腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)課件

1、腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療和療效評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療和療外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案2外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案2非特異性主動(dòng)免疫療法 非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 細(xì)胞因子：有IL2、IL-4、TNF、IFN等。腫瘤的主動(dòng)免疫治療3非特異性主動(dòng)免疫療法腫瘤的主動(dòng)免疫治療3特異性主動(dòng)免疫療法腫瘤疫苗滅活的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞濾液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗獨(dú)特型抗體疫苗；核酸疫苗；免疫調(diào)節(jié)性抗體。腫瘤的主動(dòng)免疫治療4特異性主動(dòng)免疫

2、療法腫瘤疫苗腫瘤的主動(dòng)免疫治療4過繼性細(xì)胞免疫治療 LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 CIK細(xì)胞、腫瘤的抗體導(dǎo)向治療 抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體 指以腫瘤相關(guān)抗原、糖類結(jié)構(gòu)、細(xì)胞因子受體的mAb、細(xì)胞因子等腫瘤組織的核為導(dǎo)向性載體,以放射性核素(放射性導(dǎo)向) 或免疫毒素(免疫毒素導(dǎo)向)為彈頭,通過定位于素或毒素直接破壞腫瘤細(xì)胞,造成腫瘤細(xì)胞變性、壞死而達(dá)到治療目的。腫瘤的被動(dòng)免疫治療5過繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤的被動(dòng)免疫治療5目前腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)mRECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估

3、標(biāo)準(zhǔn)6目前腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO= 世界衛(wèi)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物是通過腫瘤縮小量來評(píng)價(jià)其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。二維（雙徑）測(cè)量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積ba7WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物是通過腫瘤縮小量來評(píng)價(jià)其抗腫瘤作用WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處評(píng)價(jià)哪些病灶？所有的還是部分的？在初始評(píng)級(jí)時(shí)，如何界定可測(cè)量的最小病灶尺寸？腫瘤病灶有可測(cè)量、可評(píng)價(jià)、不可測(cè)量但可評(píng)價(jià)的差別，WHO標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)此沒有給出統(tǒng)一的要求；過高評(píng)定PD(雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%)，使得一些病 人過早地失去了治療機(jī)會(huì)

4、；對(duì)已廣泛用的檢查結(jié)果如CT和MRI并未提及；某些腫瘤標(biāo)志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此沒 有提及。8WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處評(píng)價(jià)哪些病灶？所有的還是部分的？RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡(jiǎn)易精確的單徑測(cè)量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測(cè)量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美國的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志（美國國家癌癥研究所雜志）上正式發(fā)表。9RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)創(chuàng)建RECIST標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地

5、反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化。RECIST標(biāo)準(zhǔn)較WHO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)： 更科學(xué)的理論基礎(chǔ)； 簡(jiǎn)化測(cè)量步驟； 減少誤差； 重復(fù)效果更好。 10RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)創(chuàng)建RECIST標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)：10WHO及RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 療效 WHO（兩最大垂直徑乘積變化） RECIST（最大徑總和變化） CR（完全緩解）所有病灶消失維持4周 所有病灶消失維持4周 PR（部分緩解）縮小50%，維持4周 縮小30%，維持4周 SD（疾病穩(wěn)定）非PR/PD 非PR/PD PD（疾病進(jìn)展）增加25%病灶增加前非CR/PR/SD 增加20%病灶增加前非CR/PR/SD 11WHO及RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 療

6、效 WHO（兩最大垂 腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關(guān)系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50% 減少75% 減少87% 進(jìn)展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%12 腫瘤的直徑（RECIST） 、（RECIST）最長(zhǎng)徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob)治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。13（RECIST）最長(zhǎng)徑之和:Target

7、 Lesions （RECIST） 腫瘤療效評(píng)價(jià)靶病灶完全緩解(CR ) 所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR) 靶病灶最大徑之和減少30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD) 靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD) 靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個(gè)靶病灶的最長(zhǎng)徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最長(zhǎng)徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評(píng)價(jià)為“PD”。14（RECIST） 腫瘤療效評(píng)價(jià)靶病灶14（RECIST）腫瘤療效評(píng)價(jià)非靶病灶完全緩解(CR ) 非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)記物正常。未達(dá)完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD） 非

8、靶病灶減少，但一個(gè)或多個(gè)非靶病灶存在；和/或腫瘤標(biāo)記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標(biāo)記物不正常，可判斷為SD。疾病進(jìn)展(PD) 出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或非靶病灶明顯進(jìn)展。15（RECIST）腫瘤療效評(píng)價(jià)非靶病灶15RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志16RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志16RECIST 1.1更新之處 RECIST 1.1版具有循證性，以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要針對(duì)靶病灶的數(shù)目、療效確認(rèn)的必要性及淋巴結(jié)的測(cè)量等方面作了更新。 17RECIST 1.

9、1更新之處 RECIST 1.1版具有可測(cè)量靶病灶數(shù)目的更新 在RECIST 1.1版中，用于判斷療效的可測(cè)量靶病灶數(shù)目從最多10個(gè)、每個(gè)器官5個(gè)改為最多5個(gè)、每個(gè)器官2個(gè)。 18可測(cè)量靶病灶數(shù)目的更新 18疾病進(jìn)展定義 （一） 可測(cè)量病灶：根據(jù)RECIST 1.1版，PD的定義為原靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20%及其絕對(duì)值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。 19疾病進(jìn)展定義 （一） 19疾病進(jìn)展定義 （二） 不可測(cè)量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測(cè)試，以確定基于不可測(cè)量病灶的總腫瘤負(fù)荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶的增幅（腫瘤負(fù)荷增加73%等于可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出

10、從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進(jìn)展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗(yàn)方案足以要求改變治療方法。 20疾病進(jìn)展定義 （二） 不可測(cè)量病灶 ：可以采用一種有用的新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （一）RECIST 1.1版指出，療效評(píng)價(jià)時(shí)若要在腫瘤解剖體積測(cè)量的基礎(chǔ)上增加功能評(píng)估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評(píng)估可補(bǔ)充用于新病灶評(píng)價(jià)。 CT是目前RECIST中最常用的療效評(píng)估手段和重復(fù)性較好的解剖學(xué)成像技術(shù)，進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描時(shí)應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。 21新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （一）RECIST 1.1版指出，療效評(píng)價(jià)新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （二） 目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)

11、展，但仍無法完全代替解剖成像技術(shù)用于評(píng)估療效。盡管FDG-PET被越來越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測(cè)，但將其加入腫瘤解剖體積測(cè)量評(píng)估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。 22新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （二） 目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層有病理意義淋巴結(jié)療效評(píng)估 RECIST 1.1版將 短徑10 mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪。 短徑10 mm和15 mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測(cè)量非靶病灶。 CT掃描中短徑15 mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測(cè)量靶病灶，療效評(píng)估時(shí)靶病灶總數(shù)目可將其包括進(jìn)去。 23有病理意義淋巴結(jié)療效評(píng)估 RECIST 1.1版將23療效確認(rèn)的必要性 對(duì)于以O(shè)RR為主要研

12、究終點(diǎn)的臨床研究，必須進(jìn)行療效確認(rèn)。但以總生存（OS）為主要研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照期臨床研究不再需要療效確認(rèn)。 24療效確認(rèn)的必要性 24新的標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)評(píng)估免疫治療療效有影響WHO 及RECIST 在開始治療后的不久測(cè)定化療細(xì)胞因子的活性及細(xì)胞毒性認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進(jìn)展”及用藥失敗WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)25新的標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)評(píng)估免疫治療療效有影響WHO 及RECIST腫瘤免疫治療療效的特點(diǎn)低水平的客觀有效率;微效或混合療效療效的延遲效應(yīng)；PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善SD的臨床意義，在應(yīng)用靶向藥物或抗體藥物時(shí)患者達(dá)到SD可作為臨床治療有效（如T

13、TP時(shí)間延長(zhǎng)）的潛在觀察終點(diǎn)。將使用上述藥物后獲得的長(zhǎng)期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。26腫瘤免疫治療療效的特點(diǎn)低水平的客觀有效率;微效或混合療效療效免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：治療后即出現(xiàn)免疫細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖；活化的免疫細(xì)胞介導(dǎo)臨床可測(cè)量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；一般在首次治療后數(shù)月才對(duì)患者生存期產(chǎn)生影響。應(yīng)否將免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)列入免疫治療療效評(píng)價(jià)體系？ 免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)方法的建立和標(biāo)準(zhǔn)化 免疫反應(yīng)及臨床療效的相關(guān)性如何確定免疫治療療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)？免疫治療臨床療效評(píng)價(jià)體系及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是什么？應(yīng)將患者的無進(jìn)展生存和OS作為免疫治療評(píng)價(jià)最主要的指標(biāo)。CIC-CRI（腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)

14、癌癥研究所）目前已提出免疫治療相關(guān)療效評(píng)價(jià)分類（irRC）體系，按照irCR（免疫相關(guān)性完全緩解）、irPR（免疫相關(guān)性部分緩解）、irSD（免疫相關(guān)性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關(guān)性疾病進(jìn)展）來評(píng)價(jià)療效 27免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：應(yīng)否將免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)列入免疫治療在免疫治療臨床試驗(yàn)中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）或混合反應(yīng)（MR），一段時(shí)間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應(yīng)（圖2）。多項(xiàng)免疫治療隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均未得到預(yù)期效果，這也及療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān)。斯莫爾（Small）等應(yīng)用T細(xì)胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組及安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meie

15、r）曲線在治療后8個(gè)月才分離，即兩組患者的生存率在該時(shí)間點(diǎn)才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當(dāng)時(shí)已報(bào)告的免疫治療臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組及對(duì)照組的生存曲線常在48個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才出現(xiàn)分離，該時(shí)間隨治療方法和病種不同而有所差異。28在免疫治療臨床試驗(yàn)中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾新的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）針對(duì)腫瘤免疫治療特點(diǎn)，學(xué)者們對(duì)現(xiàn)有WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)修改并升級(jí)為免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Wochok教授對(duì)該新標(biāo)準(zhǔn)的具體定義、指導(dǎo)原則和臨床應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并在一項(xiàng)由487例晚期黑色素瘤患者參及的CTLA-4特異性單抗（ipilimumab伊匹單抗）臨床試

16、驗(yàn)中，應(yīng)用irRC進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，以全面探討irRC的臨床意義及其可行性。29新的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）針對(duì)腫瘤免疫治療特點(diǎn)，學(xué)irRC的評(píng)價(jià)參數(shù)對(duì)于irRC而言，可測(cè)量的新發(fā)病灶被計(jì)入總腫瘤負(fù)荷并及基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較，這一點(diǎn)及傳統(tǒng)的WHO標(biāo)準(zhǔn)完全不同。此外，對(duì)腫瘤直徑的測(cè)量從原先的每個(gè)器官5個(gè)可測(cè)量病灶增加到每個(gè)內(nèi)臟器官10個(gè)病灶或5個(gè)皮膚病灶，將所有測(cè)量結(jié)果相加以獲得患者總腫瘤負(fù)荷并進(jìn)行比較。新的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和特點(diǎn)30irRC的評(píng)價(jià)參數(shù)新的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和特點(diǎn)303131irRC的效應(yīng)評(píng)價(jià)irRC的療效評(píng)定是根據(jù)觀察點(diǎn)比較總腫瘤負(fù)荷及基線腫瘤負(fù)荷增加或減少的程度，并通過間隔不少于4周的兩個(gè)連續(xù)觀察點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)確認(rèn)來劃分。具體分為以下四類：irRC所有病變均完全消失；irPR在連續(xù)的檢測(cè)中，及基線腫瘤負(fù)荷相比降低大于