ANCA相關(guān)性血管炎講義培訓(xùn)課件

1、ANCA相關(guān)性血管炎講義ANCA相關(guān)性血管炎講義Consensus Conference of Chapel Hill, 1994 Oxford Textbook of Nephrology, 1998ANCA相關(guān)性血管炎講義2Consensus Conference of ChapelJennette and Falk, Curr Op Rheumatol, 2007ANCA相關(guān)性血管炎講義3Jennette and Falk, Curr Op RheRheumatology, 2007; 46: 111ANCA相關(guān)性血管炎講義4Rheumatology, 2007; 46: 111A感染因

2、子直接介導(dǎo)的血管損傷或功能變化腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體介導(dǎo)的血管損傷抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的血管損傷病理性細(xì)胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷病理性免疫復(fù)合物沉積于血管壁ANCA相關(guān)性血管炎講義5感染因子直接介導(dǎo)的血管損傷或功能變化腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷抗Classification the Chapel Hill Consensus Conference of 1994Large-vessel vasculitides (2)Medium-vessel vasculitides (2)Small-vessel vasculitides (many)ANCA-associated

3、(5)Non-ANCA-associated (many)ANCA相關(guān)性血管炎講義6Classification the Chapel HillLarge Vessel Vasculitides (2) Takayasus arteritis Giant cell arteritisANCA相關(guān)性血管炎講義7Large Vessel Vasculitides (2) Medium Vessel Vasculitides (3)Polyarteritis nodosa (PAN)Kawasakis disease = Mucocutaneous LN syndromeANCA相關(guān)性血管炎講義8M

4、edium Vessel Vasculitides (3)Polyarteritis Nodosa (PAN)40-60歲, 男性略多.累及中等血管也可以累及小血管.體重減輕, 皮膚損害 (紫癜, 青斑或網(wǎng)青斑, 潰瘍, 結(jié)節(jié)), 多發(fā)性單神經(jīng)炎, 腹痛, 睪丸痛, 高血壓, 關(guān)節(jié)痛/肌痛HBV感染腎損害MRA: 動脈瘤和血管狹窄預(yù)后: 5年存活率: 13%(未治療),40%(治療后)ANCA相關(guān)性血管炎講義9Polyarteritis Nodosa (PAN)40-6Polyarteritis Nodosa (PAN)ANCA相關(guān)性血管炎講義10Polyarteritis Nodosa (P

5、AN)ANCAPolyarteritis Nodosa (PAN)ANCA相關(guān)性血管炎講義11Polyarteritis Nodosa (PAN)ANCASmall Vessel Vasculitides (many)ANCA-associated (5)Wegeners granulomatosis (WG)Churg-Strauss syndrome (CSS)Microscopic polyangiitis (MPA) Drug-induced ANCA vasculitis (丙基硫氧嘧啶,肼苯噠嗪,青霉胺,別嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶)Renal limited vasculitis (R

6、LV)ANCA相關(guān)性血管炎講義12Small Vessel Vasculitides (manWegeners Granulomatosis30s-40s為高峰年齡, 任何年齡都可.上呼吸道肉芽腫 (鼻竇炎, 耳炎, 鼻衄),下呼吸道癥狀(咯血), 可累及眼, 鼻和其他器官34%患者可出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)病變腎損害(腎小球腎炎),急性腎衰單純激素治療不能阻止病情進(jìn)展, 75%的患者對CTX有效.ANCA相關(guān)性血管炎講義13Wegeners Granulomatosis30s-40Wegeners GranulomatosisANCA相關(guān)性血管炎講義14Wegeners Granulomatosi

7、sANCA相關(guān)Churg-Strauss Syndrome過敏性肉芽腫性血管炎.中年發(fā)病, 平均年齡 44歲.哮喘, 嗜酸性粒細(xì)胞增多(10%), 神經(jīng)病變 (手套和襪套樣,單/多發(fā)).肺(哮喘, 咯血, 浸潤).血管炎通常發(fā)生在哮喘的頭3年.60%-70%的患者p-ANCA陽性.ANCA相關(guān)性血管炎講義15Churg-Strauss Syndrome過敏性肉芽腫性血Churg-Strauss SyndromeANCA相關(guān)性血管炎講義16Churg-Strauss SyndromeANCA相關(guān)性血Microscopic Polyangitis (MPA)50歲發(fā)病, 男性略占優(yōu)勢累及小動脈,

8、小靜脈和毛細(xì)血管.特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征 (最常見的皮疹為可觸及的紫癜)ANCA陽性率為80%; 其中60%為p-ANCA, 40%為c-ANCA.ANCA相關(guān)性血管炎講義17Microscopic Polyangitis (MPA)5Small Vessel Vasculitides (many)Non-ANCA-associated (many)感染相關(guān)性 (HBV, HCV, HIV, CMV, EBV)CTD相關(guān)性 (RA, SLE, BD, SS)藥物相關(guān)性(皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎)Henoch-Schonlein紫癜Goodpasture綜合征 冷球蛋白血癥性血管炎 炎性腸

9、病性血管炎蕁麻疹性血管炎 副腫瘤性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎講義18Small Vessel Vasculitides (manCTD相關(guān)性小血管炎DMSLESScANCA相關(guān)性血管炎講義19CTD相關(guān)性小血管炎DMSLESScANCA相關(guān)性血管炎講義Bechets SyndromeT= 0T = 24h T= 48hANCA相關(guān)性血管炎講義20Bechets SyndromeT= 0T = 24h THenoch Schonlein PurpuraANCA相關(guān)性血管炎講義21Henoch Schonlein PurpuraANCA相關(guān)白細(xì)胞破碎性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎講義22白細(xì)胞破碎性

10、血管炎ANCA相關(guān)性血管炎講義22冷球蛋白血癥性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎講義23冷球蛋白血癥性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎講義23AAV的發(fā)病機制細(xì)胞因子的作用(IL-1, TNF-a)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1和VCAM-1)T細(xì)胞、B細(xì)胞的作用誘導(dǎo)PMN細(xì)胞凋亡增加環(huán)境(SiO2)及藥物(PTU,DHE)因素ANCA相關(guān)性血管炎講義24AAV的發(fā)病機制細(xì)胞因子的作用(IL-1, TNF-a)ANANCA-associated VasculitisPossibile pathogenetic mechanism of ANCA-associated vasculi

11、tis (Oxford Textbook of Nephrology, 1998)ANCA相關(guān)性血管炎講義25ANCA-associated VasculitisPossAAV的基本病理特征WG和CSS血管周圍有肉芽腫形成。急性期:中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細(xì)胞碎裂，慢性期:小血管纖維化,管腔狹窄。腎臟最易受累，92腎小球可見新月體形成，64.3%患者新月體比例50，半數(shù)以上伴腎小球毛細(xì)血管袢節(jié)段壞死。絕大多數(shù)存在嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變。皮膚活檢?？梢姷桨准?xì)胞破碎性血管炎。梅潔卉,黎磊石.腎臟病與透析腎移植雜志, 2007,16(2):127-34ANCA相關(guān)性血管炎講義26AAV的基本病理特征W

12、G和CSS血管周圍有肉芽腫形成。梅潔卉AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎講義27AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎講義27AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎講義28AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎講義28ANCA-associated Vasculitis系統(tǒng)/器官臨床共同表現(xiàn)皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血、肺浸潤肺間質(zhì)病變，肺出血神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎）ANCA相關(guān)性血管炎講義29ANCA-associated Vasculitis系統(tǒng)/器ANCA-associated Vasculitis

13、內(nèi)臟/系統(tǒng)(%)MPAWGCSS肉芽腫病變無有有肺浸潤509070上呼吸道359050肌肉/關(guān)節(jié)606050神經(jīng)系統(tǒng)305070腎 908045ANCA(%)709050ANCA相關(guān)性血管炎講義30ANCA-associated Vasculitis內(nèi)臟/系A(chǔ)NCAC-ANCA 的抗原是Proteinase-390% 的 Wegener肉芽腫患者有c-ANCAP-ANCA的抗原是MPO (也可以是其他,如彈性蛋白酶, 乳鐵蛋白等)與很多疾病相關(guān), 如MPA 和 Churg-Strauss綜合征C-ANCAWegenersPR-3P-ANCAMPA and CSSMPOANCA相關(guān)性血管炎講義3

14、1ANCAC-ANCA 的抗原是Proteinase-3ANCANCAANCA相關(guān)性血管炎講義32ANCAANCA相關(guān)性血管炎講義32 間接免疫熒光法（IIF法） 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法） 歐洲14個小血管炎研究中心開展的對ANCA 檢測方法的評估發(fā)現(xiàn):IIF法聯(lián)合抗原特異 性ELISA是值得推薦的。ANCA的檢測ANCA相關(guān)性血管炎講義33 間接免疫熒光法（IIF法）ANCA的檢測ANCA相關(guān)性血管ANCA陽性的臨床意義 并非所有的ANCA相關(guān)血管炎ANCA均陽性 ANCA持續(xù)陽性, 不一定表明需要持續(xù)治療,但ANCA從陰性轉(zhuǎn)陽可能預(yù)示著疾病活動. 8家中心,156名患者。有116例患

15、者達(dá)到持續(xù)的臨床緩解，但持續(xù)緩解的時間長短并不意味ANCAs水平下降。在ANCA水平升高的患者中，40患者在1年中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。 Finkielman JD, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med, 2007;147:611-9 ANCA相關(guān)性血管炎講義34ANCA陽性的臨床意義 并非所有的ANCA相關(guān)血管炎ANCAAAVs的診斷 Chapel Hill會議 AAVs的定義韋格納肉芽腫

16、 累及呼吸道的肉芽腫性炎，影響到小至中血管的壞死性血管炎。壞死性腎小球腎炎較常見 顯微鏡下多血管炎 壞死性血管炎，如小血管炎，少或無免疫沉著物。也可累及小到中等動脈的壞死性動脈炎。壞死性腎小球性腎炎常見、肺毛細(xì)管炎較常見Churg-Strauss綜合征 累及呼吸道有豐富的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和肉芽腫性炎癥，影響小到中等血管的壞死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增多ANCA相關(guān)性血管炎講義35AAVs的診斷 Chapel Hill會議 AAVs的定義鑒別診斷其他系統(tǒng)性疾?。℅ood-partue綜合征、 SLE等）感染（細(xì)菌性心內(nèi)膜炎/病毒等） 惡性腫瘤（肺癌、淋巴瘤、漿細(xì)胞?。┧幬锏氖褂茫≒TU等）

17、 變應(yīng)性支氣管炎、嗜酸細(xì)胞性白血病ANCA相關(guān)性血管炎講義36鑒別診斷其他系統(tǒng)性疾病（Good-partue綜合征、 SL血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）Olsen等制定的血管炎活動指數(shù)（VAI）Kallenberg等制定的韋格納肉芽腫的疾病活動評分標(biāo)準(zhǔn)ANCA相關(guān)性血管炎講義37血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表現(xiàn)無不適關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎發(fā)熱（38.5）發(fā)熱（38.5）過去一月內(nèi)體重下降（12Kg）體重下降（2Kg）2.皮膚表現(xiàn)無梗死紫癜其他皮膚血管炎潰瘍壞疽多發(fā)肢端壞疽3.粘膜/

18、眼無口腔潰瘍生殖器潰瘍結(jié)膜葡萄膜炎視網(wǎng)膜滲出視網(wǎng)膜出血4.耳鼻喉無流涕/鼻塞鼻竇炎鼻衄結(jié)痂外耳道滲出中耳炎新近耳聾聲嘶/喉炎聲門以下受累3 （最高總分）01111236（最高總分）02222466（最高總分）01124666（最高總分）0224444626ANCA相關(guān)性血管炎講義38伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表8.腎臟無高血壓（收縮壓90mmHg)蛋白尿（+或0.2g/24h)血尿（+或10RBC/Hp）肌酐125249mol/L250499mol/L500mol/L肌酐上升10%9.神經(jīng)系統(tǒng)無器質(zhì)性意識模糊/癡呆癲癇發(fā)作（非高血壓所致）腦血管意外脊髓損傷周圍神

19、經(jīng)病變多發(fā)運動單神經(jīng)根炎5.胸部無呼吸困難/喘息肺部結(jié)節(jié)或纖維化胸腔積液/胸膜炎炎性滲出咯血/肺出血大咯血6. 心血管無雜音新近出現(xiàn)的心跳漏搏主動脈關(guān)閉不全心包炎新近心肌梗死慢性心衰/心肌病7.腹部無腹痛血性腹瀉膽囊穿孔腸梗死胰腺炎6 （最高總分）02244666 （最高總分）02444669（最高總分）03699912（最高總分）044881012129（最高總分）0399969說明：各系統(tǒng)評分有最高限，超過單項最高分以最高總分計，各單項總評分最高63分。 15分以上為活動。ANCA相關(guān)性血管炎講義398.腎臟5.胸部6 （最高總分）12（最高總分）說明：各系治療原則治療方案個體化激素+免疫

20、抑制劑聯(lián)合治療特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖擊、血漿置換、透析、特異性免疫吸附 ）防治感染、維持治療、避免復(fù)發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎講義40治療原則治療方案個體化ANCA相關(guān)性血管炎講義40藥物治療誘導(dǎo)緩解維持緩解復(fù)發(fā)治療ANCA相關(guān)性血管炎講義41藥物治療誘導(dǎo)緩解ANCA相關(guān)性血管炎講義41誘導(dǎo)緩解CTXGC為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。能誘導(dǎo)大多數(shù)(70-85)患者病情緩解，1年存活率增加至70-99。強的松為1mg/kg/d，4-6W，病情控制后，可較迅速減量，治療6個月可減至10mg/d，以10mg/d維持1.5-2年。ANCA相關(guān)性血管炎講義42誘導(dǎo)緩解CTXGC為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。ANCA相關(guān)性

21、血管炎講義重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎）可給予甲基強的松龍1.0g/d3-5天沖擊治療后改口服。CTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)，至少1年。靜脈：0.75/m2/m；0.6/次2周，連續(xù)6月；之后23月1次，維持1.5-2年。誘導(dǎo)緩解ANCA相關(guān)性血管炎講義43重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死、CTX治療Meta-analysis, 202例患者。CTX：375-1000mg/m2/次, 療程6月-1年。 完全緩解：112/191(58.6%)， 部分緩解：23/191(12.0)， 復(fù)發(fā)：68/

22、135(50.4%)， 無反應(yīng)：40/115(34.8%)。口服CTX更容易誘導(dǎo)緩解（92.7%）,且具有更低的感染和白細(xì)胞減少的發(fā)生率(有統(tǒng)計學(xué)意義)。口服復(fù)發(fā)率更高，但無統(tǒng)計學(xué)意義。EUVAS，Nephrol Dial Transplant, 2001,16:2018-2027ANCA相關(guān)性血管炎講義44CTX治療Meta-analysis, 202例患者。EUVCTX的卵巢毒性與累積劑量和年齡有關(guān)ANCA相關(guān)性血管炎講義45CTX的卵巢毒性與累積劑量和年齡有關(guān)ANCA相關(guān)性血管炎講義使用CTX組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(RR = 7.8; 95% CI: 1.8-33

23、.3; P =0.0007）CTX累積劑量10g以上比10g以下組更容易發(fā)生卵巢功能不全(60% vs 18.7%)，危險性為3.2倍(RR = 3.2; 95% CI: 1.02-10; P = 0.03)。logistic regression分析提示CTX累積劑量是發(fā)生卵巢功能不全的獨立影響因素(OR = 1.31; P = 0.01; 95% CI: 1.06-1.63)。CTX累積量ANCA相關(guān)性血管炎講義46使用CTX組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(R在不考慮CTX是否應(yīng)用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組具有更高的年齡（37.2 vs 28.9, P0

24、.01）。在所有使用CTX的SLE患者中，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組同樣具有更高的年齡（35.8 vs 28.9, P0.01 ）。提示年齡和CTX累積劑量是影響卵巢功能的主要因素, 且互為混雜因素。年 齡ANCA相關(guān)性血管炎講義47在不考慮CTX是否應(yīng)用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者不少醫(yī)生認(rèn)為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起CTX的“摧殘”,因此在治療兒童紅斑狼瘡時過分地依靠激素,而拒絕免疫抑制劑,這不是科學(xué)的,而是一種“樸素的臨床思維”。青春期以前的孩子,沒有排卵,卵巢還處在靜止期, CTX主要作用于細(xì)胞周期的S期，影響DNA合成，對增殖期的細(xì)胞殺傷力大，對不活躍的細(xì)胞影響

25、不大。楊岫巖, 重視在風(fēng)濕病治療中卵巢的功能. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜. 2003;7(2):65總結(jié)：年齡ANCA相關(guān)性血管炎講義48不少醫(yī)生認(rèn)為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起CTX的“摧殘”,因卵巢損傷的早期指征正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中雌激素水平下降,反饋性刺激FSH 分泌增多,使得新的一組卵泡開始發(fā)育,發(fā)育中的卵泡對環(huán)磷酰胺的敏感性增高,這樣就可能形成惡性循環(huán),促進(jìn)環(huán)磷酰胺對卵巢的損害。對于環(huán)磷酰胺和雷公藤制劑治療者,如果定期檢查FSH ,可能有助于早期發(fā)現(xiàn)藥物對卵巢損傷,通過及時調(diào)整治療,可避免發(fā)生不可逆的卵巢功能衰竭。梁柳琴，楊岫巖。談?wù)勏到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者的妊娠生育問題。新醫(yī)學(xué)

26、，2005；36（4）：238ANCA相關(guān)性血管炎講義49卵巢損傷的早期指征正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA） 2mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX） 5-25mg/w霉酚酸酯（MMF ） 1.5g/d來氟米特（LEF） 20mg/dANCA相關(guān)性血管炎講義50其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA） 2mg/kg/dANCAEUVAS CYCAZAREMDavid Jayne, et al. N Engl J Med, 2003; 3: 3644口服劑量為2mg/kg/d, 從誘導(dǎo)治療開始1年可減為1.5mg/kg/d，維持1-2年。比較12月CTX加AZA維持與3

27、月CTX加AZA維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者在生存率、復(fù)發(fā)率、疾病活動度和維持腎功能方面無差異，后者副作用少，但無統(tǒng)計學(xué)差異。支持患者病情緩解后及早使用毒性較低的免疫抑制劑AZA。ANCA相關(guān)性血管炎講義51EUVAS CYCAZAREMDavid Jayne, etEUVAS CYCAZAREMANCA相關(guān)性血管炎講義52EUVAS CYCAZAREMANCA相關(guān)性血管炎講義52NORAM開放，隨機，前瞻性，對照。激素+MTX vs 激素+CTX，隨訪18月。結(jié)果顯示：兩種方案的誘導(dǎo)緩解率相似：MTX組為83，CTX組為84，但MTX組的復(fù)發(fā)率高。MTX可作為CTX的替代藥物治療早期的AAV。目前推薦MTX治療僅限于Scr500umol/L），應(yīng)予CYC（口服或靜脈）和糖皮質(zhì)激素，同時血漿置換。如果出現(xiàn)危及生命的情況（如：肺出血），也應(yīng)該給予血漿置換。ANC