華法林治療指南

1、華法林治療指南一、藥理學華法林藥理學比較復雜，治療窗很窄，即使 很小的劑量-反應變化也可能導致血栓或出血。但其 療效確切已被越來越多的醫(yī)生認識和接受，如何正 確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為困擾臨 床醫(yī)生的難題。作用機制（一）? 華法林通過抑制維生素 K 環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素 K 還原形式 KH2 的形成。? KH2通過對維生素K依賴性凝血因子II、訕、氐、X氨基末端谷氨酸殘基 的Y羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結合于磷脂表面，加速 凝血過程。作?用除此機之外制香豆（素類二藥物）尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素 C 和 S 的羧化作用。? 香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素 K

2、1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應用大劑量的維生素K1治療（通常5mg）,通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。藥代動力學? 華法林是等量消旋酸異構體 R 和 S 的混合物。?胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度 達高峰。?消旋酸的華法林半衰期為 36-42小時，與血漿蛋白（主要是白 蛋白）結合，在肝臟中儲積。?華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用； 主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。影響藥效的因素遺傳因素?編碼細胞色素P

3、450的基因突變?肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時高?肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時高I三1=1出血并發(fā)癥有關。影響藥效的因素藥物的相互影響（一）?消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。?催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。?雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林 異構體代謝清除（S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍，因 此臨床上抑制S-華法林異構體的代謝尤為重要）。?與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除，適當延長 PT。?胺碘

4、酮對S-和R-華法林異構體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素藥物的相互影響（一）?有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝 血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每 天15g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。? 阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華 法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作 用時間長。? 紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。?食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用, 機制可能與腸道正常菌落清除有關。影響藥效的因素飲食?接受華法林長期

5、治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。 維生素K主要來自植物中的葉綠釀，葉綠釀在植物中廣泛存在， 它能通過華法林非敏感途徑生成KH2,抵消華法林的抗凝作用。?富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻 類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜 44mg、白菜32mg、菜花30mg、豌豆28mg、胡蘿卜08mg、番茄06mg、馬鈴薯016mg、豬肝08mg、蛋08mg。影響藥效的因素疾病狀態(tài)?肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。?發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。?發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。I三1=1? 腹瀉、嘔吐可

6、影響藥物吸收 。抗血栓作用?華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低 抗栓作用中凝血酶原和凝血因子X減少比因子W、 莊減少更重要。?凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為 60-72小時，而維生 素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后 6天，而抗凝作用 發(fā)生在治療后兩天。多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT 值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值 更能準確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與 10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負荷量更合理。 二、口服抗凝治療策略 抗凝強度監(jiān)測1、PT是抗

7、凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K 依賴凝血因子（II、W、X ）的減少，但不夠精確。2、INR標準模型在1982年被采用，計算公式為INR= （PT/平均正常 PT） isiISI 為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）ISI 為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）INR 監(jiān)測存在的一些問題?INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值 越高，INR測定的變異系數(shù)越大。?不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測 定和矯正凝血活酶的ISI （Local ISI），以進一步減少誤差。?INR 系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR 是規(guī)律的抗凝治療6周后

8、根據(jù)ISI計算所得出）。劑量與監(jiān)測 （一）?華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INRM2.0。? 對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應 4時出血危險性增加,5 時危險性急劇增加。? 以下三種方法可降低 INR：停用華法林治療 使用維生素K1輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。高 INR 治療策略 （二）? 停用華法林 INR 可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素 K1， INR 將在 24小時內(nèi)降到正常。?高劑量的維生素K1 （如：10mg）可過度降低INR,并在一

9、周內(nèi)引起華法 林抵抗。?靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應，沒有證據(jù)顯示減少劑量 可避免這一少見而嚴重的并發(fā)癥。?維生素K1皮下注射效果不可預測，有時起效延遲。?與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的高INR，INR在4-10之間時，口服2001m年維生素國.心足胸|內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP）對降低高INR的建議（一）? (l)INR 9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1 (3-5mg),INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用；?有嚴重出血或華法林過量(INR20)時，可根據(jù)情況應用維 生素K1 (10 mg),新鮮血漿和

10、凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。 每12小時可重復給予維生素K1；?出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮 物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1 (10 mg),必要時重復使用。出血問題主要的并發(fā)癥出血問題主要的并發(fā)癥? 危險程度和抗凝強度有關。?其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、 損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子 合成的藥物。? 嚴重出血和高齡(65 歲)、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血 等危險因素有關。75歲以上者劑量需減少 1mg/d。?INR3.0 時發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關。?需要應用華法

11、林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-25。房?多數(shù)病人術前4-5天停用華法林，使手術時INR 降到正常（1.2），術前2-3天無抗凝劑保護（華 法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā) 林空白期可減少到 2天。?術前、術后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。換瓣者低分子量肝素療效不確切，美肝素治療。換瓣者低分子量肝素療效不確切，美Lovenox 預防血栓）根據(jù)血栓危險程度可選用以下治療方法? 口腔手術，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療 。?栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術前4-5天

12、減量，使INR接近正 常（1.3-1.5）。術后重新使用維持劑量的華法林。必要時可加用低劑量的 肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。?栓塞中危病人，術前肝素的預防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U） 每12小時皮下注射。術后12小時聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝 素和華法林4-5天，直到INR達到目標范圍。如病人術后出血危險性高， 可在術后24小時或更長時間給予肝素或低分子量肝素。? 栓塞高危病人，低劑量的肝素和低分子量肝素對高危病人不能提供有效的 保護，應給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時皮下注射， 術前24小時停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（

13、1300U/h）并于術 前5小時停用。術后12小時可聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝素和 妊華娠的抗凝治療范圍（一）? 華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個月服用可引起特征性的胚胎病 少數(shù)人三個月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出 血。因此除非特殊情況，整個妊娠期間尤其是前三個月，應盡可 能避免使用華發(fā)林。?肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預 防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果 更嚴重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應用低分子肝素Lovenox治 療。妊娠的抗凝治療 (二)?換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：全程應用肝素或低分子量肝素治療；

14、(2)全程應用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時改用肝素或低分子量肝 素；前三個月應用肝素或低分子量肝素，第4個月到妊38周用華法林， 妊 38 周后改用肝素或低分子量肝素。?肝素或低分子量肝素應在監(jiān)測下給予足量。肝素35000U bid ih，每周至 少監(jiān)測兩次。第7個月后肝素結合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-XaU/kg,使抗-Xa水平維持在05-10U/ml。分娩 非前出12血小時副停藥作，產(chǎn)用后聯(lián)合應用肝素和華法林 4-5天。?非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。?發(fā)生于治療的 3-8 天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機制不清。據(jù)報道與

15、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S 缺乏有關。?從低劑量(2mg/d)應用華法林，同時給予治療劑量的肝素， 并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在 凝血因子II、區(qū)、X減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。三、口服抗凝治療的臨床應用1、靜脈血栓栓塞? 口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0,可有效預 防髖外科手術和婦產(chǎn)科術后的靜脈血栓。?極低固定劑量的華法林(1mg/d, INR1.5)可預防導管術后鎖骨下靜脈血栓， Levine 和其同事報道這一劑量的華發(fā)林也能預防4期乳腺癌化療后in栓形成。in栓形成。2、深部靜脈血栓和肺栓塞(一)?抗凝治療最佳時程受出血危險性和靜脈血栓復發(fā)率的影響。?

16、口服抗凝治療每年嚴重出血危險性為 3%，死亡率為0.6%， 年血栓復發(fā)率為 12%，死亡率為 5%-7%，肺栓塞病人死亡率 更高。?停藥后血栓復發(fā)危險取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險因素持 續(xù)存在可長期抗凝?？鼓委?3個月，特發(fā)性近段血栓復發(fā)率為 10%-27%； 治療6個月復發(fā)率可降到 7%。?中強度抗凝治療(INR2.0-30)和更高強度抗凝治療(INR30-4.5)療效相似，且前者出血危險性低。2、深部靜脈血栓和肺栓塞(二)抗凝療程可參考以下原則：近段復發(fā)性血栓應比遠段孤立性血栓抗凝時間長；(2)近段深靜脈血栓抗凝治療應M3個月，原因不明或病因不能去除者應M6個月；以下病人應考慮長期治

17、療:發(fā)作1次的特發(fā)性近段靜脈 血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第V因子Leiden基因型靜脈 血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶皿、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實驗室檢查有血栓形成傾向者。3、缺血性冠脈事件一級預防血栓預防實驗評價了 45-69歲5499病人口服華法林(平均劑量是41mg/d, INR13-18)和阿司匹林(75mg/d)后，首次患心肌梗死的 危險性。?華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對危險度年發(fā)生率減少 34%(P=0006)；華法林和阿司匹林單獨治療組相對危險度年發(fā)生率分別減少 22%和 23%，二者療效相似。?聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風危險性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測, 潛在

18、出血危險性高，因此高危病人的一級預防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿 司匹林。4?在另急實驗中聯(lián)肌梗死量的華法林和阿司匹林無明顯療效。? 關于急性心肌缺血的多個研究結果表明:高強度抗凝治療(INR30-4.0)比阿司匹林有效，但出血增多；阿司匹林和中等強度華法林 (INR20-3)聯(lián)合治療比阿司匹林單 獨治療有效，但出血危險性增加；阿司匹林和中等強度華法林 (INR20-3)聯(lián)合治療和高強度華發(fā) 林一樣有效，出血危險性相似；尚無證據(jù)證明中等強度華法林(INR20-30)在預防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；沒證據(jù)顯示阿司匹林和低強度華法林(INRV20)聯(lián)合治療比阿司匹林單4、匹林單4、性增加。因此長

19、期治療方案包括:阿司匹林單獨治療；阿司匹林+中等強度華法林治療高強度華法林單獨治療。后兩種方案比阿司匹林單獨治療更有效但出血危險性增加，且使用不方便。急性心肌缺血長期抗凝治療的另一種方 案 是阿司匹林加氯吡格雷。5、心臟瓣膜置換術?歐洲心臟病學會頒布的指南建議抗凝強度應和栓塞危險程度成 正比。栓塞危險程度與植入心臟瓣膜類型有關。第一代的瓣膜建 議 INR 應維持在 3.0-4.5；第二代二尖瓣機械瓣 INR 應在3.0-35；第二代主動脈瓣機械瓣INR應在2.5-30。?美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會2001指南,ACC和AHA建議大多數(shù)換 瓣的病人INR應維持在2.5-35；生物瓣和二葉式主動脈機械瓣

20、低危病人INR可在2.0-30。6、房顫（一）? 五個抗凝治療預防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的研究顯示，抗凝 治療使腦卒中的危險性下降 69%，其中華法林使腦卒中的危險性下降80%。? 大出血和顱內(nèi)出血華法林組和對照組差別不大，小出血華法林組 發(fā)生率偏高為 3%。? 阿司匹林 75mg/d 不能明顯減少血栓形成, 阿司匹林325mg/d能使年輕病人腦卒中年危險度下降44%。i6、房顫（二）i? 華法林和阿司匹林對預防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。?華法林比阿司匹林有效但出血危險性高。?隨機研究表明華法林使高危房顫病人（每年中風率6%）中風 絕對危險度降低更明顯，而對低危險病人絕對危險度降低有限。?

21、 INR維持在2-3時高危病人獲益最大（十五攻關項目房顫腦卒中預防試驗 ）。? 高危房顫病人有以下特征：中風或血栓前狀態(tài)；年齡65 歲；高血壓；糖尿??；冠狀動脈疾病；超聲示中重度左室功能不全。ACCP 推薦的口服抗凝藥物 適應癥及相應的INR范圍7、其它口服抗凝治療指征1、瓣膜病引起的房顫2、竇性心率的二尖瓣狹窄3、一次或多次發(fā)生體循環(huán)栓塞半個世紀以來華法林的第一個替代品ximelagatran （西米拉坦）? 口服直接凝血酶抑制劑；劑量固定，無須監(jiān)測；用藥起效快，停 藥失效迅速 ；沒有嚴重的藥物食物相互作用。? 降低急性冠脈綜合征患者主要心臟事件的危險 （ESTEEM ）； 預防靜脈血栓栓塞

22、（THRIVE ）；降低房顫患者發(fā)生缺血性卒中 和其他體循環(huán)栓塞事件的危險 （SPORTIF V）。?一過性肝酶升高；出血。?凝血酶除了參與凝血過程，還與平滑肌增生、血管生成、腫瘤細胞轉移擴散等有關尚需長期臨床試驗的觀察。病態(tài)竇房結綜合征本詞條由好大夫在線特約專家提供專業(yè)內(nèi)容并參與編輯 溫丹（主治醫(yī)師） 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科白融 （副主任醫(yī)師 ） 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科董建增 （主任醫(yī)師 ） 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 百科名片 病態(tài)竇房結綜合征（sick sinus syndrome，SSS）,簡稱病竇綜合征。是由于竇房結及其周圍組 織病變和功能減退而引起竇房結起搏和（或）竇房結-心房（竇房）傳導障礙，從

23、而產(chǎn)生多 種心律失常和多種臨床癥狀的綜合病征。病因癥狀治療檢查診斷病竇綜合征的常見病因包括冠心并竇房結退行性變、心肌并代謝性疾并結締組織并外傷、腫瘤及家 族性遺傳性疾病等，均可損害竇房結，導致竇房結起搏與竇房傳導功能障礙。查看詳情目錄病因臨床表現(xiàn)心電圖檢杳心電生理檢杳阿托品負荷試驗 運動試驗診斷治療1.病因治療2.藥物治療3.植入永久人工起搏器展開病因臨床表現(xiàn) 心電圖檢查心電生理檢杳阿托品負荷試驗運動試驗診斷治療病因治療藥物治療植入永久人工起搏器展開病因編輯本段病竇綜合征的常見病因包括冠心病、竇房結退行性變、心肌病、代謝性疾病、結締組織病、 外傷、腫瘤及家族性遺傳性疾病等，均可損害竇房結，導致竇房結起搏與竇房傳導功能障礙1臨床表現(xiàn)編輯本段患者可出現(xiàn)與心動過緩有關的心、腦、腎等重要臟器供血不足的癥狀，輕者表現(xiàn)為發(fā)作性頭 暈、黑蒙、乏力等，嚴重者可發(fā)生暈厥。如有心動過速發(fā)作，則可出現(xiàn)心悸、心絞痛等癥狀。 患者可在不同時間出現(xiàn)一種以上的心律失常，包括：竇性心動過緩、竇性停搏、竇房阻滯、 陣發(fā)性房性快速性心律失常等2心電圖檢查編輯本段可出現(xiàn)：持續(xù)而顯著的竇性心動過緩（50次/分以下），且并非由于藥物或其他外源因素引起；竇性停搏和（或）竇房傳導阻滯；竇房傳導阻滯與房室傳導阻滯同時并存；心動過緩-心動過速綜合征，這