（p0.05）。該團(tuán)隊(duì)于 2010-2011

17、 年進(jìn)行了另一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Hung IFN et al, 2013），以研究 2009 甲型 H1N1 重癥患者的超免疫球蛋白（H-IVIG，由恢復(fù)期血漿中分離）療法。研究納入 35 例患者，其中 17 例接受 H-IVIG 注射，18 例接受普通 IVIG 注射。研究結(jié)果表明癥狀始發(fā)后 5 天內(nèi)應(yīng)用 H-IVIG 與病毒載量的下降和死亡率的降低相關(guān)。Li LJ 等（2015）報(bào)告了一例 45 歲男性 H7N9 感染患者恢復(fù)期血漿的應(yīng)用情況。該患者入院后首先給予奧司他韋治療，但病情未改善，后嘗試恢復(fù)期血漿治療?；颊呷朐?3 天后給予恢復(fù)期血漿，其后病情明顯改善。此外，Wong

18、 HK 等（2010）對(duì)恢復(fù)期血漿制品的血漿供者篩選問(wèn)題進(jìn)行了研究。該研究最初聯(lián)系了 9101位 18-55 歲康復(fù)患者，并成功預(yù)約了 1309 位患者進(jìn)行血漿捐獻(xiàn)篩查、619 位患者進(jìn)行全血捐獻(xiàn)。血漿捐獻(xiàn)群體中，僅 786（60.0%）實(shí)際參加了篩查，其中僅 301 位患者通過(guò)篩查，其余患者由于未達(dá)到獻(xiàn)血資格標(biāo)準(zhǔn)、中和抗體滴度不足等原因未能捐獻(xiàn)。（該研究設(shè)定中和抗體滴度標(biāo)準(zhǔn)為1:40，公開(kāi)信息顯示，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院新冠康復(fù)者血漿采集標(biāo)準(zhǔn)之一為 IgG 抗新冠病毒抗體滴度 1:128。）全血捐獻(xiàn)群體中，379（61.2%）進(jìn)行了捐獻(xiàn)。該研究強(qiáng)調(diào)了恢復(fù)期血漿實(shí)際采集過(guò)程中的局限性。如何看當(dāng)前的恢

19、復(fù)期血漿療法的應(yīng)用？目前新冠治療指南已更新至第五版，但明確有效的抗病毒治療藥物仍然缺乏，對(duì)于危重癥患者，除呼吸和循環(huán)支持外，缺少新的有效治療手段。在藥物的研發(fā)上，當(dāng)前已有多個(gè)針對(duì)新型冠狀病毒藥物處于開(kāi)發(fā)過(guò)程中，多個(gè)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中備受關(guān)注的瑞德西韋已開(kāi)啟 III 期臨床，試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 4月 27 日結(jié)束，但在此前無(wú)法大規(guī)模使用。恢復(fù)期血漿制品的成功制備并用于臨床，對(duì)于目前近萬(wàn)名的重癥患者，可以說(shuō)是快速點(diǎn)燃新的希望。圖 8： 全國(guó)新型冠狀病毒肺炎疫情資料來(lái)源： 國(guó)家衛(wèi)健委， 東興證券研究所恢復(fù)期血漿制品作用原理明確，在 SARS、流感等病毒性疾病中的療效也得到了小樣本驗(yàn)證，在新冠肺炎

20、的臨床實(shí)踐中已初顯有效：根據(jù)中國(guó)生物發(fā)布的公開(kāi)信息，2 月 8 日至 2 月 13 日，新冠恢復(fù)期血漿已應(yīng)用于超過(guò) 10 名危重患者的治療。臨床反映，患者接受治療 12-24h 后，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)主要炎癥指標(biāo)明顯下降，淋巴細(xì)胞比例上升，血氧飽和度、病毒載量等重點(diǎn)指標(biāo)全面向好，臨床體征和癥狀明顯好轉(zhuǎn)。當(dāng)前恢復(fù)期血漿也被納入了國(guó)家衛(wèi)健委公布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）。目前除上述武漢地區(qū)醫(yī)院的臨床應(yīng)用外，公開(kāi)信息顯示深圳等地的醫(yī)院也有恢復(fù)期血漿療法的應(yīng)用。在各界的支持下，捐漿動(dòng)員活動(dòng)正積極開(kāi)展，康復(fù)者血漿捐獻(xiàn)也逐步進(jìn)行。預(yù)計(jì)恢復(fù)期血漿療法的應(yīng)用面將進(jìn)一步擴(kuò)寬。但是我們認(rèn)為，當(dāng)前恢復(fù)期

21、血漿療法的應(yīng)用仍需思考以下問(wèn)題。仍為試驗(yàn)性療法：在疫苗和有效抗病毒藥物缺乏的情況下，恢復(fù)期血漿是臨床最可及的特異性療法。但恢復(fù)期血漿療法至今仍為試驗(yàn)性治療方法，而非標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品（藥物/血制品），其安全性和有效性仍存在不確定性，在臨床應(yīng)用中應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。漿源存在限制：多位學(xué)者研究表明，恢復(fù)期血漿捐獻(xiàn)者的特異性抗體滴度可能不達(dá)標(biāo)準(zhǔn)（Wong HK et al, 2010; Arabi Y.M et al, 2016）。當(dāng)前治愈病例數(shù)和在院病例數(shù)相差較大，且僅部分治愈病例參與血漿捐獻(xiàn)，結(jié)合采漿的抗體滴度標(biāo)準(zhǔn)要求，漿源將成為實(shí)施該療法的一個(gè)重要限制。本次疫情中，恢復(fù)期血漿療法于臨床治療中的應(yīng)用范圍或有限。早

22、期應(yīng)用還是重癥應(yīng)用？WHO 相關(guān)文件表明，恢復(fù)期血漿療法通常在疾病進(jìn)程越早期實(shí)施，越有效。前述也存在多項(xiàng)研究支持恢復(fù)期血漿療法的早期應(yīng)用（Cheng Y et al, 2005; Jenkins JM et al, 2014）。然而，公開(kāi)信息顯示，我國(guó)當(dāng)前恢復(fù)期血漿療法應(yīng)用對(duì)象為重癥患者?；蛴捎诓糠州p型患者具有自限性，重癥患者治療需求緊迫。但新冠病毒感發(fā)生炎性反應(yīng)所致 ARDS 以及其他并發(fā)癥后，恢復(fù)期血漿療法的臨床收益仍需進(jìn)一步研究。投資建議及相關(guān)標(biāo)的新冠病毒疫情從 12 月發(fā)展至今，已經(jīng)有 2 個(gè)月的時(shí)間，從單日新增病例數(shù)量來(lái)看，防控措施已取得初步成效，疫情的拐點(diǎn)也基本確認(rèn)，但是針對(duì)重癥和危重癥患者的治療仍缺乏有效的抗病毒藥物，死亡人數(shù)仍在持續(xù)增加。如何治療這些重癥、危重癥病人，并降低相關(guān)死亡率成為當(dāng)下醫(yī)療救治的重要問(wèn)題。在有效臨床驗(yàn)證的新藥上市之前，新冠恢復(fù)期血漿的應(yīng)用給了患者、醫(yī)生、政府的新的希望。對(duì)于血液制品的上市公司，除天壇生物（中生集團(tuán)旗下血液制品平臺(tái)）之外，其他企業(yè)，如華蘭生物、衛(wèi)光生物也進(jìn)行了新冠病毒恢復(fù)期血漿的研發(fā)