醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講培訓(xùn)課件

1、醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講第二章 藥物溶液的形成理論第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì)（掌握）第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度（掌握）第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法（了解）醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講2第二章 藥物溶液的形成理論第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì)第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì) 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：注射劑（包括高分子溶液注射劑）內(nèi)服：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講3第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì) 藥物溶液的形成是制備液一、藥用溶劑的種類（一）水水是最常用的極性溶劑，理化性

2、質(zhì)穩(wěn)定，生理相容性好，根據(jù)制劑的需要制成【純化水、注射用水、無菌注射用水】 （二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；烴類；亞砜類醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講4一、藥用溶劑的種類（一）水醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講41. 醇與多元醇類 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 、聚乙二醇 400 、聚乙二醇 600 、丁醇和苯甲醇等 , 能與水混溶。 2. 醚類 四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等 , 能與乙醇、丙二醇和甘油混溶。 3. 酰胺類 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等 , 能與水和乙醇混溶。4. 酯類 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯和肉豆寇酸異丙酯等。5. 植物油類 花生油

3、、玉米油、芝麻油、紅花油等。6. 亞砜類 二甲基亞砜 , 能與水和乙醇混溶。常見的非水溶劑：醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講5常見的非水溶劑：醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講5二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)衡量。 （一）介電常數(shù) (dielectric constant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得（故又稱“電容率”）： = C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講6二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)衡量。表2-1 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑

4、溶劑的近似介電常數(shù)適宜的溶質(zhì)水80無機(jī)鹽,有機(jī)鹽二醇類50糖,鞣質(zhì)甲醇、乙醇30蓖麻油,蠟醛,酮,氧化物20樹脂,揮發(fā)油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,汽油礦物油、植物油0石蠟,烴類溶劑的極性遞減溶質(zhì)的水溶性遞 減 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講7表2-1 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑溶劑的近似介電常數(shù)適溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。 i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi 1/2 兩組分的溶解度參數(shù)越接近，越能互溶。由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.070.82）與正辛醇的i值(21.07)接近，因而

5、正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 （二）溶解度參數(shù)(solubility parameter)醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講8溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一第二節(jié) 藥物溶解度與溶解速度（一）藥物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量。三種表示方法： 1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示； 2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。 3.中國藥典藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不

6、溶或不溶（詳見表2-4）。一、藥物的溶解度醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講9第二節(jié) 藥物溶解度與溶解速度（一）藥物溶解度的表示方法一、各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語表示：藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(The Merk Index)、專門性的溶解度手冊等。微溶以下吸收就差醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講10各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語表示：微溶以下醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。表示S0，口服藥物

7、無水物 水合物。如，琥珀酸磺胺嘧啶 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講194. 溶劑化物（solvate）醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講195.粒子大小的影響可溶性藥物： 粒子大小對溶解度影響不大。難溶性藥物：粒徑2m時(shí)，粒徑對溶解度無影響；粒徑0.1100nm，溶解度隨粒徑減小而增加。用Ostwald-Freundlich 方程描述難溶性藥物與粒子大小的關(guān)系。 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講205.粒子大小的影響可溶性藥物： 粒子大小對溶解度影響不大。醫(yī)6. 溫度的影響溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱Hs0，還是放熱Hs0，溶解度隨溫度升高而升高； HspH影響：有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中溶解度受pH影響很大。 弱酸：

8、pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)同離子效應(yīng)：若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。7. pH與同離子效應(yīng)醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講22pH影響：有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中溶解度受pH影響很大?；旌先軇褐改芘c水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可與水組成混合溶劑。潛溶劑：混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值的溶劑(cosolvent) 。潛溶劑

9、機(jī)理： （1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合 （2）改變了溶劑的介電常數(shù)8. 混合溶劑的影響醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講238. 混合溶劑的影響醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講23（1）助溶劑：加入第三種物質(zhì)時(shí), 可增加難溶性藥物在溶劑中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物。機(jī)理：可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物（復(fù)雜，不確定）分類：有機(jī)酸及其鹽類：苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等。酰胺類：如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。舉例：9. 添加物的影響醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講24（1）助溶劑：加入第三種物質(zhì)時(shí), 可增加難溶性藥物在溶劑中的（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難

10、溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。常用的增溶劑為聚山梨酯類（吐溫）和聚氧乙烯脂肪酸酯類（賣澤）。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講25（2）加入增溶劑：醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講25 增溶的方式 a 內(nèi)部溶解型 b 交錯(cuò)插入型 c 表面吸附型 d 外殼溶解型苯、甲苯水楊酸 對羥基苯甲酸 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講26 增溶的方式苯、甲苯水楊酸 對羥基苯甲酸 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣每1g增溶劑 能 增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性： 可防止藥物被氧化，藥

11、物由于嵌入到 膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)； 可防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上 的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講27每1g增溶劑 能 增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講培訓(xùn)課件 藥物的性質(zhì) 增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入順序 一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。增溶劑的量 若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。 （甲酚皂溶液的制備是常見的現(xiàn)象）醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講29 藥物的性質(zhì)醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講29二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度：指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量

12、。溶出過程包括溶解-擴(kuò)散兩個(gè)連續(xù)過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C) （一）藥物溶出速度醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講30二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度：指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液 dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C) 式中，K為溶出速率常數(shù)；Cs固體表面飽和層濃度；Ct時(shí)刻主體中藥物濃度；D溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；溶出介質(zhì)的體積；h擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)CsC（即C低于0.1Cs）時(shí)，認(rèn)為是漏槽條件。溶液主體擴(kuò)散層飽和層固體醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)

13、學(xué)知識(shí)宣講31 dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = (用Noyes-Whitney方程分析主要影響因素：dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C) 固體的粒徑與表面積溫度溶出介質(zhì)的性質(zhì) 溶出介質(zhì)的體積擴(kuò)散系數(shù)（與溶劑的黏度及藥物分子的大小有關(guān)）擴(kuò)散層厚度（攪拌）片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測定方法有關(guān)。（二）影響藥物溶解速度的因素和 增加溶解速度的方法醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講32用Noyes-Whitney方程分析主要影響因素：（二）影響第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法半透膜溶劑側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液

14、的滲透壓(osmotic pressure)。其大小反映的是溶液中各種溶質(zhì)對滲透壓貢獻(xiàn)的總和。滲透壓的單位以滲量Osm表示， 1Osm是6.0221023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用每千克溶劑中溶質(zhì)的毫滲透壓摩爾來表示豪滲透壓摩爾濃度（即，mOsmoL/kg ）滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講33第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法半透膜溶劑側(cè)的溶劑透過半透用冰點(diǎn)降低法間接求得滲透壓毫滲透壓摩爾濃度比：指供試品與0.9% NaCl (g/ml)溶液毫滲透壓摩爾濃度比率。其測定： 毫滲透壓摩爾濃度比=OT/OS 式中：OT測

15、得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比1為等滲溶液,1時(shí)為高滲溶液,1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講34用冰點(diǎn)降低法間接求得滲透壓（二）滲透壓的測定方法醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)（一）藥物溶液的pH1.生物體內(nèi)的不同部位的pH血清和淚液的pH約為7.4，胰液的pH約為7.58.0，胃液的pH約為0.91.2，膽汁的pH約為5.46.9，血漿的pH為7.4，一般血液的pH低于7.0或超過7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH或過低pH的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH 與pKa值測定醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講35（一）藥物溶液的pH二、藥物溶

16、液pH 與pKa值測定醫(yī)學(xué)宣講2.藥物溶液的pH藥物溶液的pH偏離體液正常pH太遠(yuǎn)時(shí)，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH。一般注射液的pH應(yīng)在4.09.0范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH應(yīng)為6.08.0。采用的pH應(yīng)考慮pH對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講362.藥物溶液的pH醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講363. 藥物溶液pH的測定 一般采用精密pH計(jì): 用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測定。醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講373. 藥物溶液pH的測定 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)解離常數(shù): pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示，

17、 pKa值越大，堿性越強(qiáng)；藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：（二）藥物的解離常數(shù) pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度12極弱酸強(qiáng)堿例如，磺胺嘧啶鈉 注射液 pH 9.511.0 醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講38解離常數(shù): （二）藥物的解離常數(shù) pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度2粘膜給藥：藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。測定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力醫(yī)學(xué)宣講醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講39粘膜給藥：藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘黏度：指流體對流動(dòng)的阻抗能力。涉及劑型：注射液、滴眼液、高分子溶液、乳劑、混懸液、凝膠劑、軟膏劑等。粘度有動(dòng)力黏度 (mPaS)、運(yùn)動(dòng)黏度、相對黏度、特