特殊人群抗病毒治療及藥物進展 某 某 培訓(xùn)課件

1、特殊人群抗病毒治療及藥物進展日照特殊人群抗病毒治療及藥物進展日照（優(yōu)選）特殊人群抗病毒治療及藥物進展日照（優(yōu)選）特殊人群抗病毒治療及藥物進展日照慢性HBV攜帶者 非活動性HBsAg攜帶者代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)肝衰竭HBV感染的原發(fā)性肝癌特殊人群的抗病毒治療HBV相關(guān)肝移植育齡期慢性乙型肝炎接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療兒童慢性乙型肝炎合并HCV或HIV合并腎臟疾病合并自身免疫性甲狀腺疾病慢性HBV攜帶者 特殊人群的抗病毒治療HBV相關(guān)肝移植慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAg ALT治療？Beobachten治療治療HBeAg+HBV DNAInactive-Carr

2、ier StatusHBeAg chronic HBV HBeAg +chronic Hepatitis B 免疫耐受期免疫活動期免疫控制期免疫逃逸期監(jiān)測慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAg ALT治療？Be免疫耐受期新西蘭埃德加內(nèi)（Ed Gane）等進行了一項隨機對照、雙盲的臨床研究，對該人群的抗病毒療效進行評估。126例免疫耐受期CHB患者，隨機接受替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱治療192周，結(jié)果顯示，192周時，兩組HBV DNA 40歲， 特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也 強烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者：一般不需抗病毒

3、治療，定期隨訪。 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版 EASL 2012 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者方案可用于代償良好的肝硬化患者，效果與CHB患者類似 A1。推薦應(yīng)謹慎用藥，并密切監(jiān)測，以避免并及早診斷肝臟失代償類藥物中首選TDF或ETVA1即使NA類藥物治療獲得病毒學(xué)緩解，仍有必要監(jiān)測HCCA19.1 代償性肝硬化患者的治療9.1 代償性肝硬化患者的治療應(yīng)由肝病專科小組治療失代償性肝硬化，其抗病毒方案較為復(fù)雜， 且患者可能正在等待肝移植手術(shù) A1所有HBsAg陽性失代償性肝硬化患者，無論HBV DNA水平如何都 應(yīng)開展抗病毒治療

4、 A1失代償性肝硬化是PEG-IFN的禁忌癥 A1和ETV是首選用藥 A1，應(yīng)立即開始治療，無需等待HBV DNA檢測結(jié)果肌酐清除率較低（ 20 分 ,提示對于 M E LD 評分 20 的肝硬化患者應(yīng)慎用ETV干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL）需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況. 失代償期慢乙肝肝硬化Lange C M et.al He p a t ol ogHBV相關(guān)肝衰竭一、分類：急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭二、HBsAg陽性或 HBV DNA 陽性： 盡早使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。 1.對于早、中期 HBV 相關(guān)慢加急性肝

5、衰竭患者 , 如果HBV DNA 陽性即可考慮抗病毒治療 ; 2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要進行肝臟移植 , 只要 HBsAg或 HBV DNA 陽性就應(yīng)進行抗病毒治療 ( )三、藥物：LA M、 ETV 與 LdT等抑制病毒作用迅速的核苷 ( 酸 ) 類似物 對于NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭 , 可使用原抗病毒藥物或更換其他NAs ( ) 。HBV相關(guān)肝衰竭一、分類：急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰原發(fā)性肝細胞肝癌 HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化 代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。 抗病毒治療首選為IFN，IFN-既抗病毒、抗腫

6、瘤，可延遲腫瘤復(fù) 發(fā)，延長患者的中位生存期 (I)。 不能耐受患者選擇NALAM、ADV、ETV與LdT等核苷（酸）類似物 (I)原發(fā)性肝細胞肝癌 HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者A原發(fā)性肝細胞肝癌Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009 620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝細胞癌患者2年病死率比較（29.6%45.0%）P0.001原發(fā)性肝細胞肝癌Breitenstein S , et al3、權(quán)利鏈條相關(guān)制約機制，建立管理對象之間相互制約的權(quán)利鏈條，造成相關(guān)機構(gòu)、相關(guān)員工相互的自我約束機制。10.1采購代理機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在評審結(jié)束后2個工作日內(nèi)將評

7、審報告送采購人確認。（17）競爭性磋商響應(yīng)人的類似業(yè)績證明材料又如，在進行足底按摩的時候，師傅會針對按摩的力度征求顧客的意見，針對不同的要求采取不同的服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)。此外，一般的酒店設(shè)有標(biāo)準(zhǔn)間、商務(wù)間等都是為了分別滿足顧客的不同要求。（4）投標(biāo)文件中的設(shè)備、技術(shù)參數(shù)明顯不符合招標(biāo)文件的要求；（7）投標(biāo)文件中附有招標(biāo)人不能接受條件的；13.2 具體支付辦法見：本標(biāo)書第二章“前附表”的規(guī)定。1、“招標(biāo)人”系指陽谷縣中醫(yī)院。第二條 團干部競爭上崗的指導(dǎo)思想是以鄧小平理論和“ 三個代表”重要思想為指導(dǎo),認真貫徹團的十五大、十五屆三中全會精神，堅持和完善團內(nèi)民主制度，活躍團內(nèi)民主生活，保障團員對團的工作和事務(wù)

8、的知情權(quán)、參與權(quán)、建議權(quán)、監(jiān)督權(quán),進一步增強團員、團干部的民主意識、參與意識和競爭意識,努力構(gòu)建有利于優(yōu)秀團員脫穎而出的團干部選拔任用機制，為發(fā)現(xiàn)、選拔、培養(yǎng)優(yōu)秀青年人才開辟新的渠道，為深化干部人事制度改革探索新的措施，為廣大團員青年提高素質(zhì)、展示才華搭建新的平臺。20.4 終止合同的處理2.2保證上崗人員穿戴勞保用品、用具（工衣、工鞋、手套、耳塞、護鏡等）。原發(fā)性肝癌患者Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009 620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者P=0.013腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%65.8%）3、權(quán)利鏈條相關(guān)制約機制，建立管理對象之間相互

9、制約的權(quán)利鏈條原發(fā)性肝癌患者 對于肝功能穩(wěn)定，接受肝動脈灌注化療的患者，為防止化療導(dǎo)致HBV DNA的激活進而損傷肝功能，應(yīng)在化療開始前給予核苷（酸）類似物預(yù)防性治療 晚期肝癌、門靜脈主要分支栓塞、無IFN-禁忌證的患者，給予動脈灌注化療聯(lián)合IFN-治療可使患者受益，延長患者的生存期(II)原發(fā)性肝癌患者 對于肝功能穩(wěn)定，接受肝動脈灌注化療的患者，為肝移植前選擇高耐藥屏障的NA治療。拉米夫定和（或）阿德福韋聯(lián)合HBIg可以減少移植物再感染，感染率6-7 log 10 IU/mL，為了降低MCT風(fēng)險，推薦孕婦在孕28-32周開始TDF或LdT治療至產(chǎn)后1-3個月 B2在母體進行NA類藥物治療期間

10、，不推薦母乳喂養(yǎng)B2 (APASL2015)妊娠期慢乙肝的處理 對于需要抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施 IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。 LAM、Ldt: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 ADV 、 ET V 抗病毒治療的患者 , 可考慮 換用LA M 或Ldt繼續(xù)抗病毒治療 ( ) 。 妊娠患者妊娠患者妊娠期慢乙肝發(fā)作如何處理？ 妊娠期婦女即使有慢乙肝活動，絕大多數(shù)表現(xiàn)較輕， 一般不進行抗病毒治療（III)。通常情況下，不對孕婦

11、進行全程的抗病毒治療，以盡 量減少胎兒對治療藥物的暴露。少數(shù)妊娠期發(fā)生肝功能惡化甚至肝功能衰竭的患者，為 了防止病情進一步惡化和提高肝功能衰竭孕婦的搶救成 功率，則需進行抗病毒治療。 妊娠期慢乙肝發(fā)作如何處理？ 妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否 給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊，患者 簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比 夫定或替諾福韋治療（III） 。 妊娠期抗HBV藥物如何選擇？2010中國指南2008 AASLD 妊娠期抗HBV藥物如何選擇？2010中國指南何時停藥？ 妊娠結(jié)束后沒有必要繼續(xù)長期進行抗病毒治療。因在妊娠結(jié)束后的數(shù)月，由于皮質(zhì)醇水平的快速下降，

12、有些人可出現(xiàn)類似撤除皮質(zhì)醇后ALT的升高，因此，為了安全，LAM或Ldt并不立即停止，最好維持治療2-3個月，并在停止治療后進行隨訪。 對于慢性乙型肝炎患者，在分娩結(jié)束后，按照 CHB的抗病毒處理原則進行。何時停藥？ 妊娠結(jié)束后沒有必要繼續(xù)長期進行抗病毒治療。因在妊如何減少垂直傳播 1、對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時間，保證胎盤完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 2、新生兒12小時內(nèi)注射HBIG，不同部位接種乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的陽性率87-95% ），間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。 3、妊娠期5個月后HBIG接種，WHO和我國衛(wèi)生部都未建

13、議HBIG接種預(yù)防母嬰傳播。 4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起圍產(chǎn)期傳播，則對高病毒載量者 （HBV DNA107copien/ml）給予抗病毒治療。若前次妊娠發(fā)生圍產(chǎn)期傳播，則本次妊娠圍產(chǎn)期傳播風(fēng)險較高，無論病毒載量如何,均強烈建議給予抗病毒治療。 如何減少垂直傳播 1、對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜 5、國際上大部分產(chǎn)科指南不推薦應(yīng)用剖宮產(chǎn)來預(yù)防圍產(chǎn)期HBV母嬰傳播。 6、高病毒載量（106-7 IU/ml）妊娠婦女，在妊娠后3個月可以服LAM、 LDT或TDF是安全的，對于由于阻斷母嬰垂直傳播用藥的患者應(yīng)當(dāng)在 分娩后3個月內(nèi)停藥，停藥后應(yīng)密切監(jiān)測B1。 7、母乳喂養(yǎng) 抗病毒治療時哺乳

14、的安全性還不清楚，可以放棄哺乳。 新生兒出生后12小時內(nèi)接種乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母親未服 用抗病毒藥物，可母乳喂養(yǎng)（2010中國慢乙肝防治指南）。 哺乳期抗HBV治療的婦女，建議不要進行母乳喂養(yǎng)，EASL也強調(diào)NA安全性尚不清楚，未明確推薦是否可以哺乳。 EASL 2012 如何減少垂直傳播 5、國際上大部分產(chǎn)科指南不推薦應(yīng)用剖宮產(chǎn)來預(yù)防圍產(chǎn)期HB妊娠相關(guān)HBV感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：IFN，停藥6個月NAs，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子以及胎兒的不良影 響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。(III) 2010 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識妊

15、娠相關(guān)HBV感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：2010每次會議要確定主題，此主題一定是影響銷售的階段性主要矛盾，（比如管理問題、監(jiān)控問題、戰(zhàn)術(shù)問題具體戰(zhàn)術(shù)細節(jié)等），圍繞主題展開，并做好詳細記錄，找出解決問題的辦法，在下一階段的會議中落實、解決。15.1 投標(biāo)人應(yīng)按照招標(biāo)貨物技術(shù)規(guī)格、參數(shù)及要求規(guī)定的供貨內(nèi)容、責(zé)任范圍以及合同條件進行報價。并按開標(biāo)一覽表、投標(biāo)分項價格表和備品備件分項報價表指定的格式報出分項價格和總價。6.4加強對安全教育培訓(xùn)情況、持證上崗情況的監(jiān)督檢查，確保安全培訓(xùn)制度的落實使員工安全生產(chǎn)意識以及安全操作自我防護能力得到有效提高。各縣區(qū)負責(zé)人，要與各藥商簽訂協(xié)議。20. 投

16、標(biāo)保證金中國有句古詩“寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來”。因此，企業(yè)利用海豚理論來對員工進行恰當(dāng)?shù)募?，用象征性的方式鼓勵員工向上發(fā)展。發(fā)展并不是口頭的表達，而需要好好研究，下苦功夫?qū)W習(xí)。服務(wù)也是一樣，只有不斷地演練與學(xué)習(xí)，才能更成熟、更精致。三工轉(zhuǎn)換采用“績效管理，計量到位，績效連籌”的原則。這種管理方法能夠促使員工產(chǎn)生競爭心理，從而提高工作效率。競爭會促進和改善生存質(zhì)量，要讓員工產(chǎn)生不安定、不安全的危機意識。為此，員工必須爭奪工作機會，工作起來就會更認真。在很多傳統(tǒng)的企業(yè)中，工人的服務(wù)意識和危機感都不高，緊迫感不強。對待工作往往馬馬虎虎。針對這種情況，您認為應(yīng)該采取什么樣的措施來加以解決？請

17、簡要闡述您的想法。3.4 部門、工段負責(zé)建立本部門的生產(chǎn)指揮系統(tǒng)，確保生產(chǎn)調(diào)度指令及時得到貫徹執(zhí)行；2.3 分析統(tǒng)計方法：在敘述統(tǒng)計方法的基礎(chǔ)上，采用分析與解釋這兩種技術(shù)剖析事物的狀況或決定趨勢以及可能發(fā)展的情況。（5）綜合性原則：評標(biāo)委員會將綜合比較、審查投標(biāo)人的各項指標(biāo)，而不以單項指標(biāo)的優(yōu)劣評定出中標(biāo)候選人。基礎(chǔ)設(shè)施包括服務(wù)的硬件和軟件。做好整個基礎(chǔ)設(shè)施規(guī)劃的目的是讓顧客感到滿足。例如，商場應(yīng)該給開車來購物的顧客設(shè)計停車位等。常見的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)規(guī)劃及方法如表31所示。4.1.7現(xiàn)場安全生產(chǎn)監(jiān)督檢查的內(nèi)容及方法；接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者常規(guī)篩查HBsAg，若為陽性，治療前2-4周

18、開始服用NAs。 預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制 HBV DNA作用迅速的藥物, 如 LAM、 LdT與 ETV;HBsAg陰性、 HBcAb陽性的患者，應(yīng)用利妥昔單抗也可激 活HBV。故只要HBcAb陽性，在應(yīng)用利妥昔單抗前即應(yīng)接受 預(yù)防性抗病毒治療HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量 免疫抑制劑或細胞毒物治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV-DNA 和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療（III)。每次會議要確定主題，此主題一定是影響銷售的階段性主要矛盾，（接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間 ： （1）基線HBV DNA2 000IU

19、/mL者，在完成化療或免疫抑 制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月(III)； （2）基線HBV-DNA水平較高（2 000IU/mL）者，持續(xù)治 療，最好達到慢乙肝患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)(III)。 （3）對于預(yù)期療程12個月的患者，可以選用LAM(I)或 Ldt(III)。 預(yù)期療程更長者，優(yōu)先選用ETV或TDF(III)。 （4）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用(II-3)。接受免疫抑制劑化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定失代償性肝硬化患兒 參照成人患者 A1患兒伴中度-重度活動性肝炎或呈顯著纖維化時，無論ALT水平如何，都應(yīng)考慮治療 A1慢性HBV感染患兒重度再激活時，無論HBV

20、DNA水平如何，應(yīng)立即開始治療 A113.9 慢性HBV感染兒童13.9 慢性HBV感染兒童在兒科年齡段，ALT水平的ULN尚未明確對于HBeAg陽性伴血清ALT水平升高（1 x ULN）的患兒，推薦為期12個月的觀察期 C1對于HBeAg陰性的患兒，在第1年應(yīng)每3個月檢測ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg陰性肝炎的可能，隨后若處于低水平復(fù)制期，可每3個月檢測ALT，每6-12個月檢測HBV DNA B1對于肝硬化前期慢性 HBV感染患兒，應(yīng)進行抗病毒治療 ：參見成人患者 B113.9 慢性HBV感染兒童在兒科年齡段，ALT水平的ULN尚未明確13.9 慢性HBV對于有HCC家族史的

21、患兒，由于其發(fā)生HCC的風(fēng)險上升，即使出現(xiàn)輕度組織改變，也應(yīng)考慮進行治療 B2非侵入性方法用于兒科患者檢測的數(shù)據(jù)非常有限，無法取代肝活檢對兒童或青少年患者臨床治療的決策作用 C2美國FDA批準(zhǔn)：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于兒童患者。IFN-alfa 可用于12個月以上的患兒，LAM可用于3歲以上患兒，ADV和TDF可用于12歲以上患兒，ETV可用于16歲以上患者 A113.9 慢性HBV感染兒童LAM耐藥換用TDF（12歲）換用IFN（16歲）或TDF（12歲）；ETV（16歲）是此類合并高病毒血癥患者的首選用藥表14 慢性HBV感染兒童患者的耐藥管理13.9 慢性HB

22、V感染兒童LAM耐藥換用TDF（12歲）合并慢性腎臟疾病慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況：HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis， HBV-AG）的抗病毒治療問題；合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全、腎移植患者的抗病毒治療問題?；騆dT可作為慢性HBV感染者伴腎功能不全或腎臟替代治療 的一線治療方案。應(yīng)根據(jù)Cr清除率進行劑量調(diào)整 A1應(yīng)避免用于腎移植患者 A1合并慢性腎臟疾病慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要二、抗病毒藥物研究進展二、抗病毒藥物研究進展33H

23、BV生命周期中治療HBV新方案針對的靶點33HBV生命周期中治療HBV新方案針對的靶點治療CHB的在研藥物治療靶點機制名稱作用機制臨床研究分期新型核苷酸類似物Tenofovir AlafenamideAGX-1009Besifovir Lagociclovir valactate DNA多聚酶抑制劑IIIIIIIIII免疫調(diào)控因子Pegylated-LambdaTLR-7 agonist 具有免疫調(diào)控和抗病毒效應(yīng)的細胞因子IIIII病毒進入抑制劑Myrcludex BCyclosporinsOxysterols 針對NTCP受體抑制病毒感染IIa臨床前臨床前裝配效應(yīng)物HAP Phenylpro

24、penamideIsothiafludineNVR-1221影響病毒衣殼穩(wěn)定性，抑制HBV復(fù)制I 臨床前IIIHBsAg 釋放抑制劑REP 9AC抑制HBsAg SVPs釋放，促進免疫應(yīng)答的恢復(fù)IIRNA干擾/ RNAi 基因沉默ARC-520反義寡核苷酸ISIS- HBVRXALN-HBV TKM-HBVNUC B 1000 RNA分子抑制基因表達和新生病毒顆粒釋放III*臨床前臨床前臨床前治療性疫苗Tarmogen Transgene 誘導(dǎo)、激活CD4 +和CD8 + T細胞應(yīng)答IIIIcccDNA降解/沉默干擾素-Lymphotoxin-受體上調(diào)APOBEC3A和APOBEC3B，導(dǎo)致c

25、ccDNA降解II抑制性T淋巴細胞PD-L1阻斷 阻斷抑制信號和/或激活共刺激信號IIa治療CHB的在研藥物治療靶點機制名稱作用機制臨床研究分期新型針對病毒的靶點病毒進入抑制劑針對NTCP受體，抑制病毒感染裝配效應(yīng)物影響病毒衣殼穩(wěn)定性，抑制HBV復(fù)制RNA 干擾RNA分子用于抑制基因表達和新生病毒顆粒釋放新型核苷（酸）類似物DNA多聚酶抑制劑HBsAg釋放抑制劑cccDNA降解抑制HBsAg SVPs的釋放并促進免疫應(yīng)答的恢復(fù)上調(diào)APOBEC3A和APOBEC3B導(dǎo)致cccDNA降解針對病毒的靶點病毒進入抑制劑針對NTCP受體，抑制病毒感染裝新型核苷酸類似物新型核苷酸類似物替諾福韋艾拉酚胺富馬

26、酸（TAF）核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）替諾福韋富馬酸脂替諾福韋替諾福韋艾拉酚胺淋巴樣細胞/肝細胞血漿腸道TFVTFVTFV-MPTFV-DPTDF/TFVTDFTFVTDFTAFTAFCathepsin ACES1TAFTAF改善了在血漿中的穩(wěn)定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝細胞的輸送減少了使用劑量; 降低了系統(tǒng)性TFV暴露劑量Agarwal K et al. AASLD 2013Murakami E et al. HepDART 2013CES1 =羧酸酯酶1; DP= 雙磷酸; MP=單磷酸.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（“超級”替諾福韋每天

27、一次口服單藥治療HIV25 mg TAF與300 mg替諾福韋的抗病毒活性相當(dāng)，但系統(tǒng)暴露量降低至8%較替諾福韋的腎毒性更低 并且有利于HBV+HIV共感染的病人Agarwal K et al. AASLD 2013替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）“超級”替諾福韋Agarwal K et al. AASL5、打印：您可以單擊【打印】將該基礎(chǔ)資料以報表的格式打印出來。（2）“合同價”系指根據(jù)合同規(guī)定賣方在正確地履行完合同義務(wù)后，買方應(yīng)支付給賣方的價格。17. 備選方案4、應(yīng)收應(yīng)付：主要處理企業(yè)在經(jīng)營過程當(dāng)中發(fā)生的往來業(yè)務(wù)賬款，比如因采購產(chǎn)生的應(yīng)付賬款、因銷售

28、產(chǎn)生的應(yīng)收賬款以及這些往來業(yè)務(wù)間的核銷等，您可以通過登記相應(yīng)的單據(jù)來實現(xiàn)，這些單據(jù)包括收款單、付款單、往來帳核銷單等；每個顧客對服務(wù)的要求和標(biāo)準(zhǔn)是不一樣的，因此，在服務(wù)過程中要注意因人而異的服務(wù)技巧。例如，有的人口渴的時候喜歡喝白開水，有的人則喜歡或冷或熱的咖啡，這些都屬于個人愛好。又如，在餐廳吃飯的時候，有的顧客可能不吃辛辣、冰涼、油膩的食物，而選擇清淡的飲食。餐廳的服務(wù)人員了解到這些后，在點菜或者主動安排的時候就應(yīng)推薦相應(yīng)的食物。這些就是因人而異的服務(wù)。8.1競爭性磋商響應(yīng)文件正本、所有副本，應(yīng)分別封裝于不同的密封袋內(nèi)，密封袋上應(yīng)分別標(biāo)上“正本”、“副本”、并注明競爭性磋商響應(yīng)人名稱、采購

29、項目編號、采購項目名稱。服務(wù)質(zhì)量令人滿意五、壓力容器、壓力管道使用管理及定期檢驗制度4.6全面負責(zé)本班員工的健康，主持本班的安全與環(huán)境的教育培訓(xùn)工作及本站應(yīng)急反應(yīng)措施及方案的培訓(xùn)工作。5.7按規(guī)定認真填寫各項記錄，做到資料齊全，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，不得弄虛作假。1、期初建帳：包括“帳套數(shù)據(jù)清理”、“期初商品庫存”、“期初往來余額”、“期初科目余額”、“帳套啟用”、“帳套選項”等功能，主要是完成數(shù)據(jù)初始工作。2項臨床3期、隨機分組、雙盲研究首要終點（非劣效性邊際為10%）48周，HBV DNA 29 IU/mL次要終點骨密度腎臟指標(biāo)TAF 25 mgTDF 300 mg2:1 隨機分組開放標(biāo)簽TAF96周

30、144周 （3年）研究1HBeAg+ N=864研究2HBeAg- N=390GS-US-320-0108 C NCT01940341GS-US-320-0110 Clinical NCT01940471TAF臨床III期研究5、打?。耗梢詥螕簟敬蛴　繉⒃摶A(chǔ)資料以報表的格式打印出來Besifovir （LB80380）無環(huán)核苷膦酸酯有效治療初治和LAM耐藥患者亞洲多中心臨床II期研究：Besifovir 90mg、150mg治療48周，與0.5mg ETV相比顯示為非劣效性未出現(xiàn)耐藥突變或腎毒性Besifovir組需要補充口服左旋肉堿

31、（besifovir唯一明顯的副作用就是血漿中左旋肉堿水平的下降，需要及時補充肉堿 ）Lai CL et al. Gut 2013Besifovir （LB80380）無環(huán)核苷膦酸酯Lai 作用HBV復(fù)制周期其他靶位藥物作用HBV復(fù)制周期其他靶位藥物發(fā)現(xiàn)HBV的功能性受體（NTCP）北京國家生命科學(xué)研究所的科研人員（NIBS）發(fā)現(xiàn)了一種乙肝病毒（HBV） 感染的功能性受體開啟了未來高通量藥物篩選之門也揭示了治療HBV感染及其相關(guān)疾病的一個重要的新靶點Yan, Huan, et al. eLife Sciences 1 （2012）抑制HBV感染前-S1區(qū)的受體結(jié)合位點能夠特異性的與鈉-牛磺膽酸

32、鹽共轉(zhuǎn)運多肽（NTCP）發(fā)生相互作用，這是一種主要表達在肝臟的多功能跨膜轉(zhuǎn)運蛋白. 0 2 40 2 4 （M）Myr-47/WTbMyr-47/N9KbHBeAg（%）發(fā)現(xiàn)HBV的功能性受體（NTCP）北京國家生命科學(xué)研究所的科cccDNAAAAAAAMyrcludex B源自HBV包膜的化學(xué)合成脂肽，在細胞培養(yǎng)環(huán)境中阻斷病毒感染（HepaRG & PTH, PHH）Myrcludex B：源自HBV前S1區(qū)的?；嚯?，在體外阻斷HBV感染 進入抑制劑cccDNAAAAAAAMyrcludex B源自HBV包膜NTCP的正常功能是輸入膽鹽HBV是否利用 此項特性進入肝細胞？ Myristo

33、lyted 前S1區(qū)多肽peptide 抑制?；悄懰猁}輸入 hNTCP轉(zhuǎn)染的HepG2細胞 若干種膽鹽可抑制前S1區(qū)多肽的結(jié)合 抑制HBV感染hNTCP轉(zhuǎn)染Huh7細胞?；悄懰猁}、?；敲撗跄懰猁}和?；蛆Z(去氧)膽酸鹽 在MyrB atto（500 m）存在的情況下，多有底物都對l 前S-區(qū)結(jié)合產(chǎn)生重要影響 MyrB阻斷NTC介導(dǎo)的膽鹽轉(zhuǎn)運及抑制HBV感染Ni Y et al. Gastroenterology 2014,Tong S et al. Gastroenterology 2014 NTCP的正常功能是輸入膽鹽牛磺膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽和?；?69肝臟組織學(xué)-1h3d2d1d5d多肽應(yīng)

34、用于皮下1215感染后的血樣周注入 強效抑制HBV在小鼠內(nèi)的散播和ccc DNA的累積 臨床2期探究目前正在開展，治療俄羅斯的HBV和HDV患者（Heptera） - 最大劑量（10mg）治療在12周后顯示HBV DNA下降超過1log - 55%達到ALT復(fù)常 - HBsAg的血清學(xué)水平?jīng)]有明顯改善Myrcludex B可防止體內(nèi)HBV感染Petersen, Dandri et al. Nature Biotech. 2008; Volz et al. J Hep 2013369肝臟組織學(xué)-1h3d2d1d5d多肽應(yīng)用于皮下1215治療HBV新藥：ARC-520ARC-520：以siRNA為

35、基礎(chǔ)的治療慢性HBV感染，原理是通過RNA干擾封閉乙肝病毒某些蛋白的表達，造成病毒無法增殖，然后再利用機體的免疫系統(tǒng)對剩余病毒進行清除美國FDA已批準(zhǔn)繼續(xù)推進ARC-520的一項多劑量IIb期臨床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正處于II期臨床開發(fā)，該藥每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潛力。RNA干擾/基因沉默治療HBV新藥：ARC-520ARC-520：以siRNA為治療HBV新藥：ARC-520Heparc-2004是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量IIb期研究。研究設(shè)計：靜脈注射ARC-520，劑量：1mg/kg體重，每月注射一次，共注射3次（n=8）靜脈注射

36、安慰劑，每月注射一次，共注射3次（n=4）0隨訪至少147天3個月12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活動期HBV感染者主要目標(biāo)是評估患者經(jīng)3劑ARC-520治療后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。臨床II期研究ARC 520：HBsAg水平由基線值(2mg/kg) 下降的平均幅度為22%，未發(fā)生治療相關(guān)的副作用Billioud et al. EASL 2014, Yuen er al. AASLD 2014治療HBV新藥：ARC-520Heparc-2004是一項多裝配（核衣殼蛋白）抑制劑衣殼蛋白抑制劑通過干擾核衣殼的穩(wěn)定性和/或阻斷RNA包裝，產(chǎn)生缺乏遺傳信息的空衣殼，從而破壞HBV的生

37、命周期臨床前研究顯示heteroaryldihydropyrimidine (HAPs：Bay 41-4109和GLS4) 和phenylpropenamide (AT-61和AT-130) 家族的化合物均可抑制HBV復(fù)制 NVR 3-778是一種直接的HBV衣殼蛋白抑制劑 臨床1a期研究：在志愿者中未出現(xiàn)不良事件臨床1b期研究正在進行中，用于評估劑量相關(guān)安全性、藥代動力學(xué)、抗病毒活性，以及與PEG-IFN聯(lián)合用藥的可行性Stray PNAS 2005, Feld Antiviral Res 2007, Wu J Chemother 2008, Wang 2014 Antiviral Ther

38、apy, Gane AASLD 2014裝配（核衣殼蛋白）抑制劑衣殼蛋白抑制劑通過干擾核衣殼的穩(wěn)定性HBsAg釋放抑制劑HBsAg有抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)的作用，從而可能導(dǎo)致慢性持續(xù)性HBV感染。REP 9AC（HBsAg釋放抑制劑）可作用于與病毒進出細胞相關(guān)的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝細胞釋放HBsAg，使慢性乙肝患者很快產(chǎn)生對HBV感染的免疫控制。在亞臨床研究中顯示，在應(yīng)用該藥物治療2周或4周后，可發(fā)生HBsAg血清學(xué)清除，55%的受試動物獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。目前REP 9AC的療效正在通過臨床試驗進行評估。Al-Mahtab M et al. AASLD 2012HBsAg釋放抑制劑

39、HBsAg有抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)的作用，從而cccDNA降解/沉默/清除cccDNA降解/沉默/清除LtbR激活劑能促進cccDNA降解LtbR激活劑通過激活LtbR，不僅能抑制HBV-HepaRG細胞及HBV-PHH細胞中HBsAg、HBeAg、HBV DNA的表達，還可促進細胞內(nèi)cccDNA的降解。LtdR激活劑可能是未來抗HBV治療的策略之一。51Lucifora et al. Science 2014LtbR激活劑能促進cccDNA降解LtbR激活劑通過激活LcccDNA降解/沉默/清除激活A(yù)POBEC蛋白，誘導(dǎo)cccDNA脫氨基及其后續(xù)降解激活淋巴毒素-受體 (LTR)上調(diào)APOBEC3

40、B，IFN-alpha上調(diào)APOBEC3A體內(nèi)和體外激活LTR都顯示，在停止治療后仍能發(fā)揮作用，持續(xù)抑制cccDNA水平鑒于長期活化作用可能導(dǎo)致HCC，因此期待LTR激動劑的長期人體實驗數(shù)據(jù)在LTR激活后使用NA可能在有效療程內(nèi)實現(xiàn)清除cccDNA庫 Lucifora et al. Science 2014cccDNA降解/沉默/清除激活A(yù)POBEC蛋白，誘導(dǎo)ccc針對cccDNA的治療包括干擾素，淋巴毒素受體（LT R）激動劑，RNA靶向（RNA干擾和外部引導(dǎo)序列）鋅指核酸酶和磺酰胺類化合物：直接破壞cccDNA，抑制rcDNA轉(zhuǎn)換為cccDNA，以及針對cccDNA的表觀遺傳控制CRISP

41、R：采用針對DNA保守區(qū)域的序列特異性的靶向RNA，引導(dǎo)核酸酶在此位點切割DNA，CRISPR策略有望用于人體基因治療，并有助于針對HBV之類具有穩(wěn)定病毒基因組的病毒感染 傳統(tǒng)的抗病毒治療，尤其是新藥的上市，已經(jīng)可以把HBV DNA控制在不可檢測的水平，但是這些患者因為cccDNA存在復(fù)發(fā)的可能，在此基礎(chǔ)上，如果聯(lián)合cccDNA靶向治療，有可能達到感染肝細胞的免疫清除。Kennedy et al. Virology 2015Drug Discovery Today Volume 20, Number 5, May 2015 cccDNA降解/沉默/清除 CRISPR:規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)針對

42、cccDNA的治療包括干擾素，淋巴毒素受體（LT 針對機體的免疫學(xué)治療PEG-IFN LambdaIII型干擾素，通過免疫調(diào)控等抑制病毒復(fù)制TLR激動劑通過先天性免疫活化的激活誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)治療性疫苗誘導(dǎo)、激活CD4 +和CD8 + T細胞應(yīng)答阻斷PD-1, PDL-1阻斷抑制信號和/或激活共刺激信號針對機體的免疫學(xué)治療PEG-IFN LambdaIII型干擾48周PEG-IFN Lambda vs Alfa治療1年后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Peg-IFN Lambda 180 g（N = 80）Peg-IFN Alfa 180 g（N = 83）14/80 （18%）14/83 （17%）11/80 （14%）25/83 （30%）停藥后24周基線Chan HL, et al. EASL 2014PEG-IFN Lambda對HBV-DNA和qHBsAg表現(xiàn)出更強的早期療效，然而，停藥后24周，Alfa的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。 48周PEG-IFN Lambda vs Alfa治療1年Toll受體（TLR）7激動劑TLR-7是一種在漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）和B細胞內(nèi)涵體室內(nèi)的模式識別受體通過先天性免疫活化的激活誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)GS-96