病理生理學(xué)缺血再灌注損傷課件

1、 缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷1 缺血-再灌注損傷(Ischemia-repe患者：男，58歲，上午8時(shí)，起床后感到胸悶，30min后突感 心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時(shí)入急診病房。體查：血壓75/50mmHg，意識(shí)淡漠，心率65次/min，律齊。 心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動(dòng)脈造影：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn) 行擴(kuò)冠治療。上午10時(shí)靜脈點(diǎn)滴尿激酶。10.30分患者 出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，到下 午13時(shí)反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共計(jì)6次。到下

2、 午16時(shí)，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心 律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷2患者：男，58歲，上午8時(shí)，起床后感到胸悶，30min后突感本章內(nèi)容概述缺血-再灌注損傷的原因和條件缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制*缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷3本章內(nèi)容概述病理生理學(xué)缺血再灌注損傷3第一節(jié) 概 述(Introduction)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷4第一節(jié) 概 述(Introduction)病理生理學(xué)缺血再概 念 在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重,甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷 (

3、ischemia-reperfusion injury, IRI)。第一節(jié) 概 述病理生理學(xué)缺血再灌注損傷5概 念 在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，第一節(jié) 概 述病理1955年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡。歷 史認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單的現(xiàn)象開始病理生理學(xué)缺血再灌注損傷61955年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重病理生理學(xué)缺血再灌注損傷7196

4、6年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死1968年，Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷病理生理學(xué)缺血再灌注損傷81967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管以后陸續(xù)有其它器官缺血-再灌注損傷報(bào)道：1972年,Flore研究腎缺血-再灌注損傷1978年,Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征1981年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生病理生理學(xué)缺血再灌注損傷9以后陸續(xù)有其它器官缺血-再灌注損傷報(bào)道：病理生

5、理學(xué)缺血再灌注第二節(jié) 缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件病理生理學(xué)缺血再灌注損傷10第二節(jié) 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷10缺血-再灌注損傷原因組織器官缺血后血流恢復(fù): 如休克治療一些新的醫(yī)療技術(shù): 冠脈搭橋、PTCA、溶栓療法等血管再通術(shù)后體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇 其他: 如斷肢再植，器官移植病理生理學(xué)缺血再灌注損傷11缺血-再灌注損傷原因病理生理學(xué)缺血再灌注損傷11冠脈搭橋(CABG)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷12冠脈搭橋病理生理學(xué)缺血再灌注損傷12PTCA病理生理學(xué)缺血再灌注損傷13PTCA病理生理學(xué)缺血再灌注損傷13過長(zhǎng)壞死缺血時(shí)間太長(zhǎng)或太短均不易發(fā)生IRI過短功能恢復(fù)

6、1、缺血時(shí)間的長(zhǎng)短影響因素病理生理學(xué)缺血再灌注損傷14過長(zhǎng)壞死缺血時(shí)間太長(zhǎng)或太短均不易發(fā)生IRI過短功能恢大鼠在體缺血-再灌注缺血時(shí)間（min）再灌注時(shí)間（min）n心率不齊（%）異位節(jié)律（%）室速(%)室顫（%）死亡率（%）2101000000510218038.147.647.625.810101060403040.010.015101199.09.000病理生理學(xué)缺血再灌注損傷15大鼠在體缺血-再灌注缺血再灌注時(shí)間（min）n心率不齊（%） 容易形成側(cè)支循環(huán)者，不易發(fā)生再灌注損傷。2、側(cè)支循環(huán)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷16 容易形成側(cè)支循環(huán)者，不易發(fā)生再灌注損傷。2、側(cè)支 對(duì)氧需求高者，容

7、易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。3、需氧程度病理生理學(xué)缺血再灌注損傷17 對(duì)氧需求高者，容易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。3缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象 氧反常 （oxygen paradox）pH反常 （pH paradox）鈣反常 （calcium paradox）提示:氧、鈣和pH可能參與缺血-再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展4、再灌注的條件低壓、低溫、低pH、低鈉病理生理學(xué)缺血再灌注損傷18缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象 氧反常 鈣反常(calcium paradox): 以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2min后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。病理生理學(xué)缺

8、血再灌注損傷19鈣反常(calcium paradox): 以無鈣溶液病理生氧反常(oxygen paradox):預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷20氧反常(oxygen paradox):預(yù)先用低病理生理學(xué)缺pH反常(pH paradox):再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為pH反常。 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷21pH反常(pH paradox):再灌注時(shí)病理生理學(xué)缺血再灌pH反常(pH paradox)再灌注時(shí)糾酸損傷加重低氧灌注/缺氧培養(yǎng)復(fù)

9、氧損傷加重氧反常(oxygen paradox)鈣反常(calcium paradox)無鈣液灌注含鈣液心肌損傷加重 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷22pH反常(pH paradox)再灌注時(shí)糾酸損傷加重低氧灌注第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)缺血再灌注損傷23第三節(jié) 自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)缺血再灌注 自由基(free radical)是指在外層電子軌道含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。 一、自由基的損傷作用化學(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷24 自由基(free radical)是指在一、自由基的損1. 氧自由基

10、 (oxygen free radical，OFR) (一)自由基的種類2. 脂性自由基 (lipid free radical)3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO等病理生理學(xué)缺血再灌注損傷251. 氧自由基 (oxygen free radical，O1. 氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2 以氧為中心的自由基稱為氧自由基，如超氧陰離子（ ）、羥自由基（ ）。_O2OH98% 4e-+4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODO2O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷261. 氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+HH

11、aber-Weiss反應(yīng) (without Fe3+) + H2O2 O2 + OH- + OHSLOW_O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷27Haber-Weiss反應(yīng) (without Fe3+) Fenton型 Haber-Weiss反應(yīng)FAST + H2O2 O2 + OH- + OH_O2Fe3+病理生理學(xué)缺血再灌注損傷28Fenton型 Haber-Weiss反應(yīng)FAST 2. 脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多價(jià)不飽和脂肪酸L. (烷自由基)LO. (烷氧自由基)LOO. (烷過氧自由基)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷292. 脂性自由基(lipid free r

12、adical)氧自3. 氮中心自由基：NO、ONOO-L-精氨酸L-胍氨酸 + NOINOSO2NADPHNADP+NO +ONOO-_O2ONOO-OH + H+NO2 +H2O病理生理學(xué)缺血再灌注損傷303. 氮中心自由基：NO、ONOO-L-精氨酸L-胍氨酸 + 活性氧（reactive oxygen species, ROS）指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基單線態(tài)氧（1O2） 過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物及其裂解產(chǎn)物病理生理學(xué)缺血再灌注損傷31 活性氧（reactive oxygen species單線態(tài)氧 ( 1O2 )病理生理學(xué)缺血再灌注損傷32單線態(tài)氧 ( 1O2 )病理

13、生理學(xué)缺血再灌注損傷32單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一種單線，故稱單線態(tài)氧。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷33單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)(二)活性氧的清除SOD過氧化氫酶（CAT）過氧化物酶抗氧化酶Mn-SODCuZn-SOD清除H2O2 SOD _O2_O2 + 2H+ + H2O2 + O2 CAT 2H2O22H2O + O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷34(二)活性氧的清除SOD抗氧化酶Mn-SOD清除H2O2 維生素E維生素A非酶

14、性抗氧化物還原 1O2 脂質(zhì)自由基清除 1O2 ，抑制脂質(zhì)過氧化GSHpx + 2GSHH2O2 2H2O + GSSG維生素CGSH協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài)_O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷35維生素E非酶性抗氧化物還原 1O2 清 活性氧（reactive oxygen species, ROS）指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基單線態(tài)氧（1O2） 過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物及其裂解產(chǎn)物病理生理學(xué)缺血再灌注損傷36 活性氧（reactive oxygen species（三）自由基生成增多的機(jī)制1.黃嘌呤氧化酶途徑2.中性粒細(xì)胞途徑3.線粒體途徑4.兒茶酚胺自身氧化途徑病理生理學(xué)缺血

15、再灌注損傷37（三）自由基生成增多的機(jī)制1.黃嘌呤氧化酶途徑病理生理學(xué)缺血ATPAMP次黃嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤缺血期黃嘌呤脫氫酶 XD（90%）黃嘌呤氧化酶XO（10%）Ca2+依賴性蛋白水解酶再 灌 注 期黃嘌呤+ +H2O2尿酸+ +H2O2O2OH XO_O2_O21.黃嘌呤氧化酶途徑病理生理學(xué)缺血再灌注損傷38ATPAMP次黃嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤缺血期黃嘌呤(+)(+)缺血,缺氧補(bǔ)體趨化物質(zhì)中性粒細(xì)胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratory burst)2.中性粒細(xì)胞途徑C3a，C5a白三烯N

16、ADHNADPH+ O2NADPH氧化酶H+ +NADH氧化酶_O2病理生理學(xué)缺血再灌注損傷39(+)(+)缺血,缺氧補(bǔ)體中性粒細(xì)胞氧經(jīng)NADPH氧化酶和N病理生理學(xué)缺血再灌注損傷40病理生理學(xué)缺血再灌注損傷40缺氧ATP線粒體Ca2+細(xì)胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原氧自由基細(xì)胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑病理生理學(xué)缺血再灌注損傷41缺氧ATP線粒體Ca2+細(xì)胞色素氧單電子還原氧自由基細(xì)胞內(nèi)氧 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO298% 4e-+4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODONOO-NO病理生理學(xué)缺血再灌注損傷42 e-+H+H2O

17、e-_O2e-+2H+H2O2 e-+缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑病理生理學(xué)缺血再灌注損傷43缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基(四)自由基的損傷作用 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷44(四)自由基的損傷作用 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷44(1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動(dòng)性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷45(1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)膜不飽和不飽和脂肪酸/膜液態(tài)性膜脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)

18、從氧化的脂肪酸釋出的 丙二醛MDA脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂質(zhì)-脂質(zhì)(2) 間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細(xì)胞腫脹病理生理學(xué)缺血再灌注損傷47(2) 間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵胞內(nèi)N(3) 促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4) 減少ATP生成病理生理學(xué)缺血再灌注損傷48(3) 促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)磷脂酶C膜磷脂 蛋白質(zhì)變性 蛋白質(zhì)(酶

19、)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.蛋白質(zhì)功能抑制 病理生理學(xué)缺血再灌注損傷49 蛋白質(zhì)變性例：肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白 質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO從氧化的脂肪酸釋出的 丙二醛MDA蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白3.核酸及染色體破壞80%由OH所致病理生理學(xué)缺血再灌注損傷513.核酸及染色體破壞80%由OH所致病理生理學(xué)缺血再灌注損第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)

20、缺血再灌注損傷52第三節(jié) 自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)缺血再灌注Na+-Ca2+交換蛋白Ca2+泵Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)結(jié)合于質(zhì)膜糖被的Ca2+ 線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+IP3受體通道Ca2+泵Na+Ca2+Na+-Ca2+交換蛋白Ca2+泵Ca2+Ca2+e：1二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（calcium overload）。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷54二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷 各種原因引起的鈣反常(calcium paradox)

21、: 1966年Zimmerman和Hulsmann發(fā)現(xiàn)用無鈣的“生理鹽水溶液” 灌流大鼠離體心臟，短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生肌膜損傷，隨后恢復(fù)正常含鈣的生理溶液，心臟發(fā)生更為嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能改變。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷55鈣反常(calcium paradox): 1966年病理生1、Na+-Ca2+交換異常（1）細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活（2）細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的 間接激活2、生物膜損傷（1）細(xì)胞膜損傷（2）肌漿網(wǎng)膜損傷（3）線粒體膜損傷(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制病理生理學(xué)缺血再灌注損傷561、N

22、a+-Ca2+交換異常(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制病理生理學(xué)2.肌漿網(wǎng)膜損傷3.線粒體膜損傷1.細(xì)胞膜損傷3.兒茶酚胺增加1.細(xì)胞內(nèi)高Na+Na+H+2.細(xì)胞內(nèi)高H+病理生理學(xué)缺血再灌注損傷572.肌漿網(wǎng)膜損傷3.線粒體膜損傷1.細(xì)胞膜損傷3.兒茶酚胺增缺血ATP鈉泵活性Na+i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注組織間隙H+細(xì)胞內(nèi)H+仍高(+)Na+-H+交換 細(xì)胞內(nèi)Na+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活胞內(nèi)鈣 細(xì)胞內(nèi)H+對(duì)Na2+-Ca2+交換蛋白的間接激活1、Na2+-Ca2+交換異常病理生理學(xué)缺血再灌注損傷58缺血ATP鈉泵活性Na+i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中 PKC活化對(duì)Na+

23、-Ca2+交換蛋白的間接激活病理生理學(xué)缺血再灌注損傷59 PKC活化對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活病理生理學(xué)(+)2.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1) 細(xì)胞膜損傷無鈣液膜外板與糖被膜分離Ca2+磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂質(zhì)過氧化(2) 肌漿網(wǎng)膜及線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)Ca2+攝取鈣泵能量不足膜通透性線粒體ATP產(chǎn)生膜磷脂降解膜脂質(zhì)過氧化病理生理學(xué)缺血再灌注損傷60(+)2.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1) 細(xì)胞膜損傷無鈣液膜(二)細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制(+)1.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+Ca2+依賴性蛋白酶 (XDXO)2.加重酸中毒(+)Ca2+激活某些ATP酶細(xì)胞高能磷酸鹽水解釋

24、放大量 H+加重細(xì)胞內(nèi)酸中毒病理生理學(xué)缺血再灌注損傷61(二)細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制(+)1.促進(jìn)氧3.破壞細(xì)胞（器）膜Ca2+磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(+)4.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣抑制氧化磷酸化ATP5.激活其它酶的活性激活蛋白酶 細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解激活核酶 染色體損傷病理生理學(xué)缺血再灌注損傷623.破壞細(xì)胞（器）膜Ca2+磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)缺血再灌注損傷63第三節(jié) 自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用病理生理學(xué)缺血再灌注三、白細(xì)胞的作用1.細(xì)胞粘附分

25、子生成增多2.趨化因子生成增多(一)再灌注時(shí)白細(xì)胞聚集的機(jī)制病理生理學(xué)缺血再灌注損傷64三、白細(xì)胞的作用1.細(xì)胞粘附分子生成增多(一)再灌注時(shí)白細(xì)胞粘附分子 指由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。 功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷65粘附分子 指由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)白細(xì)胞聚集的機(jī)制病理生理學(xué)缺血再灌注損傷66白細(xì)胞聚集的機(jī)制病理生理學(xué)缺血再灌注損傷66(二)白細(xì)胞介導(dǎo)缺血再灌注損傷的機(jī)制 1. 微血管損傷 無復(fù)流現(xiàn)象 (no-reflow

26、 phenomenon) 恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)的微血管依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象。 2. 細(xì)胞損傷 釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋白酶、溶酶體酶等。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷67(二)白細(xì)胞介導(dǎo)缺血再灌注損傷的機(jī)制 1. 微血管損傷 無無復(fù)流現(xiàn)象(no-flow phenomenon)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷68無復(fù)流現(xiàn)象(no-flow phenomenon)病理生理學(xué)機(jī)制小結(jié)：自由基鈣超載白細(xì)胞？缺血-再灌注損傷病理生理學(xué)缺血再灌注損傷69機(jī)制小結(jié)：自由基鈣超載白細(xì)胞？缺血-再灌注損傷病理生理學(xué)缺血第四節(jié) 缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化病理生理學(xué)缺血再灌注損傷70第四

27、節(jié) 缺血再灌注損傷時(shí)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷70一、心肌缺血再灌注損傷1、再灌注性心律失常 自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi)外離子分布紊亂表現(xiàn)：室速、室顫病理生理學(xué)缺血再灌注損傷71一、心肌缺血再灌注損傷1、再灌注性心律失常自由基和鈣超載造心肌頓抑：在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。2、心肌舒縮功能降低病理生理學(xué)缺血再灌注損傷72心肌頓抑：在缺血心肌血流2、心肌舒縮功能降低病理生理學(xué)缺血再病理生理學(xué)缺血再灌注損傷73病理生理學(xué)缺血再灌注損傷733.再灌注對(duì)心肌代謝的影響 線粒體受損能量合成再灌注底物沖走高能磷酸化合物4.再灌注對(duì)心肌超微

28、結(jié)構(gòu)的影響 基底膜缺失、肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、心內(nèi)膜下出血性梗死等。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷743.再灌注對(duì)心肌代謝的影響 線粒體受損能量合成再灌注底物沖走比較心肌缺血損傷和再灌注損傷病理生理學(xué)缺血再灌注損傷75比較心肌缺血損傷和再灌注損傷病理生理學(xué)缺血再灌注損傷75二、腦缺血再灌注損傷的變化（）腦缺血-再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化 ATP、CP、Gs、糖原乳酸病理性慢波cAMPcGMP缺血再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷76二、腦缺血再灌注損傷的變化ATP、CP、Gs、糖原乳酸（二）腦缺血-再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是： 腦水腫

29、 及腦細(xì)胞壞死脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞；鈉泵功能障礙。病理生理學(xué)缺血再灌注損傷77（二）腦缺血-再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是： 三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管cap.通透性間質(zhì)性水腫上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。腎：以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或腎移植失敗。表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐。骨骼?。杭∪馕⒀芎图?xì)胞損傷，自由基生成，脂質(zhì)過氧化病理生理學(xué)缺血再灌注損傷78三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸：粘膜功能障礙與損傷：腸 迄今為止，對(duì)于缺血/再灌注損傷的研究，絕大部分是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行的，然而這些實(shí)驗(yàn)資料卻已經(jīng)為缺血/再灌注損傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值得臨床上參考的防治措施有第五節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)病理生理學(xué)缺血再灌注損傷79 迄今為止，對(duì)于缺血/再灌注損傷的研究，絕大部分是盡量縮短臟器缺血時(shí)間、盡早恢復(fù)血流低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣液灌流改善缺血組織代謝清除自由基及活性氧減輕鈣超載：鈣拮抗劑 Na+ / Ca2+ 、 Na+ /H+交換抑制