泰嘉在ACS的臨床應用培訓課件

1、雜質(zhì)A 化學名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸鹽酸鹽，是氯吡格雷的水解產(chǎn)物；雜質(zhì)B化學名為-(2-氯苯基)-4,5-二氫噻吩并2,3c吡啶6(7H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的位置異構(gòu)體；雜質(zhì)C 的化學名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的手性異構(gòu)體雜質(zhì)A 化學名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫泰嘉與美國USP31標準的氯吡格雷對照檢驗項目美國USP31標準規(guī)定泰嘉檢驗結(jié)果鑒別 紫外光譜一致一致 液相色譜一致一致檢查 含量均勻度規(guī)定(在USP31標準,波長約240納米條件下，測

2、試濾波溶液與標準溶液對照。）符合規(guī)定 溶出度限度應為標示量的80%符合規(guī)定 有關物質(zhì)A不得過1.5%符合規(guī)定 有關物質(zhì)B不得過1.2%0.1% 優(yōu)越 其他單個雜質(zhì)不得過2.5%符合規(guī)定 雜質(zhì)總量不得過2.5%0.5% 優(yōu)越含量測定含與硫酸氫氯吡格雷以與氫氯吡格雷（C16H16C1NO2）計，應為標示量的90.0%110.0%102.6%泰嘉與美國USP31標準的氯吡格雷對照檢驗項目美國USP3采用高效液相色譜法（HPLC）測定人血漿中氯吡格雷酸的含量20位健康男性受試者,按雙交叉試驗設計單劑量口服受試劑和對照劑后人體生物利用度和生物等效性 受試片 對照片 波立維 生物等效性試驗國家藥監(jiān)局天津藥

3、物研究院劉昌孝院士研究組采用高效液相色譜法（HPLC）測定人血漿中氯吡格雷酸的含量生20位受試者單次口服泰嘉和對照片（75mg/人）的平均血藥濃度時間曲線圖(C-t)20位受試者單次口服泰嘉和對照片（75mg/人）泰嘉試驗結(jié)果 對照劑11393.512080.01(ng*h/ml)泰嘉與對照劑具有生物等效性1.010.00TpeakAUCCmaxT1/2ke3720.22944.30(ng/ml)8.373.66 1.030.11h 11603.612734.803357.77807.717.913.95泰嘉的藥代動力學參數(shù)均與對照劑無顯著性差異(P0.05)泰嘉的平均相對生物利用度Fr為10

4、1.8%，略好于對照劑泰嘉試驗結(jié)果 對照劑11393.512080.0泰嘉生物等效性及藥效學試驗研究機構(gòu)阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)統(tǒng)計單位衛(wèi)生部藥物臨床研究重點實驗室(國家藥品監(jiān)督管理局指定臨床研究) 泰嘉生物等效性及藥效學試驗研究機構(gòu)阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗目的研究單次口服泰嘉150mg在健康受試者體內(nèi)的處置過程，并通過與參比制劑波立維150mg對照，計算相對生物利用度，評價兩者的生物等效性及藥效學注：選用150mg的劑量是為了放大兩藥在體內(nèi)的藥代動力學，更準確進行生物等效性及藥效學比較試驗目的研究單次口服泰嘉150mg在健康受試者體內(nèi)的處置過程檢測以ADP為誘導劑的血小板聚集率

5、采用高效液相-質(zhì)譜法（HPLC-MS法）測定血漿氯吡格雷及其代謝物氯吡格雷酸的濃度。24名健康男性受試者自身對照，交叉單次口服泰嘉150mg及參比制劑150mg。采用雙周期隨機交叉試驗設計藥效學指標血藥濃度測定方法試驗設計檢測以ADP為誘導劑的血小板聚集率 采用高效液相-質(zhì)譜法（H藥代動力學及生物等效性結(jié)果氯吡格雷生物等效性試驗結(jié)果根據(jù)AUC0-t和AUC0-計算泰嘉的相對生物利用度分別為112.8%42.4%和114.5%44.2% 泰嘉與波立維統(tǒng)計學分析兩藥生物等效藥代動力學及生物等效性結(jié)果氯吡格雷生物等效性試驗結(jié)果根據(jù)AU氯吡格雷酸生物等效性試驗結(jié)果根據(jù)AUC0-48和AUC0-計算得到

6、的泰嘉相對生物利用度分別為107.4%31.6%和105.9%30.3%泰嘉與波立維統(tǒng)計學分析兩藥生物等效氯吡格雷酸生物等效性試驗結(jié)果根據(jù)AUC0-48和AUC0- 組內(nèi)比較：*P0.05，*P0.01； 兩藥間比較均無顯著性差異 藥效學指標 24小時內(nèi)各時刻ADP為誘導劑的血小板聚集率 組內(nèi)比較：*P0.05，*P0.01； 不良事件： 所有受試者單次口服泰嘉和波立維150mg后， 與藥物有關的不良事件都很高！ 不良事件：試驗結(jié)論兩制劑中的氯吡格雷和氯吡格雷酸均生物等效兩制劑的藥效學及不良事件無統(tǒng)計學差異但泰嘉具有更好的生物利用度數(shù)據(jù)試驗結(jié)論兩制劑中的氯吡格雷和氯吡格雷酸均生物等效兩制劑的藥

7、30.2 投標人對澄清問題的說明或答復，應以書面形式提交給招標代理機構(gòu)，并應由投標人的法定代表人或法定代表人授權(quán)代表簽字或加蓋投標人印章。14.1 在合同的履行過程中，買方可以在任何時候書面向賣方發(fā)出變更通知，在本合同總的范圍內(nèi)變更下述一項或多項：5.9按時完成領導安排的其它工作。成交候選供應商以本款第（三）項放棄成交的，應當說明理由，但其磋商保證金將被沒收。3、品質(zhì)管理與5S（1）實施或監(jiān)督貨物的運輸、現(xiàn)場移動、安裝和調(diào)試；2.6建立容器的登記、建檔及技術(shù)資料的管理工作。( 二 )能夠按照團章的規(guī)定，模范履行團員義務和正確行使團員權(quán)利，是團員中的優(yōu)秀分子。5.3班組負責人、氣體充裝員、氣體充

8、裝前后檢查員：裝修管理也是構(gòu)筑物管理的一個主要內(nèi)容，其中涉及到結(jié)構(gòu)、通道、墻紙?zhí)旎ú牧霞坝嘘P設施的銜接，因此是一個綜合性也是經(jīng)常性的工作。3 相關文件泰嘉在北京安貞醫(yī)院對比實驗及多中心對比研究30.2 投標人對澄清問題的說明或答復，應以書面形式提交給泰嘉與國外氯吡格雷在PCI治療中的療效對比分析北京安貞醫(yī)院2005年1月2007年12月連續(xù)入選擇期PCI冠心病患者1258例（M 716 F 542）分為泰嘉組和對照氯吡格雷組術(shù)前1天（6h）分別服用300mg泰嘉和對照氯吡格雷, 以后續(xù)以75mg泰嘉和對照氯吡格雷。兩組均予以其它常規(guī)治療。本研究隨訪至術(shù)后9個月主要終點MACE：死亡、支架內(nèi)血栓

9、、心肌梗死、再梗、 靶血管重建及不良反應中國介入心臟病學雜志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2泰嘉與國外氯吡格雷在PCI治療中的療效對比分析北京安貞醫(yī)方案R1258例PCI患者泰嘉75mg/d 9months N=563觀察指標 再梗、心源性死亡、再次血運重建泰嘉300mg PCI PCIN=695進口氯吡格雷300mg進口氯吡格雷75mg/d 9months方案R1258例PCI泰嘉75mg/d 9months N=住院期間MACE9個月心源性死亡急性支架內(nèi)血栓亞急性支架內(nèi)血栓泰嘉0%2（0.36%）1 (0.18%)2 (0.36%)進口氯吡格雷0%3 (0.43%)2 (0.

10、29%)3 (0.43%)9個月再次血運重建MI出血和不良反應聯(lián)合終點事件泰嘉32(5.68%)5 (0.89%)26 (4.62%)42 (7.46%)進口氯吡格雷37(5.32%)6 (0.86%)30 (4.31%)1例顱內(nèi)出血51 (7.34%)結(jié)果: 泰嘉防止支架內(nèi)血栓更安全 更高性價比劑量方便調(diào)整住院期間MACE9個月心源性死亡急性支架內(nèi)血栓亞急性支架內(nèi)血 進口氯吡格雷組有一例三支+右冠CTO病變,術(shù)后4天右小腦出血，停用進口氯吡格雷，改用泰嘉25mg/d半月，病情好轉(zhuǎn)出院。續(xù)以泰嘉50mg隔日一次，隨訪至今無心腦血管不良事件。病例介紹 進口氯吡格雷組有一例三支+右冠CTO病變結(jié)

11、論兩個氯吡格雷療效相似泰嘉療效肯定、安全劑量適合調(diào)整作為PCI用藥比進口氯吡格雷擁有更好性價比結(jié) 論兩個氯吡格雷療效相似個體化負荷劑量氯吡格雷臨床研究及應用北京安貞醫(yī)院呂樹錚教授 項 目 牽 頭 單 位 項 目 負 責 人 個體化負荷劑量氯吡格雷臨床研究及應用北京安貞醫(yī)院呂樹錚教 參加研究單位及主要研究者（排名不分先后） ：北京安貞醫(yī)院 顏紅兵 教授北京石景山醫(yī)院 王明生 教授衛(wèi)生部北京醫(yī)院 孫福成 教授北京協(xié)和醫(yī)院 張抒揚 教授北京同仁醫(yī)院 史續(xù)波 教授中國人民解放軍第三零一醫(yī)院 陳韻岱 教授北京華信醫(yī)院 黃超聯(lián) 教授北京宣武醫(yī)院 徐 東 教授中日友好醫(yī)院 王 勇 教授北京復興醫(yī)院 楊 明

12、教授泰嘉在ACS的臨床應用培訓課件實驗目的觀察指標:ADP介導的血小板聚集率PCI三天內(nèi)患者急性血栓發(fā)生率安全性和不良反應評價泰嘉與進口硫酸氫氯吡格雷片對擇期PCI患者血小板聚集的影響及評價個體化氯吡格雷負荷劑量的療效實驗目的觀察指標:ADP介導的血小板聚集率PCI三天內(nèi)患者急研究背景- 較低的血小板反應與支架植入術(shù)后的心血管事件相關。- ADP介導的血小板聚集率是支架植入術(shù)后再發(fā)缺血事件的預測因子。Thromb Haemost 2007; 98: 838843研究背景- 較低的血小板反應與支架植入術(shù)后的心血管事件相關。氯吡格雷：加倍劑量 vs 標準劑量出血（PCI人群）氯吡格雷 標準劑量N=

13、 8684加倍劑量N=8548危險比95% CIPTIMI 大出血10.50.51.060.70-1.610.79CURRENT大出血21.11.61.441.11-1.860.006CURRENT嚴重出血30.81.11.391.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125顱內(nèi)出血0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC輸注 2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相關 大出血0.10.11.690.61-4.70.311顱內(nèi)出血, 血紅蛋白降低 5 g/dL (每輸注1U RBC 計算為血紅蛋白下降 1 g/

14、dL) 或致死性2嚴重出血 +致殘或眼內(nèi)出血或需要輸血 2-3 U3致死性或血紅蛋白 5 g/dL, 明顯低血壓 + 升壓劑/手術(shù), 顱內(nèi)出血或輸血 4 U氯吡格雷：加倍劑量 vs 標準劑量出血（PCI人群）氯吡格技術(shù)路線用藥前測ADP聚集率、血常規(guī)、肝功能首劑300mg泰嘉首劑300mg波立維PCI+75mg泰嘉PCI+75mg波立維30 天門診隨訪華法令+培達ACS及穩(wěn)定心絞痛患者隨機入選服藥2hrs ADP聚集率用藥3th天ADP聚集率華法令+培達病人出院觀察血常規(guī)、肝功能及不良反應 不合格 不合格300mg泰嘉300mg波立維服藥2hrs ADP聚集率服藥2hrs ADP聚集率 不合格

15、 300mg泰嘉服藥2hrs ADP聚集率 不合格 不入組300mg波立維服藥2hrs ADP聚集率不合格不合格 不入組合格合格合格合格合格合格技術(shù)路線用藥前測ADP聚集率、血常規(guī)、肝功能首劑300mg泰(14)有權(quán)對承包方根據(jù)情況及考核標準進行獎勵和處罰。第六節(jié) 物業(yè)維修養(yǎng)護計劃、銷售業(yè)務：主要處理與銷售有關的業(yè)務，比如商品的訂貨、銷售、退貨等，您可以通過登記相關銷售來實現(xiàn)，這些單據(jù)包括銷售訂貨單、銷售出庫單、銷售退貨單等；7、培訓要求5、安全培訓考核6.4加強對安全教育培訓情況、持證上崗情況的監(jiān)督檢查，確保安全培訓制度的落實使員工安全生產(chǎn)意識以及安全操作自我防護能力得到有效提高。3、施工必

16、須符合國家有關施工驗收要求，電線必須套管，每個房間均應有煙感和花灑。4.2.6重大危險源管理與應急救援預案編制方法；在您輸入基礎資料時，本系統(tǒng)提供了兩種常用的窗口，并且在輸入窗口中還有許多名稱相同、功能相近的按鈕，在此特一一列舉，使您對它們事先有所了解，有助于您快速掌握本軟件的操作規(guī)則和方法。5.2熟練掌握CNG工藝程序及充裝崗位安全操作規(guī)程，經(jīng)培訓合格后，持證上崗。 觀察指標 泰嘉組（104 例） 對照組（101例） P 年齡 60.57 10.51 59.43 11.01 0.4635 性別（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.1487 BMI 24.24 4.4

17、6 25.32 3.30 0.1705 高血壓 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558 糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446 血脂異常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.7422 吸煙 40 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.363 飲酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695 基線 PLA 聚集率(%) 42.85 12.76 39.36 15.28 0.0780 一般臨床資料(14)有權(quán)對承包方根據(jù)情況及考核標準進行獎勵和處罰。 研究結(jié)果 有效性分析（一） 服藥2h

18、、服藥3日血小板聚集抑制率（意向治療分析集） 觀察指標 泰嘉組 對照組 統(tǒng)計量 P基線 PLA聚集率(%) 104 42.85 12.76 101 39.36 15.28 t= 3.16 0.07802h PLA聚集率(%) 104 32.35 11.45 98 28.55 11.87 2h: 聚集率差值 104 10.50 11.35 98 10.49 12.75 t= 0.00 0.9952 2h: 聚集抑制率 加權(quán)平均值（%） 104 13.58 91.29 98 16.86 55.18 Z=0.1758 0.86043d PLA聚集率(%) 103 24.30 10.56 97 24.

19、88 9.37 3d: 聚集率差值 103 18.46 14.49 97 14.20 14.73 t= 4.25 0.04053d: 聚集抑制率 加權(quán)平均值（%） 103 32.04 77.44 97 13.27 112.58 Z=-2.5936 0.0095研究結(jié)果 有效性分析（一） 服藥2h、服藥3日血小板聚集抑 泰嘉組 對照氯吡格雷組 服藥前服藥后2小時服藥后3天42.8512.7632.3511.4524.3010.5639.3615.2828.5511.8724.889.37兩組2h及第3天與服藥前均有差異P對照氯吡格雷組 P0.01兩組服藥2小時后、服藥第3天較服藥前ADP介導的血

20、小板聚集抑制率加權(quán)平均值比較P=0.68P=0.0095血小板聚集抑制率%泰嘉對照泰嘉對照 服藥后2小時 服藥后第3天泰組別血小板聚集抑制率50%(3d后）血小板聚集抑制率50%(3d后）x2值 P泰嘉組（104例）56（54.37%）47 （ 45.63%）6.78710.0092對照組 （101例）70（72.16%）27 (27.84%)總計12674有效性分析: 泰嘉組血小板抑制率50%例數(shù)更多 p0.01研究結(jié)果 有效性分析（二） 組別血小板聚集抑制率50%血小板聚集抑制率50%x2值 研究結(jié)果 有效性分析（二）治療用藥第一次服藥后2hADP介導的血小板聚集率（%）第二次服藥后2hA

21、DP介導的血小板聚集率（%）發(fā)生率泰嘉組51443/104(2.9%)51445248對照氯吡格雷組52126/101(6.0%)51435045583687335352需服用負荷劑量2次（共計600mg)的例數(shù)及血小板聚集率情況泰嘉組需多次服用負荷量的例數(shù)更少 研究結(jié)果 有效性分析（二）治療用藥第一次服藥安全性分析 不良事件 不良事件名稱 泰嘉組 對照組 肝酶升高 3 3/104(2.9%) 4 4/101(4.0%) 消化道出血 0 1 1/101(1.0%) 婦科出血 0 1 1/101(1.0%) 腹瀉 1 1/104(1.0%) 1 1/101(1.0%) 左股動脈穿刺部位出血 0

22、1 1/101（1.0%） 白細胞計數(shù)減少 0 0 合計 4 4/104(3.9%) 8 8/101(8.0%) 安全性分析 不良事件 結(jié) 論（1）以ADP介導的血小板聚集率評價泰嘉和進口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，兩者抗血小板聚集相似。兩組用藥3天時泰嘉有更好的療效，具有統(tǒng)計學差異。泰嘉在PCI手術(shù)應用安全有效。（2）以血小板ADP聚集率為指導,個體化使用氯吡格雷負荷量有良好的療效并提高安全性，出血率1.46%。結(jié) 論總 結(jié) 泰嘉是我國擁有知識產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷，為國家二類新藥 90年代，信立泰投入巨大的研發(fā)力量，開始研發(fā)泰嘉 信立泰以生產(chǎn)最好的硫酸氫氯吡格雷片為質(zhì)量方針 泰嘉的質(zhì)量標準已經(jīng)

23、提高到美國藥典（USP31）水平 并采用了嚴于USP31的內(nèi)控質(zhì)量標準總 結(jié) 泰嘉是我國擁有知識產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷，為國家二泰嘉在ACS的臨床應用培訓課件泰嘉與美國USP31標準的氯吡格雷對照檢驗項目美國USP31標準規(guī)定泰嘉檢驗結(jié)果鑒別 紫外光譜一致一致 液相色譜一致一致檢查 含量均勻度規(guī)定(在USP31標準,波長約240納米條件下，測試濾波溶液與標準溶液對照。）符合規(guī)定 溶出度限度應為標示量的80%符合規(guī)定 有關物質(zhì)A不得過1.5%符合規(guī)定 有關物質(zhì)B不得過1.2%0.1% 優(yōu)越 其他單個雜質(zhì)不得過2.5%符合規(guī)定 雜質(zhì)總量不得過2.5%0.5% 優(yōu)越含量測定含與硫酸氫氯吡格雷以與氫氯吡格雷（C16H16C1NO2）計，應為標示量的90.0%110.0%102.6%泰嘉與美國USP31標準的氯吡格雷對照檢驗項目美國USP3檢測以ADP為誘導劑的血小板聚集率 采用高效液相-質(zhì)譜法（HPLC-MS法）測定血漿氯吡格雷及其代謝物氯吡格雷酸的濃度。24名健康男性受試者自身對照，交叉單次口服泰嘉150mg及參比制劑150mg。采用雙周期隨機交叉試驗設計藥效學指標血藥濃度測定方法試驗設計檢測以ADP為誘導劑的血小板聚集率