抗菌藥物的合理應(yīng)用與管理

1、抗菌藥物的合理應(yīng)用與管理.、八、前言用于感染的藥物名稱眾多而混亂，有抗感染藥物（anti-infectiveagents）、抗微生物藥物（anti-microbialagents）、抗生素（antibiotics）、抗菌藥物（antibacterialagents）、化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticagents）等，應(yīng)加以區(qū)分。需明確的幾個概念抗菌素現(xiàn)已經(jīng)摒棄不用?？股卦浮霸诟呦♂尪认聦σ恍┨禺愇⑸镉袣缁蛞种谱饔玫奈⑸锂a(chǎn)物”。以后將用化學(xué)方法合成的仿制品，具抗腫瘤、寄生蟲等作用的微生物產(chǎn)物，以及抗生素的半合成衍生物等也統(tǒng)稱為抗生素。抗菌藥物指具殺菌或抑菌活性、主要供全身

2、應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素、磺胺藥、異煙肼、咪唑類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物。（不可內(nèi)服或注射、毒性強(qiáng)、僅供局部使用的消毒殺菌劑如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、硝酸銀不屬于此類。）抗感染藥物含義較廣，包括用以治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等）所致感染的各種藥物?？刮⑸锼幬锲浜x較抗感染藥物略窄，抗蠕蟲藥物一般不包括在內(nèi)。第一章人體微生態(tài)失衡與感染微生態(tài)學(xué)正常微生物群微生態(tài)平衡微生態(tài)失衡微生態(tài)學(xué)在醫(yī)院感染中的應(yīng)用微生態(tài)學(xué)是研究正常微生物群的結(jié)構(gòu)、功能及微生物群之間、微生物群與宿主之間相互關(guān)系的學(xué)科。一、正

3、常微生物群包括人體體表和體內(nèi)的一切微生物。健康成人人體全部細(xì)胞數(shù)人體自身1013個全身寄居微生物1014個約占90%（約1271克）微生物細(xì)胞的總體積相當(dāng)于一個人的肝臟，其所擁有生命所需要的酶遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肝臟所產(chǎn)生的酶。人體正常微生物群對人體非但無害，而且有益，更是必不可少的。作用保持菌群之間的相互制約而維持人體微生態(tài)平衡，且能阻止和干擾外來微生物在人體的定植或定居；菌群的細(xì)菌成分和代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素能激發(fā)宿主防御機(jī)制發(fā)育；有些正常菌群成員與致病菌及外籍菌有共同抗原，可提高宿主對后者的免疫水平；部分菌能在腸內(nèi)合成一些維生素、抗生素和細(xì)菌素。（一）人體微生物群的組成與相互關(guān)系原籍菌又稱固有菌群或常居菌

4、，以厭氧菌為主，其自身宿主對其無免疫反應(yīng)或低免疫反應(yīng)。外籍菌又稱過路菌或暫居菌，在上皮細(xì)胞表面定植一般不易成功或只是暫時現(xiàn)象，一旦成功定植即構(gòu)成發(fā)病機(jī)制之一，很易引起宿主產(chǎn)生抗體或致敏免疫活性細(xì)胞。正常微生物群原籍菌外籍菌正常微生物群內(nèi)部各菌群之間相互關(guān)系1、共生關(guān)系中生棲生互生助生2、拮抗關(guān)系競爭偏生寄生吞噬（二）正常人體各部位常見微生物2、口腔：表皮葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳桿菌、類白喉桿菌、梭桿菌、螺旋體、白念珠菌、衣氏放線菌1、皮膚：葡萄球菌、類白喉桿菌、綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌、白念珠菌、大腸桿菌、枯草芽胞桿菌3、鼻咽部：葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎球菌、

5、類桿菌、梭桿菌、奈瑟菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、真菌4、眼結(jié)膜：白色葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌5、外耳道：葡萄球菌、類白喉桿菌、綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌6、胃：無菌7、腸道：大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、糞鏈球菌、類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌、白念珠菌8、尿道：白色葡萄球菌、類白喉桿菌、非致病性分枝桿菌9、陰道：乳桿菌、大腸桿菌、白念珠菌、類白喉桿菌二、微生態(tài)平衡1、定義：正常菌群中的微生物之間，微生物與宿主之間，以及微生物、宿主和外界環(huán)境之間，構(gòu)成相互依存、相互制約的平衡狀態(tài)，稱為微生態(tài)平衡。2、微生態(tài)平衡因素微生物因素定性定量，定位宿主因素環(huán)境

6、因素定位：確定菌群的位置，是原籍菌還是外籍菌；另外，細(xì)菌定居的層次是否有改變。定性：即確定菌群的種類，如果種類發(fā)生變化有可能引起微生態(tài)失調(diào)。定量：指環(huán)境內(nèi)的總菌數(shù)，以及各種群的活菌數(shù)量。如呼吸道可有少量的大腸桿菌定居，若為優(yōu)勢菌則引起失衡。微生物因素宿主因素宿主的各種病理狀態(tài)如創(chuàng)傷、慢性病、免疫抑制治療和抗感染治療等都可以引起微生態(tài)失衡。是直接的、主要的和相互的。環(huán)境因素外環(huán)境也是微生態(tài)平衡的影響因素，主要是通過作用于宿主，影響宿主的生理功能而間接的起作用。如輻射、氣象、食物等。三、微生態(tài)失衡1、定義：在某些情況下維持平衡的條件發(fā)生改變，使微生物群、宿主和外環(huán)境之間的相互依存、相互制約、相互協(xié)

7、調(diào)的狀態(tài)被打破，原來不致病的正常菌群變成致病菌，從而引起疾病，這種狀態(tài)稱為微生態(tài)失衡。2、分類某部位正常菌群中各菌種之間的比例發(fā)生大幅度變化而超出正常范圍，稱之菌群失調(diào)；分三度。橫向：向周圍轉(zhuǎn)移，如下消化道細(xì)菌向上消化道轉(zhuǎn)移，造成小腸污染綜合征；下泌尿道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到腎盂造成慢性腎盂腎炎?？v向：上層細(xì)菌向中層或深層轉(zhuǎn)移等。菌群失調(diào)定位轉(zhuǎn)移3、微生態(tài)失調(diào)的影響因素：宿主主要是宿主的免疫功能。（激素療法、免疫抑制療法等，使生態(tài)平衡轉(zhuǎn)為生態(tài)失調(diào)。）微生物抗菌藥物對微生態(tài)失調(diào)的影響最突出。外環(huán)境氣候、外襲菌等。對微生態(tài)的影響是間接的。四、微生態(tài)學(xué)在醫(yī)院感染中的應(yīng)用微生態(tài)的失衡與宿主感染往往互為因果，宿主的

8、各種病理狀態(tài)如創(chuàng)傷、免疫抑制治療及抗感染治療等都可引起微生態(tài)失衡。外界環(huán)境也是微生態(tài)的影響因素，如受涼可以引起腹瀉，水土不服也與之有關(guān)。在醫(yī)院中保持病人微生態(tài)平衡應(yīng)注意下列幾方面：維護(hù)體外生態(tài)環(huán)境：創(chuàng)造潔凈的醫(yī)院環(huán)境。保持患者微生態(tài)平衡：應(yīng)努力治療病人的原發(fā)病，如胃酸缺乏、肝臟疾病等。保護(hù)免疫功能低下患者：建立微小隔離區(qū)。調(diào)整細(xì)菌種群：通過營養(yǎng)促進(jìn)正常菌群中部分種群。在糞便菌群檢查基礎(chǔ)上扶植不足菌、抑制過剩菌。胡蘿卜、初乳、乳糖可扶植雙歧桿菌；乳糖、蔗糖扶植乳酸桿菌；葉酸、復(fù)合B、蜂蜜扶植腸球菌。第二章抗菌藥物的藥代動力學(xué)一、常用基本概念1、一室模型：假設(shè)藥物進(jìn)入人體后立即均勻分布到全身各組織

9、和體液中。（一）房室模型：2、二室模型：藥物先進(jìn)入中央室，再向周邊室分布。此模型更符合實際情況，Vd大。中央室代表血液、細(xì)胞外液及肝、腎、心、腺體等血液豐富的組織。周邊室代表脂肪、皮膚和不活動肌肉、骨骼等血液供應(yīng)較少或血流緩慢的組織。生物利用度：是指經(jīng)血管外給藥后，測得所給藥物達(dá)血循環(huán)的速率和程度。包括絕對和相對生物利用度。絕對生物利用度：為藥物經(jīng)血管外給藥時吸收程度與靜脈給藥時的比值。相對生物利用度：是指與口服標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗制劑中藥物吸收的相對程度。（三）表觀分布容積（Vd）指用藥后，體內(nèi)藥量按照血漿藥物濃度分布所需要的理論體液量。Vd大與血漿和組織蛋白親和力高Vd小與血漿和組織蛋白

10、親和力低（四）血漿蛋白結(jié)合率指藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度。游離型結(jié)合型動態(tài)平衡（五）最低抑菌濃度、最低殺菌濃度MIC：抑制細(xì)菌生長所需的最低藥物濃度，常用MIC50、MIC90表示。MBC：殺滅99%或99.9%以上細(xì)菌所需的最低藥物濃度。兩者均為評價抗菌藥物體外抗菌活性的指標(biāo)。（體內(nèi)工體外）（六）抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE）Post-antibioticEffect指某些抗生素或抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時間，在去除藥物后，對細(xì)菌的生長抑制作用仍可持續(xù)一段時間。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類抗菌藥物有較長的PAE。慶大、妥布、奈替米星對綠膿桿菌、肺炎桿菌的PAE可達(dá)48h，對大腸桿菌為23h。二、抗

11、菌藥物的體內(nèi)過程（一）吸收1、是否受食物影響，決定用法氨芐西林阿莫西林林可霉素克林霉素四環(huán)素米諾環(huán)素四環(huán)素同服奶制品、鐵劑、氫氧化鋁和鎂鹽后，藥物與金屬離子螯合或胃內(nèi)pHf,均致吸收/2、是否吸收，決定用途在抗菌藥物的應(yīng)用過程中，并非所有情況下均希望有好的吸收。例如：國外“妥布80mg+兩性霉素B500mg+多粘菌素E200mg”口服用以腸道去污染。（二）分布只有當(dāng)藥物在作用部位達(dá)到有效濃度時，才能發(fā)揮藥效，故抗菌藥物在各組織、器官的分布情況是選擇藥物的重要依據(jù)。一般而言，血供豐富的組織如肝、腎、肺組織中的藥物濃度較高，而血供差的組織部位如骨、前列腺、扁桃體等組織，則濃度較低?？咕幬镌谒幬镙^

12、難到達(dá)的組織中的分布：1、骨組織：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類的大多數(shù)品種，均可達(dá)到殺菌的有效濃度（達(dá)血藥濃度的0.32倍）。2、前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、甲氧芐啶、四環(huán)素等在前列腺液和組織中大多可達(dá)有效濃度。3、腦脊液：（血腦屏障）a、易透入：氯霉素、SD、SMZ、甲硝唑、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟康唑等。b、炎癥時可達(dá)有效濃度：青霉素、氨芐西林、哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、拉氧頭孢、磷霉素、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。c、炎癥時可達(dá)一定濃度：頭抱哌酮、萬古霉素、丁卡、慶大、妥布、奈替米星、紅霉素、酮康唑（800mg/d）等。d、不易

13、進(jìn)入：兩性霉素B、多粘菌素類、林可霉素、克林霉素、酮康唑。注：某些血腦屏障穿透性差者，如病情需要，除全身外，亦可加用鞘內(nèi)用藥。4、胎兒循環(huán)：（胎盤屏障）a、50T00%：氯霉素、四環(huán)素（致乳牙及骨骼發(fā)育受損，動物試驗有致畸）、羧芐西林、磺胺藥、TMP、咲喃妥因、氧氟沙星（動物試驗表明可致軟骨損害）等。b、3050%：慶大、卡那、鏈霉素（可損害第八對腦神經(jīng)，致先天性耳聾；腎損害）、紅霉素等。c、1015%或更低：頭抱菌素、多粘菌素類、苯唑西林、克林霉素等。（三）代謝部分抗菌藥物在體內(nèi)代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或活性減弱或消失。肝酶作用與葡萄糖醛酸結(jié)合氯霉素單葡萄醛酸酯（無活性）氯霉素肝酶作

14、用乙酰化乙酰利福平（活性；）利福平肝酶作用去乙?；ヒ阴ｎ^抱噻肟（活性/，但有協(xié)同作用）頭抱噻肟注意抗菌藥物的代謝與其他藥物一樣也存在著很大的個體差異，尤其是小兒、老年人和特殊病理狀態(tài)者尤為明顯。在使用毒副作用較大的抗菌藥物時，一定要考慮不同患者的藥物代謝能力差異，適當(dāng)調(diào)節(jié)給藥劑量，避免蓄積中毒。（四）排泄大部分抗菌藥物主要經(jīng)腎排泄，部分由肝臟排泄，并可形成肝腸循環(huán)（脂溶性藥物隨膽汁分泌到腸道后，可再經(jīng)腸道吸收。在藥時曲線上留下一吸收峰。），自糞中排泄藥物。此外也有分泌至唾液、淚液（如苯妥英鈉可從唾液腺分泌排出，長期用可引起牙齦炎。）、支氣管分泌物、乳汁（乳汁排泄的藥物多為弱堿性藥物，如嗎啡、

15、阿托品等。）等排出。1、腎排泄：青霉素類和頭抱菌素類（頭抱曲松、頭抱派酮等例外）的大多數(shù)品種、氨基糖苷類等主要自腎排出，尿中藥物濃度可達(dá)血濃度的數(shù)十至數(shù)百倍。非主要經(jīng)腎排泄的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平也均可在尿中達(dá)到有效藥物濃度，只有兩性霉素B在尿中濃度較低。因此，凡未累及腎實質(zhì)的下尿路感染，可供選擇的抗菌藥物品種很多，應(yīng)首先使用毒性小、使用方便、價格低的藥物，如磺胺類、呋喃類和喹諾酮類。2、膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平、頭抱哌酮、頭抱曲松等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排泄，在膽汁中濃度均高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍。氨基糖苷類和氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中亦可達(dá)一定濃度。氯霉素、多

16、粘菌素類、萬古霉素及主要經(jīng)腎排泄的頭抱唑林、頭抱他啶、頭抱噻啶等則在膽汁中濃度很低，不宜用作膽道系統(tǒng)感染的首選藥物。3、糞排泄：口服吸收差的藥物大部分自糞排出，糞中濃度高，而大多數(shù)抗菌藥物的糞濃度較尿濃度低，但某些由肝膽系統(tǒng)排泄，并有肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素類、利福平等糞便中的藥物濃度較高，約可達(dá)5060mg/L。老年人藥動學(xué)改變最明顯的是排泄，隨年齡增長，腎血流量以每年1.5%1.9%的速率遞減，腎小球損傷以至腎小球的濾過率在5090歲之間可下降50%，這些因素均可影響藥物在體內(nèi)的濃度，特別主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物，t1/2大大延長。因此老年人選用抗菌藥物時注意劑量的調(diào)整。常規(guī)劑量時，大

17、多抗菌藥物在血液、漿膜腔、血供豐富的組織和體液中可達(dá)有效藥物濃度，但具生理屏障或血供少的腦組織、腦脊液、骨、軟骨、前列腺、痰液、腹水等常難以達(dá)到有效殺菌或抑菌濃度時，需根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用相應(yīng)的抗菌藥物。根據(jù)抗菌藥物藥動學(xué)的一般規(guī)律，在感染性疾病的抗菌治療中注意以下幾點：口服吸收良好的藥物可治療敏感菌所致的輕、中度感染，而處理嚴(yán)重的感染時，則需靜脈給藥。局部應(yīng)用應(yīng)盡量避免。治療細(xì)菌或真菌性腦膜炎時，藥物難以透過血腦屏障時，可分別輔以腔內(nèi)及鞘內(nèi)給藥（每次劑量以2ml注射用水稀釋后行鞘內(nèi)注射，注射時反復(fù)以腦脊液邊稀釋邊注入）。妊娠期間均不宜應(yīng)用氨基糖苷類、四環(huán)素、氟喹諾酮類等。尿路感染，根據(jù)病情（

18、單純性或復(fù)雜性）結(jié)合細(xì)菌藥敏結(jié)果選用藥物，特別是單純性下尿路感染時可選用低毒、價廉、效優(yōu)的口服抗菌藥物。第三章細(xì)菌耐藥機(jī)制及細(xì)菌耐藥性的防治一、抗菌藥物的發(fā)展和應(yīng)用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系1、1985年，McGowan提出幾點與醫(yī)院環(huán)境中耐藥性的出現(xiàn)有關(guān)：引起醫(yī)院感染的微生物的耐藥性比引起社會感染的微生物的耐藥性更多見；醫(yī)院中耐藥菌株感染者使用的抗菌藥物比敏感株感染或定植者使用的抗菌藥物多；抗菌藥物使用情況的變化會引起細(xì)菌耐藥情況的變化，如投入或停用某種抗菌藥物和該種抗菌藥物的耐藥性的消長有關(guān)；抗菌藥物應(yīng)用時間越長，耐藥菌定植的可能性越大；抗菌藥物劑量越大，耐藥菌定植或感染的機(jī)會越多；抗菌藥物對自身

19、菌群有影響并有利于耐藥菌的生長?？咕幬锸褂糜鷧柡Φ膮^(qū)域，耐藥菌分布愈多；2、1998年StuartBLevy在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表題為多重耐藥一個時代的標(biāo)志的文章，認(rèn)為：只要給予抗菌藥物的使用足夠的時間（使用青霉素25年后出現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌，氟喹諾酮使用10年后出現(xiàn)腸桿菌耐藥的問題，現(xiàn)在要考慮萬古霉素不敏感的金葡菌和耐紅霉素的化膿性鏈球菌的問題。），就會出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性。耐藥性是不斷進(jìn)化的，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，由低度耐藥至中度耐藥至高度耐藥。對一種抗菌藥物耐藥的微生物可能對其他抗菌藥物也耐藥。細(xì)菌一旦出現(xiàn)耐藥性，細(xì)菌的耐藥性的消亡很慢。使用抗菌藥物治療后容易攜帶耐藥菌。二、細(xì)菌耐藥性的分類

20、與遺傳學(xué)基礎(chǔ)1、固有（天然）耐藥性細(xì)菌的固有耐藥性是在人類應(yīng)用抗菌藥物之前就有的，是細(xì)菌的基本特征之一，是細(xì)菌在長期進(jìn)化過程中形成的，是微生物分類鑒定的重要特征。如沙雷菌、變形桿菌、普羅非登菌、摩根菌、愛德華菌對多粘菌素耐藥。2、獲得性耐藥性是指細(xì)菌接觸抗菌藥物后產(chǎn)生的耐藥性，即原來對某種抗菌藥物敏感的細(xì)菌變成對其產(chǎn)生耐受性的細(xì)菌。是由于自發(fā)性染色體突變或獲得了染色體以外的遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子產(chǎn)生的。每代細(xì)菌分裂中，染色體自發(fā)性突變的頻率約為10-510-7，突變可以發(fā)生在抗菌藥物治療過程中，也可以在沒有抗菌藥物存在時發(fā)生。而抗菌藥物的存在會有選擇壓力，在抗菌藥物選擇壓力作用下，突變產(chǎn)生的耐

21、藥菌的生長超過敏感菌，將形成新的耐藥優(yōu)勢菌群。質(zhì)粒是細(xì)菌染色體外的遺傳物質(zhì)，為雙股環(huán)狀DNA。質(zhì)粒與細(xì)菌的毒力和細(xì)菌的耐藥性有關(guān)，有些質(zhì)粒帶有耐藥R因子。耐藥基因可以從染色體轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒，也可以通過質(zhì)粒和染色體的基因重組或DNA片段的交換，從質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到染色體?；蚱蔚慕粨Q依賴recA基因。轉(zhuǎn)座子也是帶有耐藥性的DNA片段，但與質(zhì)粒不一樣，它是一種跳躍基因（jumpinggenes）。轉(zhuǎn)座子可以插入染色體或質(zhì)粒上沒有同源（等位）基因存在的區(qū)域，也不依賴recA基因。故轉(zhuǎn)座子的宿主限制較質(zhì)粒少，宿主范圍較寬，在耐藥性在不同種細(xì)菌之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移方面具有主要作用。三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳

22、機(jī)制產(chǎn)生了細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制。主要生化機(jī)制作用靶位的改變抗菌藥物被滅活細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變藥物被泵出作用靶位的改變各類抗菌藥物都是通過與細(xì)菌核糖體、細(xì)胞壁或特異性酶的靶位（關(guān)鍵部位）結(jié)合，進(jìn)而作用于細(xì)菌代謝的不同環(huán)節(jié)與生化代謝過程，導(dǎo)致細(xì)菌生長抑制或死亡。當(dāng)這些靶位在發(fā)生改變或被修飾后，對抗菌藥物的親和力下降或甚至不能與之結(jié)合，因而產(chǎn)生耐藥性。常用抗菌藥物的作用靶位作用靶位抗菌藥物類別細(xì)菌細(xì)胞壁合成B內(nèi)酰胺類、萬古霉素、磷霉素、環(huán)絲氨酸細(xì)菌細(xì)胞膜透性多粘菌素B、兩性霉素B、制霉菌素、吡咯類（咪康唑）細(xì)菌蛋白質(zhì)合成四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基糖苷類細(xì)菌核酸合成利福霉素類、灰黃霉

23、素、喹諾酮類、甲硝唑、呋喃類、新生霉素細(xì)菌葉酸合成磺胺藥、甲氧芐啶B內(nèi)酰胺類青霉素結(jié)合蛋白（PBP）是B內(nèi)酰胺類的主要生化靶位，參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）就是產(chǎn)生了可以替代PBP功能的PBP2a，后者與B內(nèi)酰胺類親和力很低。由于B內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位相同，故B內(nèi)酰胺類對MRSA均是無效的，包括各類青霉素、各代頭抱菌素、單環(huán)B內(nèi)酰胺類、頭霉素類、碳青霉烯類等均對MRSA無效。對MRSA或MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）的治療首選萬古霉素或壁霉素（替考拉寧）。令人十分擔(dān)憂的是，目前已發(fā)現(xiàn)對萬古霉素敏感性降低的金葡菌（MIC816g

24、/ml）。喹諾酮類耐藥主要與其作用靶位DNA旋轉(zhuǎn)酶的改變有關(guān)，由于藥物的作用，可以使編碼DNA旋轉(zhuǎn)酶的基因（gyrA）基因發(fā)生突變，使編碼的DNA酶發(fā)生變化，變化后的DNA旋轉(zhuǎn)酶與喹諾酮類的親和力降低而失效。喹諾酮類耐藥還與細(xì)菌外膜蛋白通道阻止藥物積聚有關(guān)。對鏈霉素的耐藥是由于30S亞單位的單個氨基酸發(fā)生改變造成的，使鏈霉素不能與之結(jié)合，由染色體介導(dǎo)。對紅霉素的耐藥可能由質(zhì)粒，也可能由轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)，由于50SRNA的23S組分的甲基化，甲基化后不能與抗生素結(jié)合。對利福平的耐藥是由于靶位RNA聚合酶抗生素結(jié)合位點改變所致，是染色體突變的結(jié)果。二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶是SMZ和TMP的結(jié)合靶位

25、，它們?nèi)舭l(fā)生改變，導(dǎo)致不能與SMZ和TMP結(jié)合，將產(chǎn)生耐藥性。對磺胺藥的耐藥性還與對氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)量增加有關(guān)。產(chǎn)生滅活酶細(xì)菌可以通過產(chǎn)生使抗菌藥物失活或鈍化的酶，通過水解或修飾抗菌藥物使細(xì)菌耐藥。B內(nèi)酰胺類幾乎所有的G-菌都產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶，水解頭抱菌素。G-菌產(chǎn)生B內(nèi)酰胺酶的更重要的機(jī)制是由質(zhì)粒介導(dǎo)的。兩類重要的B內(nèi)酰胺酶a、超廣譜B內(nèi)酰胺酶（ESBLs）：主要由克雷伯肺炎桿菌和大腸埃希菌等腸桿菌產(chǎn)生，治療產(chǎn)ESBLs的G-桿菌可選用亞胺培南、美洛培南、酶抑制劑復(fù)合制劑、丁卡、喹諾酮類藥物；b、頭抱菌素酶（AMPC）：治療基本同上。氨基糖苷類a磷酸轉(zhuǎn)移酶b乙酰轉(zhuǎn)移酶c核

26、苷轉(zhuǎn)移酶一種酶可作用于多種氨基糖苷類抗生素，一種氨基糖苷類抗生素可被多類多種氨基糖苷類滅活酶破壞，因此氨基糖苷類抗生素存在交叉耐藥性。純化酶氯霉素存在于某些金葡菌、D組鏈球菌和G-桿菌中，使氯霉素轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物。大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素酯化酶可以水解該類藥物結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)，而使之失去抗菌活性。膜通透性的改變抗菌藥物一定要進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞才能發(fā)揮抗菌作用，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的缺乏或改變，對抗菌藥物的修飾（如氨基糖苷鈍化酶），滲透性屏障的產(chǎn)生都使藥物不能進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞。如G-菌對一些作用于G+菌的藥物耐藥，就是由于其厚的外膜阻止藥物進(jìn)入細(xì)菌。藥物被泵出有一些細(xì)菌能通過主動外排系統(tǒng)，從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)將抗菌藥物“泵出”，

27、使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度不能達(dá)到必須的有效抗菌濃度。大腸桿菌是發(fā)現(xiàn)主動排除系統(tǒng)最多的一種細(xì)菌，銅綠假單胞菌對多種藥物的耐藥，除了其膜通透性降低外，主動外排系統(tǒng)也發(fā)揮了重要作用。在許多情況下，一種細(xì)菌可有多種耐藥機(jī)制，形成對多種藥物的耐藥性。如淋球菌對B內(nèi)酰胺類的耐藥，可能是由于B內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的，也可能是由于PBP靶位改變所致，還可以是藥物進(jìn)入障礙或被主動泵出。四、多重耐藥菌（multi-drugresistantbacteria，MDR）定義細(xì)菌對3種或3種以上不同類抗菌藥物耐藥即是多重耐藥菌。感染特點MDR感染在社區(qū)或醫(yī)院中可引起散發(fā)、交叉?zhèn)鞑ィ踔帘l(fā)流行，對嬰幼兒、免疫抑制或缺陷者、老年人

28、的威脅最大。組成MDR多為條件致病菌，G-桿菌較多，如腸桿菌中的克雷伯肺炎桿菌、大腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、枸櫞酸桿菌、志賀菌、沙門菌，以及銅綠假單胞菌、不動桿菌、流感桿菌等。G+中有甲氧西林耐藥葡萄球菌MRSA、MRSE，還有耐萬古霉素腸球菌（VRE）,以及耐青霉素肺炎球菌（PRSP）等。五、細(xì)菌耐藥性的防治（一）合理使用抗菌藥物由于細(xì)菌耐藥性特別是獲得性細(xì)菌耐藥性，與抗菌藥物的使用密切相關(guān)，故抗菌藥物的合理應(yīng)用在細(xì)菌耐藥性的預(yù)防中具有重要作用。（二）在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染。（三）開發(fā)新的抗菌藥物第四章抗菌藥物開發(fā)研究進(jìn)展研究發(fā)展方向抗菌活性增強(qiáng)抗菌譜擴(kuò)大不良反應(yīng)減

29、輕耐藥性降低一、B內(nèi)酰胺類藥物（一）青霉素類1、耐青霉素酶的新型青霉素代表藥物苯唑西林、氯唑西林、雙氯唑西林產(chǎn)青霉素酶金葡菌。對鏈球菌、表皮葡萄球菌等不如青霉素G。治療首選2、抗假單胞菌青霉素代表藥物特美?。ㄓ袌蟮婪Q其可能對“嗜麥芽窄食單孢菌”有效。）（替卡（羥噻吩青霉素鈉，用于銅綠假單胞菌及敏感的G-菌感染，為羧芐青霉素替代藥。）+克拉維酸）他唑西林（對G+、G-菌、厭氧菌均有效，包括銅綠、腸桿菌科、沙雷菌有強(qiáng)活性。）（哌拉+他唑巴坦）缺點：對B內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定3、主要作用于G-菌的青霉素代表藥物美西林對大部分G-菌有效，對大腸桿菌比氨芐強(qiáng)10數(shù)10倍，與頭抱、磷霉素有協(xié)同作用，與氨基糖苷無協(xié)

30、同。主要用于大腸桿菌感染，尤以妊娠尿路感染。替莫西林對酶穩(wěn)定，常用于尿路感染和女性生殖系統(tǒng)感染，肺部與膽道濃度高。（二）頭抱菌素類四代特點對細(xì)菌膜的穿透性更強(qiáng)；與B內(nèi)酰胺酶的親和力減低，對B內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性更強(qiáng)；對G+菌如金葡菌等的抗菌活性增強(qiáng)，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)活性；與第三代交叉耐藥。代表藥物頭抱匹羅、頭抱吡肟、頭抱克定。頭抱菌素的世代細(xì)菌的敏感性革蘭陽性菌頭捲1曲蓋的體外抗陰満性比較戒頭他苗肅細(xì)鑿的邀點母性蘋巳陽啊昭蘋：巴區(qū)1性昭+4-+HI-頭抱菌素的體外抗菌舌性比較表+卡+（三IJU）頭霉素類（cepK+4H+（三丿頭霉素類（cepmia111yenio?為自鏈霉菌獲得的

31、B內(nèi)酰胺類抗生素，有A，B和C三型，以C型的抗菌作用最強(qiáng)?？咕V廣，對G+和G-菌、厭氧菌或需氧菌皆有較強(qiáng)活性，對G+菌的活性較第一代頭抱為差，對質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。代表藥物頭抱西丁、頭抱美唑、頭抱替坦。（四）碳青霉烯類主要優(yōu)點超廣譜，對G+和G-菌、厭氧菌或需氧菌皆有很強(qiáng)活性，對B內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。主要缺點易引起菌群失調(diào)；在體內(nèi)易受腎去氫酞酶水解滅活；半衰期短。代表藥物1、泰能（亞胺培南+西司他?。﹖1/21h左右，具有高度的誘酶能力，低誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放特點。對腎肽酶不穩(wěn)定。2、美平（美羅培南）t1/21h左右，對腎酞酶穩(wěn)定，誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)B內(nèi)酰胺酶的作用較弱。氨曲南（Aztreon

32、am）為第一個應(yīng)用于臨床的單環(huán)p內(nèi)酰胺類抗生素，對G-菌的作用強(qiáng)，對B內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與青霉素或頭抱類的交叉過敏發(fā)生率低。是治療G-需氧菌（包括大腸桿菌、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、綠膿桿菌等）所致的敗血癥、呼吸道感染、腹腔感染、婦科感染的有效藥物，對腎盂腎炎和膀胱炎的有效率幾為100%。（五）單環(huán)P內(nèi)酰胺類（六）氧頭抱烯類抗生素主要特點具有抗菌譜廣、對G-菌的活性強(qiáng)、能耐受P內(nèi)酰胺酶、血藥濃度維持較久等特點。代表藥物1、拉氧頭抱可影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成死亡。2、氟氧頭抱對MRSA有高效，未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。（七）p內(nèi)酰胺酶抑制劑1、克拉維酸（ClavulanicAcid，棒酸）

33、系自鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，本身為P內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，但抗菌活性低，穩(wěn)定性甚差。本品對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌等所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的P內(nèi)酰胺酶有快速抑酶作用；但對綠膿桿菌染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶的抑酶活性甚差。制劑有：阿莫西林-克拉維酸、替卡西林-克拉維酸。2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）為半合成B內(nèi)酰胺酶抑制劑，穩(wěn)定性很好。本品僅對奈瑟菌屬的細(xì)菌有較強(qiáng)抗菌活性，對其他細(xì)菌的作用甚差。對金葡菌和多數(shù)G-菌產(chǎn)生的B內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的抑制作用。其與青霉素類和頭抱菌素類合用時能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌等耐藥菌的MIC降到敏感范圍之內(nèi)。

34、制劑有：氨芐西林-舒巴坦、頭抱哌酮-舒巴坦。3、他唑巴坦（Tazobactam,TAZ）是舒巴坦衍生物，為不可逆競爭性B內(nèi)酰胺酶抑制劑，僅有微弱抗菌活性。對臨床上重要的B內(nèi)酰胺酶如金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶、G-桿菌所產(chǎn)生TEM、SHV等質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)力的抑制作用。拒報道，本品還有免疫誘導(dǎo)作用。制劑有：哌拉西林-他唑巴坦。二、新喹諾酮類新一代喹諾酮藥物的特點對G+球菌的作用加強(qiáng)（克林、左氧）；對厭氧菌的作用增強(qiáng)（司帕、替馬因嚴(yán)重不良反應(yīng)已回收）；半衰期大大增長（氟羅、洛美）；分布更廣（培氟扁桃體、前列腺、軟骨）；副作用更?。犹妫?。針對氨基糖苷類的耳、腎毒性及耐藥問題，制劑研究

35、專家提出通過對新劑型、新載體的研究，改變用藥方式，以提高藥物的靶向性，減少藥物的毒副作用。如用脂質(zhì)體作為載體，國內(nèi)外已進(jìn)行研究和開發(fā)的品種有慶大霉素脂質(zhì)體、丁卡脂質(zhì)體和鏈霉素脂質(zhì)體。動物實驗表明，藥物在腎臟的濃度明顯降低。三、氨基糖苷類四、大環(huán)內(nèi)酯類藥物優(yōu)點口服吸收完全，不受胃酸影響；血藥及組織濃度增高；半衰期長；抗G+菌的活性加強(qiáng)，也對支原體、衣原體、結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)；副作用降低。新產(chǎn)品有阿奇、克拉、羅紅、地紅、氟紅、米歐卡霉素等。第五章氨基糖苷類抗生素一、概述由鏈霉菌屬的培養(yǎng)濾液中獲得者，如鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等；1、結(jié)構(gòu)特點：此類抗生素在其分子結(jié)構(gòu)中

36、都有一個氨基環(huán)醇環(huán)和一個或多個氨基糖分子，由配糖鍵相連接。屬于這一類的抗生素有：由小單抱菌屬的濾液中獲得者，如慶大霉素、西索米星等；半合成氨基糖苷類，如阿米卡星為卡那霉素的半合成衍生物，奈替米星為西索米星的半合成衍生物。2、作用機(jī)制：氨基糖苷類主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并同時破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性。屬于濃度依賴性靜止期殺菌劑。氨基糖苷類經(jīng)被動彌散通過細(xì)胞外膜的孔蛋白，然后經(jīng)I期轉(zhuǎn)運系統(tǒng)通過細(xì)胞膜而攝入細(xì)胞內(nèi)，此為一能量依賴、速率有限的攝入過程，并可為鈣、鎂等離子、高滲透壓、低氧和酸性環(huán)境等因素所阻斷。二、殺菌機(jī)理1、依靠離子吸附作用吸附于菌體表面，造成細(xì)胞膜輕度損傷；2

37、、進(jìn)入菌體，與核糖體結(jié)合；3、影響肽鏈延長，造成密碼錯讀，合成異常蛋白質(zhì)，造成膜滲漏。4、更多藥物從滲漏處進(jìn)入，形成惡性循環(huán)，細(xì)菌死亡。三、特點1、水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；2、抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、需氧G-桿菌有良好抗菌作用；3、作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑；4、有部分或完全性交叉耐藥；5、蛋白結(jié)合率低；6、口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由腎排泄，腎功能減退時應(yīng)調(diào)整劑量；7、主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性和神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用；8、存在適應(yīng)性耐藥問題。四、藥動學(xué)1、高度極性化合物，水溶性好，脂溶性差，胃腸道不吸收或吸收很少（10%）,腎功能減退者多次口服或直腸內(nèi)給藥者可中毒，創(chuàng)面、燒傷

38、創(chuàng)面、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥者也可中毒。2、肌注后迅速入血，0.51h達(dá)峰。3、蛋白結(jié)合率低。4、許多因素都可影響血藥濃度（發(fā)熱可使血藥濃度減低），血藥濃度難以預(yù)測。5、分布：肺組織中50%CSF中10%（炎癥時也不高）痰液、支氣管分泌液中20%40%腹水、心包液中50%100%胎兒血藥濃度母體的25%6、在體內(nèi)不代謝滅活，極大部分（約90%）以原形經(jīng)腎小球濾過排出。7、其排泄符合一級動力學(xué)過程，尿藥濃度極高，可高達(dá)數(shù)百至1000mg/L以上，但腎功能減退時尿藥濃度可顯著減低。五、抗菌作用1、鏈霉素：對結(jié)核桿菌的體內(nèi)作用最強(qiáng)，但多數(shù)G-桿菌對其耐藥，主要用于結(jié)核病的初治病例；2、慶大霉素、妥布霉素、奈替

39、米星、阿米卡星對大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、志賀氏菌、枸櫞酸桿菌有強(qiáng)大抗菌活性；對沙雷菌屬、氣單胞菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬、及分支桿菌屬等也具有一定的抗菌作用；3、氨基糖苷類對G-球菌如淋球菌（壯觀霉素除外）、腦膜炎球菌、鏈球菌、腸球菌的作用差；4、妥布霉素對綠膿桿菌的作用最強(qiáng)；5、奈替米星對金葡菌及其他G+球菌的作用較強(qiáng)，但對綠膿桿菌的作用較差；6、慶大霉素、妥布霉素、西索米星之間交叉耐藥明顯；7、阿米卡星、異帕米星對鈍化酶穩(wěn)定，可用于耐藥菌的治療。六、臨床應(yīng)用1、主要用于敏感需氧G-桿菌所致全身感染。單用氨基糖苷類治療嚴(yán)重G-菌感染如敗血癥、肺炎、腦膜炎失敗的原因可能為：毒性大，劑量不

40、足；藥物環(huán)境影響，病灶缺氧、膿液與滲出物、pH、Ca2+、Mg2+等；有核糖核蛋白等白細(xì)胞破壞后的降解物的存在；血腦屏障的存在。2、處理病原菌未查明的嚴(yán)重感染或敗血癥，常聯(lián)合用藥。協(xié)同聯(lián)合慶大霉素或妥布霉素+羧芐西林或哌拉西林，治療銅綠假單胞菌感染。苯唑西林或氯唑西林+奈替米星或丁卡，治療MRSA。青霉素或氨芐西林+鏈霉素或慶大霉素，治療腸球菌性心內(nèi)膜炎。3、局部應(yīng)用4、預(yù)防用藥慶大霉素與青霉素（或氨芐西林、萬古霉素）聯(lián)合用于心臟瓣膜病患者進(jìn)行腹部或盆腔手術(shù)前后，以預(yù)防心內(nèi)膜炎（尤其腸球菌所致者）；結(jié)腸手術(shù)患者術(shù)前24h口服新霉素和紅霉素各1g,共3次，可減少手術(shù)后傷口感染。膀胱沖洗或用于腹膜

41、或皮膚、粘膜等創(chuàng)面的沖洗。七、投藥法氨基糖苷類的標(biāo)準(zhǔn)劑量很難確定，這是因為：該類藥物對腎臟和第八對腦神經(jīng)有毒性，治療劑量與中毒劑量較為接近。其治療比例較低，治療比例=血藥濃度/（MIC或MBC）。本類藥物的抗菌活性可受多種因素的影響。處理嚴(yán)重感染時，不論患者腎功能正常與否，均應(yīng)給予首次沖擊量，以保證組織和體液中迅速達(dá)到有效濃度。因其很少進(jìn)入脂肪組織，給藥劑量應(yīng)按去除脂肪后的體重（或標(biāo)準(zhǔn)體重）+40%X超重部分計算。1、氨基糖苷類的首次沖擊量和維持量2、最近的研究認(rèn)為腎功能正常者依據(jù)適應(yīng)性耐藥；濃度依賴型；毒性與谷濃度有關(guān)。證據(jù)有報道在志愿者和患者中進(jìn)行對照試驗，結(jié)果表明單次大劑量給藥后腎毒性和

42、耳毒性的發(fā)生率較多次給藥組低。3、需要特別注意或調(diào)整劑量的情況：用量較大，療程在10d以上，近期內(nèi)曾用過氨基糖苷類、嚴(yán)重毒血癥患者伴失水、低血鈉等電解質(zhì)紊亂者、老年患者、同時應(yīng)用利尿藥、環(huán)孢素、順氯氨鉑以及合用萬古霉素、多粘菌素等腎毒性藥物等，這些情況下均易誘發(fā)腎臟損害。4、下列情況最好進(jìn)行治療藥物監(jiān)測腎功能衰竭患者；抗菌藥物劑量不足時很難控制或可能危及生命的嚴(yán)重感染；嬰幼兒或老年患者；休克、腹水、心力衰竭或嚴(yán)重失水等患者，以及腎功能有較大波動者。八、不良反應(yīng)主要有腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用、過敏反應(yīng)等。1、耳毒性前庭功能失調(diào)：多見于鏈霉素、慶大、奈替米星、妥布用藥后。耳蝸神經(jīng)損害：

43、多見于新霉素、卡那霉素、丁卡、妥布等用藥后。機(jī)制與內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度持續(xù)較高有關(guān)，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝和能量利用，Na+K+轉(zhuǎn)運異常。預(yù)防為防止和減少耳毒性反應(yīng)，療程中應(yīng)密切觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀的出現(xiàn)，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥方案，有條件時定期監(jiān)測血藥濃度。在謹(jǐn)慎地掌握使用時，該類藥物的耳毒性既非常見，也不嚴(yán)重。2、腎毒性氨基糖苷類主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，一般不影響腎小球。臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、紅細(xì)胞，尿量一般不減少，嚴(yán)重者可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退、尿鉀排出增多等，其損害程度與劑量大小及療程長短成正比。腎臟損害常可使血藥濃度增高，容易誘發(fā)耳毒性癥狀，應(yīng)引起注意。原有

44、腎功能減退不是加重腎臟損害的重要因素，這是由于：目前臨床上在此類患者用氨基糖苷類時，普遍對給藥方案進(jìn)行了調(diào)整，并在療程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，保證了用藥的有效性和安全性。根據(jù)現(xiàn)有資料，在慢性腎臟功能衰竭時，腎臟組織中的藥物積聚量顯著減少。因此原有腎功能減退或腎功能衰竭的患者，氨基糖苷類的應(yīng)用并非禁忌。預(yù)防迄今尚無可靠的方法防止或預(yù)測氨基糖苷類引起腎毒性或耳毒性的發(fā)生。對存在各種誘發(fā)因素的患者使用氨基糖苷類的過程中應(yīng)密切隨訪腎功能和進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)中毒癥狀并采取有效措施，可能有助于防止或減少嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生。3、神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用可引起心肌抑制、周圍血管性血壓下降和呼吸衰竭等。腹腔

45、術(shù)后用氨基糖苷類沖洗引起呼吸衰竭和肢體癱瘓等屢有報道，這種反應(yīng)偶亦見于肌注或靜脈用藥后。腎功能減退、血鈣過低、合用肌肉松弛劑或同時患有重癥肌無力的患者容易誘發(fā)。機(jī)制本類藥物可與Ca2+競爭和抑制乙酰膽堿的釋放，并降低神經(jīng)末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性；此外,氨基糖苷類可與Ca2+絡(luò)合，使體液內(nèi)Ca2+的含量降低，促進(jìn)了神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用。治療可采用新斯的明靜脈注射，對于部分患者有效；鈣劑在動物試驗中效果明顯，但臨床效果并不滿意。4、影響腸道吸收口服新霉素、卡那霉素、巴龍霉素等可影響腸道對于脂肪、膽固醇、蛋白質(zhì)、糖、鐵等的吸收，嚴(yán)重者可引起脂肪性腹瀉和營養(yǎng)不良。機(jī)制可能由于藥物對于腸壁絨毛細(xì)

46、胞的直接損害，以及抑制腸道乳糖酶的活性。這一作用與口服劑量成正比，但在注射用藥時則不明顯。5、其他尚可引起嗜酸粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶增高、周圍神經(jīng)炎等。此外，厭氧菌或真菌性二重感染偶有發(fā)生。局部應(yīng)用于各種皮膚感染易引起對該藥的過敏和耐藥菌的產(chǎn)生。第六章大環(huán)內(nèi)酯類一、概述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有1416碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物。該類藥物作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，為速效抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的堿性藥物。二、抗菌作用抗菌譜相對較窄，主要為需氧G+性菌、G-性球菌和厭氧菌。對支原體屬、衣原體屬、軍團(tuán)菌

47、屬等也具有良好作用。新大環(huán)內(nèi)酯類對流感桿菌、卡他莫拉菌和淋球菌的抗菌活性增高，對支原體屬、衣原體屬等不典型病原體的作用也明顯增強(qiáng)。三、適應(yīng)癥1、G+球菌所致的呼吸道感染，皮膚軟組織感染，耳、鼻、喉、口腔、眼部感染。2、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體所致肺炎，后二者所致的非淋球菌性尿道炎。3、幽門螺桿菌所致胃炎、消化道潰瘍。4、螺旋體?。ò范荆⒐误w病、百日咳。四、藥物動力學(xué)紅霉素對胃酸不穩(wěn)定，口服吸收少，新大環(huán)內(nèi)酯類因結(jié)構(gòu)上的修飾，不易被胃酸破壞，生物利用度提高，使其血藥濃度、組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增高。新大環(huán)內(nèi)酯類的半衰期延長，給藥次數(shù)減少。主要由膽管排出，少部分由尿中排泄。主要的不良反應(yīng)為胃腸道

48、反應(yīng)，以惡心、嘔吐、中上腹不適、納差、腹瀉等較常見，其原因可能因藥物直接刺激胃腸道而致（也有稱，由于其促進(jìn)胃動素釋放）。偶可見藥疹或出現(xiàn)肝功能異常等反應(yīng)。新大環(huán)內(nèi)酯類口服吸收好，給藥次數(shù)和劑量減少，故胃腸道反應(yīng)也相應(yīng)減少。五、不良反應(yīng)第七章喹諾酮類一、概述喹諾酮類屬化學(xué)合成抗菌藥，由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結(jié)構(gòu)，故由此而命名。自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來，該類藥物發(fā)展迅速，在抗感染化療中起著越來越大的作用。該類藥物抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制而產(chǎn)生殺菌作用，為繁殖期快速殺菌劑。二、分類1、第一代萘啶酸：抗菌譜狹窄，僅對部分大腸桿菌等G-桿菌有效，口服吸收差，

49、不良反應(yīng)多見，僅用于敏感細(xì)菌所致的尿路感染，目前以被其他藥物所替代。2、第二代代表藥物為吡哌酸，于1974年制成，抗菌活性有所增強(qiáng)，對G-桿菌的作用也包括了部分綠膿桿菌，口服吸收少，但尿藥濃度高，臨床上用于尿路和腸道感染。3、第三代氟喹諾酮類：自1979年合成諾氟沙星以來，相繼合成了培氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星等眾多含氟的喹諾酮類衍生物。對G-桿菌，包括綠膿桿菌均有良好抗菌作用，對G+球菌也具有一定抗菌活性，尤其對常用抗生素耐藥的G-桿菌，仍可對此類藥物呈現(xiàn)敏感。三、氟喹諾酮類的作用特點：1、抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。均對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變

50、形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用；對支原體、衣原體、分枝桿菌也有較好的抗菌活性；對G+球菌亦具抗菌作用，但其抗菌活性明顯較對腸桿菌科細(xì)菌者為低。2、具有明顯的PAE。3、在膿性物質(zhì)存在下亦有良好殺菌作用。4、不易形成耐藥性。但近幾年來，伴隨著其的廣泛應(yīng)用，耐藥性也迅速增長，且在各品種間呈交叉耐藥。5、不良反應(yīng)少，耐受性好。四、氟喹諾酮類適應(yīng)癥1、單純性或復(fù)雜性尿路感染、前列腺炎、宮頸炎；2、感染性腸炎（包括痢疾）；3、耐藥株所致傷寒及其他沙門氏菌感染；4、G-桿菌所致呼吸道、骨關(guān)節(jié)、骨髓感染；5、G-桿菌所致的皮膚軟組織、耳、鼻、喉、口腔、眼等部位感染及傷口

51、感染；6、MRSA所致感染而不能耐受萬古霉素者；7、衣原體、支原體所致非淋，淋球菌所致淋病。五、氟喹諾酮類藥物動力學(xué)特點1、大多品種口服吸收良好，血藥濃度相對較高；2、血半衰期較長，多在37h；3、蛋白結(jié)合率低，大多為14%30%；4、體內(nèi)分布廣泛，組織體液藥物濃度常等于或高于血藥濃度，在該處可達(dá)有效治療水平。六、不良反應(yīng)氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率平均約為5%（3%10%）。主要表現(xiàn)為：1、消化道反應(yīng)，惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉、食欲減退；2、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，頭昏、頭痛、情緒不安、失眠、眩暈等；3、變態(tài)反應(yīng)，可發(fā)生皮膚瘙癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，偶見過敏性休克；4、光感反應(yīng)，也稱光毒性反

52、應(yīng)，服藥期間可發(fā)生光感性皮炎，以洛美沙星、培氟沙星多見，宜避免直接暴露于陽光下；5、其他，少數(shù)患者有肌肉疼痛、無力、關(guān)節(jié)腫痛、心悸等；6、實驗室檢查，可發(fā)生一過性白細(xì)胞減少、血清轉(zhuǎn)氨酶和血尿素氮、血肌酐值的升高。氟喹諾酮類所致的少見反應(yīng)有1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，抽搐、癲癇樣發(fā)作、神志改變，短暫性視力損傷；2、精神系統(tǒng)改變，出現(xiàn)幻覺、幻視；3、骨關(guān)節(jié)損害，少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛和炎癥；4、高劑量時，偶可發(fā)生結(jié)晶尿；5、嚴(yán)重多系統(tǒng)損害，以溶血表現(xiàn)為主，伴有肝腎功能不全、凝血異常（替馬沙星）。第八章磺胺類一、概述磺胺藥自1933年試用于臨床至今已有70多年的歷史，但由于磺胺藥治療某些感染性疾病仍具有良好

53、的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗感染的藥物中仍占有一定地位。二、分類1、口服易吸收的有：磺胺甲噁唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）、磺胺多辛（周效磺胺）。2、口服不易吸收的有：柳氮磺胺吡啶（SASP潰瘍性結(jié)腸炎）3、局部用磺胺有：磺胺醋酰鈉（眼部用藥）、磺胺嘧啶銀（創(chuàng)面用藥）、醋酸磺胺米?。ù竺娣e創(chuàng)傷后創(chuàng)面繼發(fā)感染）磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（PABA）,可與PABA競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶,從而阻斷了PABA作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細(xì)菌合成嘌吟、胸腺嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（DNA）的必需物質(zhì),因此抑制了細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。三、作用機(jī)制1、敏感菌所致尿路感染、呼吸道感染

54、、腸道感染及腦膜炎；（本品對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌有良好的抗菌作用，炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品多呈現(xiàn)敏感。因腦脊液藥物濃度高，故SD可作為首選藥物用于普通型流行性腦脊髓膜炎的治療，也可作為易感者的預(yù)防用藥。）四、適應(yīng)癥2、與乙胺嘧啶合用治療弓形體??；3、與甲氧芐啶合用有協(xié)同抑菌和殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，可用于治療傷寒和其他沙門菌屬感染、卡氏肺孢子蟲病等；4、滴眼劑及軟膏劑可分別做眼部及創(chuàng)面用藥；五、不良反應(yīng)1、變態(tài)反應(yīng)較為常見，一般在用藥后710d內(nèi)出現(xiàn)，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎等；也有表現(xiàn)為光感性皮炎、藥物熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)；2、血液系統(tǒng)反應(yīng)可發(fā)生：粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，偶可發(fā)生再生障礙性貧血。缺乏G-6-PD患者應(yīng)用后易發(fā)生溶血性貧血及血紅蛋白尿；3、高膽紅素血癥和新生兒核黃疸；4、肝臟損害可出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死；5、腎臟損害可發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿；6、其他可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力等，一般癥狀較輕。六、注意事項1、對一種磺胺藥呈現(xiàn)過敏的患者對其他磺胺藥可出現(xiàn)交叉過敏。2、磺胺藥可穿過血胎盤屏障，并可自乳汁中分泌，尤其是甲氧芐啶動物實驗發(fā)現(xiàn)有致畸作用，因此妊娠期及哺乳期婦女不宜使用。3、磺胺藥可引起核黃疸和新生兒貧血等，故本品不宜作為新生兒全身