糖尿病的研究新進(jìn)展(內(nèi)分泌科)

1、糖尿病的研究新進(jìn)展 醫(yī)院內(nèi)分泌科 內(nèi)容糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)理糖尿病的預(yù)防糖尿病的治療糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家Source: King H, Rewers M, WHO, Diabetes Care 1993; 16:157-177百萬(wàn)DM-21世紀(jì)大流行WHO2001中國(guó)糖尿病流行病學(xué)資料全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組, 中華內(nèi)科雜志, 1981; 20:678全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1997; 36:384# 向紅丁等,中國(guó)糖尿病雜志, 1998; 6:13112.83.201234198019941996%#*患 病 率*中國(guó)不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHO di

2、amond Project)地區(qū)調(diào)查年份（年）發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬(wàn)高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 198

3、8-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (漢族) 1.26(維吾爾族),朱禧星主編1型糖尿病 分類免疫介導(dǎo)糖尿病 標(biāo)志有：胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)胰島素自身抗體(IAAs)谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗體特發(fā)性糖尿病呈1型糖尿病表現(xiàn)而無(wú)明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無(wú)自身免疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，與HLA無(wú)關(guān)聯(lián)* 成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生- 發(fā)病時(shí)非肥胖- 胰島B細(xì)胞自身抗體(GAD，ICA 和/或IAA)陽(yáng)性- 具有1型糖尿病易感基因免疫介導(dǎo)1型糖尿病指

4、有任何自身免疫機(jī)制參與證據(jù)的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位點(diǎn)的某些 等位基因頻率增高或減少及其組成的單倍體型2、體液中存在針對(duì)胰島B細(xì)胞的單克隆抗體3、伴隨其他自身免疫病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰島B細(xì)胞破壞而發(fā)病。起病緩急不一，兒童多較急，成人多緩起（成人隱匿型自身免疫糖尿病LADA） 1 型糖尿病胰島炎 多次攻擊和/或 細(xì)胞的再生診斷診斷診斷s兒童期青少年期成人（LADA）10 2030100 1 型糖尿病的自然病程和異質(zhì)性速發(fā)型普通型ICA +/GAD+ICA -/GAD-?細(xì)胞體積1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 遺傳家族性如前所述，對(duì)TPY

5、E1的單卵雙胞胎隨訪，發(fā)病一致率為30-50%資料顯示父親是TYPE1對(duì)子孫后代的影響比母親更為顯著對(duì)于TYPE1的遺傳學(xué)研究顯示，TYPE1是多基因、多因素的共同結(jié)果迄今發(fā)現(xiàn)與TYPE1發(fā)病有關(guān)的基因位點(diǎn)共17個(gè)（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色體上我們相信，我們有能力去發(fā)現(xiàn)那些數(shù)量有限的候選基因，以測(cè)定特殊的等位基因與疾病易感性的關(guān)聯(lián)家族遺傳的顯著性比2型糖尿病弱 1型糖尿病的環(huán)境因素研究概況飲食 牛奶 母乳 VIT D 魚(yú)肝油硝酸鹽/亞硝胺病毒 腸病毒 社會(huì)交往免疫其他 母親年齡 出生順序2型糖尿病的病因遺傳因素肥胖年齡生活方式2型糖尿病的遺傳成分家族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙

6、胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10%2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中 33%在年齡大于60歲的純種 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大約為 83%在混血兒中則大約為 17%糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 ( 70 %)未知的1型糖尿病基因 ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰島素受體基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖

7、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開(kāi)發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT0304560以下情況

8、的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在診斷時(shí)已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲 )診斷2型糖尿病兩方面的異常基因基因2型糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌異常 環(huán)境因素 環(huán)境因素IGTIGT2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的主要決定因素胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎, “毒素”及其它環(huán)境食物攝入過(guò)量、

9、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制P 131156,1997年。）2型糖尿病之胰島素分泌缺陷 胰島素(分泌)缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜?duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代

10、償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分鐘時(shí)間胰島素分泌缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年齡胰島素抵抗遺傳因素胰島淀粉樣多肽沉積磺脲類降糖藥？2型糖尿病: 葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高游離脂肪酸在型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面所起的作用胰島素分泌受損游離脂肪酸 =高血糖被FFA惡化被FFA惡化被FFA惡化葡萄糖攝取減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多 -細(xì)胞功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系DI（Disposition Index)=Si x AIRGPercentile lines for the relation

11、ship between insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)-細(xì)胞功能和胰島素敏感性隨年齡減退 Stephen ORahilly, BMJ 1997;314:955 (29March) Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabete

12、s-The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistance肥胖 /胰島素抵抗非肥胖/胰島素敏感MODYAge早發(fā)糖尿病衰老胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見(jiàn)突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號(hào)蛋白常見(jiàn)形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運(yùn)動(dòng)飲食過(guò)量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 In

13、s降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K胰島素敏感性評(píng)估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn)胰島素抵抗綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和型糖尿病高血壓甘油三酯升高高

14、密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (PAI-1,纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述 1型糖尿病的自然病程 細(xì)胞 (T CELL) 自身免疫第一時(shí)相胰島素分泌消失 (IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.) 觸發(fā)因素臨床糖尿病時(shí)間-細(xì)胞體積糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎-細(xì)胞損傷100%0%LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME可能進(jìn)行干預(yù)的階段BETA CELL MASSDIABETES“PRE”-DIABET

15、ESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETA CELL INJURYNEWLY DIAGNOSED DIABETESGENETICALLY AT-RISKMULTIPLE ANTIBODY POSITIVEPrevention and cure of diabetes NN1455IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsOral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reac

16、tions to food componentsInsulin-MCP induces oral tolerance and IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets Insulin-MCP. lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsInhib

17、itory cytokines. reducing destruction of beta-cellsIntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets由胰島素抵抗經(jīng)IGT發(fā)展到糖尿病的過(guò)程胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （細(xì)胞代償）糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 細(xì)胞輕度缺陷糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變 細(xì)胞重度衰竭神經(jīng)病變加重Preventing the decline in beta-c

18、ell function? 121086420246Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958Years from diagnosisBeta-cell function (%)100806040200intervention 運(yùn)動(dòng)劇烈運(yùn)動(dòng) = 1/周, 危險(xiǎn)性降低25%(Lancet 1991, 338:774-8, JAMA 1992, 268:63-7)飲食攝入大量的全脂 ，尤其是飽和脂肪酸增加IGT/2型糖尿病的危險(xiǎn)性(Diabetes Care 1995, 18:1104-12)肥胖女性2型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR） (ref. BM

19、I 31RR 40.0(Ann Int Med, 1995, 122:481-6)2型糖尿病可改善的危險(xiǎn)因素：來(lái)自前瞻性研究的證據(jù)IGT患者年均2型糖尿病發(fā)病率(不同國(guó)家或地區(qū))Finnish DPS : Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance522例中年、超重的IGT患者，改變生活方式，平均隨訪3.2年加強(qiáng)干預(yù)組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11%對(duì)照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為

20、23%干預(yù)組糖尿病危險(xiǎn)性下降了58%。Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001;344:1343 Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:13439 0.50.60.70.80.91.00123456YearProbability of not having diabetesInterventionControlFinnish DPS: intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58% STOP-NIDDM試驗(yàn):Chiasson JL et al.

21、Diabetes Care 1998; 21: 1720-1725在糖耐量減退(IGT)人群中評(píng)估阿卡波糖對(duì)于延遲和預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的作用。STOP-NIDDM : Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病的研究主要研究終點(diǎn): 2型糖尿病的發(fā)生阿卡波糖使IGT受試者減少2型糖尿病的發(fā)生一次OGTT陽(yáng)性結(jié)果 24.8 %(p = 0.0015)2次連續(xù)的 OGTTs陽(yáng)性結(jié)果36.4 %(p = 0.0003)Intent-to-treat 人群 糖尿病預(yù)防研究(DPP)預(yù)防糖尿病的里程碑研究獨(dú)立性研

22、究 (NIH)美國(guó)27個(gè)中心. 篩查158,177人研究目的: 發(fā)生糖尿病的高危人群能否預(yù)防發(fā)病2001年8月初結(jié)束研究N Engl J Med 2002; 346: 393-403DPP 結(jié)論生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)對(duì)預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病均有效. 上述2種干預(yù)方式對(duì)不同性別和不同種族的IGT人群均有效.強(qiáng)化生活方式干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降 58%,二甲雙胍干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降 31%.N Engl J Med 2002; 346: 393-4032型糖尿病是可預(yù)防疾病嗎？多數(shù)病例 是!我們必須行動(dòng)起來(lái),防止多元的健康威脅因素2 型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG120mg/

23、dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%開(kāi)始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開(kāi)始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開(kāi)始口服單藥治療各類口服降糖藥的作用部位諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟葡萄糖攝取肌肉脂肪二甲雙胍胰島素增敏劑二甲雙胍胰島素增敏劑磺脲類藥物的胰外作用磺脲類藥物也可通過(guò)胰外作用機(jī)制降低血糖。Mller等通過(guò)測(cè)定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率PI/BG來(lái)確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說(shuō)明其

24、胰外作用最強(qiáng)。 磺脲類藥物的胰外作用 研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其PI/BG 比值的排列順序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齊特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好瑞格列奈的作用機(jī)理 AT

25、P敏 感 的 鉀 通 道 電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道 細(xì) 胞 膜 電 位 Ca 2+ATP胰 島 素 葡 萄 糖 依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道 代 謝 蛋 白 質(zhì) 合 成 胰 島 素 顆 粒 細(xì) 胞 核 鈉 離 子 通 道 氯 離 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47去極化 Ca+K+K+關(guān)閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47特點(diǎn):起效最快的口服降糖藥，1h達(dá)最大血藥濃度；半衰期1h 快速起效快速代謝 有效控

26、制整體血糖，減少低血糖發(fā)生瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制劑 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用二 甲 雙 胍 (n=

27、27)瑞格列奈 (n=28)二 甲 雙 胍 + 瑞格列奈 (n=27)時(shí) 間 (月 )HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al, 1997瑞格列奈與TZD聯(lián)合Raskin P, 1999, Diabetologia; 42瑞格列奈(2mg 餐前) (n = 83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mg q.d)(n = 85) 聯(lián)合治療(n = 88) (2 mg 瑞格列奈 +400 mg 曲格列酮q.d.) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)HbA1c 的變化(%)對(duì)HbA1c的效

28、果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮聯(lián)合治療-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05 聯(lián)合治療與單用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 瑞格列奈與曲格列酮相比瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈3餐前聯(lián)合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28單位NPH胰島素)(n = 27) NPH 胰島素 (8-

29、28 單位)+ 安慰劑 (n = 28)周3630劑量調(diào)整期20 天劑量維持期入選期*0實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于空腹血糖的效果* Visit 12911131517篩查基值FPG (mmol/L)*瑞格列奈安慰劑 + NPH胰島素瑞格列奈+ NPH胰島素* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001與TZD相比，瑞格列奈對(duì) HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈與TZD，二甲雙胍或NPH-胰島素聯(lián)合治療比單用瑞格列奈對(duì)血糖的控制作用更佳瑞格列奈聯(lián)合治療療效總結(jié)：Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies

30、0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齊 特 格 列 吡 嗪 磺 脲類 聯(lián) 合用 藥 *發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較格列酮類的作用機(jī)制-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉血漿FFA胰島素敏感性=葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪細(xì)胞數(shù)目leptin 和 TNF-分泌(?) ?激活 PPAR 增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過(guò)程骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPAR減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用

31、甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF -誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化TZD的常用劑量 藥物常用劑量羅格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluVal

32、LieCysCysCysCysProThrLysPro-AspInsulin Aspart速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖. 如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低bA1c 的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效胰島素劑量調(diào)整周期明顯縮短。諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐中餐晚餐血漿胰島素（ U/ml) 理想的基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素治療的模式8:0012:008:00

33、時(shí)間諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐Adapted from Home et al. 1998諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時(shí)刻血漿血糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐午餐Adapted from Home et al. 199808101214

34、161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素如何使用諾和銳？每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH諾和銳治療典型的基礎(chǔ)量餐時(shí)量治療模式 諾和銳應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題吸收快而完全，餐后血糖控制更好，餐前低血糖發(fā)生率低。局部胰島素殘留少，較少發(fā)生局部脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。過(guò)敏反應(yīng)少。在孕婦和兒童的應(yīng)用亦安全。諾和銳的適應(yīng)癥1型糖尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高為主者。尤適合CSII治療的患者。 50 % 70 %30 %Biphasic insulin aspart - Composition NovoMix 30NovoM

35、ix 50NovoMix 70Protamin-crystallised insulin aspartSoluble insulin aspartBiphasic suspension of:長(zhǎng)效作用胰島素Insulin Detemir Lys(B29)-N-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinInsulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaV

36、alLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸鏈(Myristic acid)Thrinsulin detemir作用機(jī)理HSA: 人血清百蛋白擴(kuò)散吸收受體作用Insulin detemir vs. NPHNight-time glucose profileTreatment:Insulin detemirNPH insulinBG (mM)N = 21N = 525678910111211pm3am7amJ. L. Selam et al. :Oral presentation EASD 2001 Conclusion: Predictable

37、glucose profiles over night with detemirInsulin detemir vs. NPH Hypoglycaemic events:Hermansen et al. Diabetes Care 2001;24:296-30136%39%26%62%50403020100NPHInsulin detemirTime unknown22:30-8:008:00-12:0012:00-22:00Number of episodesConclusion: Statistatically fewer hypoglycaemic events4:0016:0020:0

38、0 24:004:00BreakfastLunchDinner8:0012:008:00TimeGlargineorDetemirPlasma InsulinLong Acting Insulin Analogues ProvideIdeal Basal Insulin ProfileOther alternative methods of insulin therapyOral/buccal/inhalationImproved pens and pumpsClosed loop systemsImplantable systemsInsulin implants/depotsB-cell

39、implants/transplantsGene therapyNN2211長(zhǎng)效胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素產(chǎn)生，顯著降低高血糖。諾和諾德糖尿病部分新產(chǎn)品胰高血糖素樣多肽-1GLP-1 是一種腸道激素以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌以葡萄糖濃度依賴方式減少胰高糖素分泌延緩胃排空使食欲減退增加b-細(xì)胞數(shù)目體積GLP-1 類似物 NN2211改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)特性，使得每日一次的給藥成為可能GLP-1半衰期非常短,靜脈注射后常2分鐘制備的類似物可以與白蛋白結(jié)合，使其的代謝方式變得非常穩(wěn)定Kinetic profiles in pigsDiabetes 4

40、8 (1): A202, 1999C-16 脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211 為 GLP-1 衍生物ArgGluAradigm / Novo AERx 肺吸入胰島素給藥系統(tǒng)使用方便給藥劑量可精確到1個(gè)單位劑量精確給藥避免針頭注射56789102030060120180240300360皮下AERx血清胰島素 (mU/L)時(shí)間（分鐘）AERx 胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素比較-40-30-20-100060120180240300360血漿葡萄糖變化 (%)時(shí)間（分鐘）皮下AERxAERx 胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素后血糖的模式比較-細(xì)胞 - PGR - PCO- GLP-1-