免疫抑制劑在風濕病中應用

1、關于免疫抑制劑在風濕病中的應用第1頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第2頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素*局部用藥避免使用無生物活性制劑第3頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素*胎盤通過/乳汁分泌*藥物相互作用：誘導肝微粒體酶藥物第4頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素與HPA軸每日生理分泌量1020mg清晨達峰，夜間低谷應激刺激增加合成釋放對負反饋敏感長期抑制可導致腎上腺萎縮， 對應激的調(diào)節(jié)能力下降突然撤藥可導致腎上腺危象：低血糖、低血壓、低血鈉、嘔吐、腹瀉、脫水、精神

2、錯亂、無菌性高熱等第5頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素的藥理作用第6頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素的藥理作用第7頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素的不良反應骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛精神行為第8頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四糖皮質(zhì)激素的用量用

3、法給藥方式起始劑量 及療程減量方案維持劑量口服/靜脈/局部/肌注頓服/分次每日/隔日沖擊大劑量中等劑量小劑量足量？每周減5%10%15mg/d7.5mg/d停藥？第9頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯 環(huán)孢素A FK 5062 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥： 雷公藤多甙 白芍總甙第10頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)，導致

4、細胞凋亡，細胞毒阻斷快速分裂的S期細胞抑制T、B細胞分化和增殖抗炎作用第11頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CyclophosphamideCTX（CYC）【臨床應用】 【不良反應】 骨髓抑制 （710天谷底，14天恢復，根據(jù)最低點決定下次用量） 胃腸道反應（0.4g） 出血性膀胱炎（1g以上水化，上午給藥，美司鈉-結(jié)合CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛，泌尿系保護作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（40以上影響大） 肝功能損傷、脫發(fā)、繼發(fā)腫瘤【用法與用量】 口服：23mg/kg/d 100200mg/d 靜脈：46g起效 68g一定有效 爭取23個月達標 誘導緩解總量30g（靜

5、脈量） 停3個月以上，治療需重新積累【美國FDA孕婦分級】D級。用藥期間停止哺乳增殖性腎炎肺間質(zhì)病變心肌病變神經(jīng)系統(tǒng)病變血管炎眼炎第12頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CTX in LNHoussiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31 隨機對照試驗，歐洲人群III/IV/V型LN誘導治療（n=90）LN緩解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36HD 高劑量CYC 0.5-1g/m2，每月1次6次+每3月1次2次LD 低劑量CYC 500mg，每2周1次6次第13頁，共41頁，2022年，5月2

6、0日，13點53分，星期四CTX in Vasculitis 75歲以上減量，Ccr30 減量2530%第14頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉屬真菌培養(yǎng)基中獲得1995年FDA批準用于器官移植口服吸收迅速，1h血藥濃度達峰生物利用度高吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞諱PA（麥考酚酸）肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟代謝第15頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四【不良反應】 感染 骨髓抑制（WBC3.0109/L減藥，WBC2.0109/L停藥） 胃腸道反應【注意事項】 費用昂貴 起效慢，至少3月方能判斷療效【用

7、法與用量】 口服：12g/d【美國FDA孕婦分級】C級或D級。哺乳婦女慎用。抑制活化淋巴細胞增殖抑制B細胞合成抗體抑制腎小球系膜細胞增殖抑制血管平滑肌增殖減少炎癥細胞趨化和聚集阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，耗竭鳥嘌呤核苷酸阻斷DNA的合成淋巴細胞缺乏補救合成途徑抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）Mycophenolate Mofetil MMF【作用機制】第16頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四ALMS研究：LN誘導治療 MMF vs. CYC Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.多中心隨機對照試驗，

8、III/IV/V型LN的誘導治療（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月1次）療程24周，n=370第17頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Cyclosporin ACsA 1972年 Borel發(fā)現(xiàn) 1979年 用于RA的治療第18頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四【臨床應用】 【不良反應】 腎毒性（監(jiān)測Cr、電解質(zhì)， Cr升高30%減量，Cr持續(xù)升高停藥； 不與氨基糖甙類、兩性霉素等腎毒性藥物合用） 高血壓、后循環(huán)腦?。ūO(jiān)測血壓，頑固性HTN、NPLE不用） 肝損（膽管酶升高為主） 齒齦增生、多毛、震顫 高鉀、低鎂

9、、高尿酸【用法與用量】 口服：35mg/kg/d（分23次服用，監(jiān)測血藥濃度在 150250/100300pg/ml）【藥物相互作用】三唑類抗真菌藥抑制CYP3A增高CsA血藥濃度【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間不宜哺乳膜性腎炎難治性腎炎血液系統(tǒng)受累PM/DM 縱隔氣腫難治性血管炎BD眼炎優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較快2w4wCyclosporin ACsA第19頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四后循環(huán)腦病第20頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Tacrolimus FK506 1985年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)類代謝產(chǎn)物1989年用于臨床口

10、服吸收緩慢，血藥濃度3天達穩(wěn)態(tài)與脂肪同服，生物利用度下降作用機制與CsA類似對細胞毒T細胞抑制作用是CsA的30100倍第21頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四【臨床應用】 肺間質(zhì)病變 LN（V型為主） ITP 難治型RA 【不良反應】 高血壓、Af（注意血壓，ECG、Echo） 高鉀血癥（與Tmpco合用時注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖） 腎損害（監(jiān)測Cr、Urea） 凝血異常（注意出血、血栓傾向，查PT+A）【用法與用量】 口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，監(jiān)測 血藥濃度在38/510pg/ml）【藥物相互作用】不與CsA合用 三唑類、

11、PPI、大環(huán)內(nèi)酯類、達那唑 利福平【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間停止哺乳Tacrolimus FK506 第22頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Tacrolimus FK506 第23頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯 環(huán)孢素A FK 5062 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥： 雷公藤多甙 白芍總甙第24頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四1940 Seeger合成用于Ca

12、ncer1951年用于RA葉酸類似物口服生物利用度50100%4h后滑膜濃度血漿濃度高親和結(jié)合并抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）四氫葉酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成抑制淋巴細胞增殖，抑制中性粒細胞聚集，減少自由基釋放，誘導淋巴細胞凋亡，抑制Ig及細胞因子合成及釋放影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白酶，起抗炎作用MethotrexateMTX第25頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四MethotrexateMTX【臨床應用】 關節(jié)肌肉病變（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱關節(jié)病的外周關節(jié)炎、 MRH、SAPHO等） SLE/SS等CTD中樞受累的鞘內(nèi)注射

13、【不良反應】 肺損害: 急性間質(zhì)性肺炎肺間質(zhì)纖維化非心源性肺水腫胸膜炎、胸水 肺結(jié)節(jié) 肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象） 胃腸道反應（食欲不振、惡心、嘔吐等） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識模糊、頭痛等【用法與用量】 68周起效，6月后達峰；7.5mg/周起始1020mg/周 鞘注 10mg/次； 副作用的處理：葉酸（15mg/w，5mg）24小時后服用。 嚴重副作用，停藥，亞葉酸解毒【藥物相互作用】任何影響腎功能的因素， 延緩MTX經(jīng)腎臟代謝，導致蓄積。如NSAIDs類藥物?！久绹鳩DA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。第26頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星

14、期四LeflunomideLEF1970s德國Hoeschst公司1985年用于動物關節(jié)炎模型1998年FDA批準用于RA近年批準用于LN口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為A771726，在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用抑制DHODH（二氫乳酸脫氫酶）阻斷嘧啶的從頭合成途徑嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取決于該細胞補救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻斷細胞信號轉(zhuǎn)導，抑制淋巴細胞活化增殖抑制NF-B的活化抑制B細胞活化，抗體形成抑制細胞粘附分子表達，阻止炎細胞趨化及游走第27頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四【臨床應用】 關節(jié)肌肉病變（RA、JIA、脊柱關節(jié)炎等） SLELN GPA等血

15、管炎、其他CTD【不良反應】 胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐等 皮疹、脫發(fā) 肝功能損害（3倍以上停用） 白細胞下降（WBC 2.0109/L停用） 周圍神經(jīng)病變 高血壓【用法與用量】 1020mg/d LN誘導緩解 3050mg/d【美國FDA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。 即將妊娠者 停藥 消膽胺 8g tid 11天 使A771726血漿濃度B細胞抑制巨噬細胞趨化，不影響其吞噬功能抗炎作用第29頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四AZA【臨床應用】 RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎 多用于維持或聯(lián)合用藥【不良反應】 胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐等 肝功

16、能損害（3倍以上停用） 骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，WBC 3.0109/L停用） 皮疹、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、血尿酸升高 感染、腫瘤、過敏等【用法與用量】 口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d 【藥物相互作用】 腎功能不全者應根據(jù)Ccr減量（Ccr 50 ，減量1/4；Ccr40歲患者服藥3年以上易永久閉經(jīng)） 肝損害、胃腸道反應 皮膚變黑 骨髓抑制 心律失常【用法與用量】 口服：1020mg tid【孕婦分級】 孕婦及哺乳婦女慎用。Tripterygium Wilfordii Hook TII【藥理作用及臨床應用】 抗炎作用 免疫抑制關節(jié)炎、LN、肺間質(zhì)病變等斷腸草第38頁，共41頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四白芍總甙 (Total Glucosides of Paeony