血管外給藥專業(yè)知識(shí)講座課件

1、一、模型的建立和C-t關(guān)系式 dXa/dt = -KaXa dX/dt = KaXa kX 求解：由（1）式得：Xa = FX0e-Kat 代入（2）： dX/dt = KaFX0e-Kat kX 兩邊乘以積分因子eKt得：一、模型的建立和C-t關(guān)系式 eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt = KaFX0e(K-Ka)t上式左邊符合微分法則-函數(shù)積的公式， 即： (uv)= uv + uv 這里： u = X; v = eKt 即: d(XeKt)/dt = eKt（dX/dt + kX） 所以： d(XeKt)/dt = KaFX0e(K-Ka)t 積分得： XeKt

2、= KaFX0e(K-Ka)t/(K-Ka) + C 已知： t = 0時(shí)，X = 0 所以： C = -KaFX0/(K-Ka) eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt將積分常數(shù)代入并整理得：兩邊除以V得：該式即為單室血管外給藥的C-t曲線方程將積分常數(shù)代入并整理得：兩邊除以V得：該式即為單室血管外給藥二、方程的確定 設(shè) 則：C = M(e-kt - e-kat) （8-71） 二、方程的確定 設(shè) 第一段峰點(diǎn)第二段拐點(diǎn)第三段相應(yīng)時(shí)間0 tmaxtmaxtmax tititi 變化狀態(tài)凸形上升峰頂凸形下降濃度變化增加；增加量逐減最大值；增量為0下降；下降量逐增下降量由逐增變

3、為逐減的轉(zhuǎn)折點(diǎn)下降；下降量逐減速度變化V吸V除V吸=V除V吸dX/dt直至 dXa/dt=dX/dt第二段：峰點(diǎn)-拐點(diǎn)，消除為主， dXa/dtdX/dt直至 dXa/dt0， 曲線呈雙指數(shù)下降 第三段：拐點(diǎn)以后，只有消除， dXa/dt=0，dX/dt0， 曲線呈單指數(shù)下降藥時(shí)曲線的特征, 可分為三段：第一段：達(dá)峰以前，吸收為主， 三、參數(shù)的計(jì)算 1半衰期：t1/2 = 0.693/k； t1/2Ka = 0.693/ka； 2分布容積： 因?yàn)?A = KaX0F/(Ka-K)Vd 所以 Vd = Ka X0F /(Ka-K) A 3AUC：（1）積分法： （2） 梯形法：同前三、參數(shù)的計(jì)算

4、 4清除率： Cl = KVd = X0F/AUC 5峰時(shí)和峰濃度(tmax,Cmax）： (1) 公式法： 即令其一介導(dǎo)數(shù)等于零，(藥量變化為零) 則： dc/dt = A(e-kt - e-kat)= 0 kae-katmax - ke-ktmax = 0 ke-ktmax = kae-katmax 取對(duì)數(shù)： lnk-ktmax = lnka-katmax 整理得： 4清除率： Cl = KVd = X0F/AUC再將e-katmax = k/kae-ktmax 代入藥時(shí)曲線方程得：再將e-katmax = k/kae-ktmax 代入藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)中將一曲線分段分解成若干指數(shù)函數(shù)Feathe

5、ring / peeling / stripping應(yīng)用：血藥濃度曲線由多指數(shù)函數(shù)表達(dá)殘數(shù)法 （K/Ka）藥動(dòng)學(xué)中將一曲線分段分解成若干指數(shù)函數(shù)殘數(shù)法 （K/Ka）K/ Ka估算 （殘數(shù)法） 一般來說，Ka K, 則有當(dāng)經(jīng)過一定時(shí)間藥物絕大部分被吸收，這時(shí) 近似有： （完全吸收后Ct） t0tlgCB線A線K/ Ka估算 （殘數(shù)法） 一般來說，Ka K, 則取對(duì)數(shù)有： B線（消除曲線） 從lgC-t上曲線末端點(diǎn)（大于4個(gè)點(diǎn)）擬和lgC-t直線，外推：（B線）有 K=？取對(duì)數(shù)有： B線（消除曲線） 用殘數(shù)法求Ka： A線（吸收曲線） 若KaK時(shí)，則剛好反過來，B線為吸收曲線，A線為消除曲線。用殘

6、數(shù)法求Ka： A線（吸收曲線） 若KaK（1） 先求算k （當(dāng)ka k；并t ） C A e-kt 藥時(shí)曲線的尾段 lnC = lnM kt 斜率就是-k, 截距就是lnM 注意：此處回歸時(shí)，應(yīng)采用實(shí)驗(yàn)中最尾端的幾個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。（只有消除） （1） 先求算k （2） 進(jìn)一步求算ka Ae-kt C =Ae-kat ln (Ae-kt C ) = lnCr = kat +lnA用lnCr對(duì)t進(jìn)行線性回歸,截距=lnA 斜率 = -ka注意：此處回歸時(shí)，應(yīng)采用實(shí)驗(yàn)測(cè)定的吸收相端的數(shù)據(jù)點(diǎn)。其中Ae-kt C為殘數(shù)濃度（記為Cr），等于用求算的k在吸收相端外推得到的Ae-kt減去該時(shí)刻的血藥濃度實(shí)測(cè)值C。

7、 （2） 進(jìn)一步求算ka 條件： 1. ka k（大多數(shù)符合） 2. 吸收相內(nèi)多次取樣（ 3），減少誤差 3. 取樣時(shí)間足夠大，減少誤差 4. 藥時(shí)曲線須能擬合某一合適模型殘數(shù)法* k ka 殘數(shù)法先求出的是 ka Page 205 殘數(shù)法步驟 條件：殘數(shù)法* k ka 殘數(shù)法先求出的是 ka 吸收半衰期 0.693/K消除半衰期 0.693/Ka吸收半衰期 0.693/K例：8人口服強(qiáng)的松龍10mg，測(cè)得藥-時(shí)數(shù)據(jù)如下： t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5求： k,

8、ka,A答：k = 0.1099/h，ka=0.6801, A = 96.7788 例：8人口服強(qiáng)的松龍10mg，測(cè)得藥-時(shí)數(shù)據(jù)如下：待吸收百分?jǐn)?shù)法（Wagner-Nelson法）求ka 應(yīng)用： 藥時(shí)曲線不能擬合合適模型時(shí) 1. 此方法與數(shù)據(jù)符合哪個(gè)吸收模型無關(guān) 2. 此方法與吸收常數(shù)符合哪個(gè)吸收速度類型無關(guān) 一級(jí)/零級(jí)待吸收百分?jǐn)?shù)法（Wagner-Nelson法）應(yīng)用：待吸收百分?jǐn)?shù)法（Wagner-Nelson法）求ka （1）公式推導(dǎo)： 對(duì)于已吸收藥量有： Xa = X + Xe 則： dXa/dt = dX/dt + dXe/dt = VdC/dt + KVC 積分： （0 t）(0 )

9、待吸收百分?jǐn)?shù)法（Wagner-Nelson法）（1）公式推導(dǎo) 則待吸收分?jǐn)?shù)應(yīng)等于： 對(duì)于吸收室有： Xna = FX0e-kat （ kat） 式中Xna為待吸收藥量；FX0為吸收總量 = (Xa) 故待吸收分?jǐn)?shù)又等于： Xna / FX0 = e-kat = 1- (Xa)t/(Xa) 所以： 1- (Xa)t/(Xa) = e-kat 取對(duì)數(shù)：ln1001- (Xa)t/(Xa) = -Kat + ln100 則待吸收分?jǐn)?shù)應(yīng)等于： 對(duì)于吸收室有： Xna = F（2）W-N法的計(jì)算步驟 以lnC對(duì)t作圖，從后段直線求K; 用梯形法求 和 計(jì)算 K 和 K 計(jì)算C+ 計(jì)算1- (Xa)t/(

10、Xa)值 計(jì)算ln1001- (Xa)t/(Xa)值 以ln1001- (Xa)t/(Xa)對(duì)t作圖得Ka值（2）W-N法的計(jì)算步驟Wagner-Nelson法（W-N）又稱待吸收百分?jǐn)?shù)法；一室模型法 是求算Ka的經(jīng)典方法Wagner-Nelson法（W-N）又稱待吸收百分?jǐn)?shù)法；注 意 點(diǎn) 若以(Xa)t/(Xa)對(duì)釋放百分?jǐn)?shù)作圖，可得出 體外釋放百分?jǐn)?shù)和體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)之間關(guān)系。 若1- (Xa)t/(Xa)對(duì)t作圖為一直線，屬于零 級(jí)吸收；即本法可用于一些零級(jí)吸收過程。 本法只適用于單室模型，對(duì)于雙室模型要用 L-N（Loo-Riegelman）法 注 意 點(diǎn)例 單劑量口服某藥物，測(cè)得各時(shí)間

11、的血藥濃度如下表所示，用Wagner-Nelson法求吸收速度常數(shù)。T(h) 0 1 2 3 4 C(ug/ml) 0 28.24 46.31 57.33 63.48T(h) 5 7 10 15C(ug/ml) 66.29 65.90 58.60 43.51T(h) 20 50 100C(ug/ml) 31.14 3.91 0.12例 單劑量口服某藥物，測(cè)得各時(shí)間的血藥濃度如下表所示，用Wa滯后時(shí)間：A:圖解法滯后時(shí)間：A:圖解法B 參數(shù)計(jì)算法：C = Ae-kt Ae-ka t 尾段直線 lnC = Kt +lnC0殘數(shù)線 ln (C0e-kt C) = Kat+ lnA 在兩直線的交點(diǎn)處：

12、 lnC = ln (C0e-kt C) 則： lnC0 - Kt = lnA Kat 所以：t = (lnA-lnC0) / (Ka-K)B 參數(shù)計(jì)算法：C = Ae-kt Ae-ka t 例：8人口服強(qiáng)的松龍10mg，測(cè)得藥-時(shí)數(shù)據(jù)如下： t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5解（1）滯后時(shí)間的計(jì)算：用前三點(diǎn)代入得： 15.38=0.625a+0.25b+c 30.75=0.25a+0.5b+c 36.38=a+b+c 解得：a=-66.96; b=111.7; c=

13、-8.38例：8人口服強(qiáng)的松龍10mg，測(cè)得藥-時(shí)數(shù)據(jù)如下： 據(jù)題意，取tlag = 0.079 h(2) k、t1/2以及A的計(jì)算： 當(dāng)t充分大時(shí)，有 C = Ae-kt 即 lnC = lnA kt， 用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的后三點(diǎn)回歸得： lnA = 4.5724 A = 96.7788 k = 0.1099/h t1/2 = 0.693/0.11 = 6.3h 據(jù)題意，取tlag = 0.079 (3) ka的計(jì)算： 根據(jù)殘數(shù)法： ln(e-kt -C) = -kat+lnB 用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)峰濃度前五點(diǎn)回歸得： ka=0.6801 因此C-t方程為: C = 95.92（e-0.1099t e-0.6

14、801t)(4) Vd、AUC、CL、tmax、Cmax的計(jì)算： AUC = X0/kVd = 101000/0.1099123.2 = 738.6(ng/ml.h) Cl = KVd = 0.1099123.2 = 13.54 (L/h) Cmax = 95.92（e-0.113.12 e-0.713.12) = 57.59 (ng/ml)(3) ka的計(jì)算： 根據(jù)殘數(shù)法： ln(e(一) 速率法：條件：假設(shè)相當(dāng)多部分藥物以原形經(jīng)腎排出經(jīng)腎排出符合一級(jí)速度過程 （尿中藥物排泄速度與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥量成正比）尿藥排泄數(shù)據(jù)(一) 速率法：尿藥排泄數(shù)據(jù)(一) 速率法： dXu/dt=kEX 代入得：近似

15、處理有： dXu/dt KEKaFX0/(Ka-K) e-kt 取對(duì)數(shù)： ln(dXu/dt) = lnKEKaFX0/(Ka-K) - Kt以ln（Xu/t）對(duì)t中 作圖，從后段直線可求出k。(一) 速率法： dXu/dt=kEX （二）虧量法：根據(jù)一級(jí)吸收的尿排泄公式，簡(jiǎn)計(jì)為： dXu/dt = A(e-kt - e-kat) 分離變量得： dXu = A(e-kt - e-kat)dt 積分得： Xu = A(e-kt/-k - e-kat/-ka) + C; t = 0, Xu = 0, C = A(1/k 1/ka) = A(ka - k)/kak（二）虧量法：將積分常數(shù)值代回得：上

16、式即為累計(jì)尿排量與時(shí)間t的關(guān)系式將積分常數(shù)值代回得：上式即為累計(jì)尿排量與時(shí)間t的關(guān)系式當(dāng)t， Xu = KEFX0/K, 代回上式：當(dāng)t， Xu = KEFX0/K, 代回上式：總結(jié)：（一）口服給藥k的求法：尾端直線法（血藥） lnC = lnM kt （二）口服給藥ka的求法： 血藥濃度法1. 殘數(shù)法 ln (Me-kt C) = lnM kat2. W-N法總結(jié)：（一）口服給藥k的求法：習(xí)題：1. 給一個(gè)50Kg體重的患者靜脈注射某抗生素6mg/Kg,測(cè)得不同時(shí)間的血藥濃度如下：t(h) 0.25 0.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0C(ug/ml) 8.22 7.88 7

17、.26 3.0 3.08 1.12 0.40求（1）消除速度常數(shù)，表觀分布容積，半衰期，清除率；（2）描述上述血藥濃度的方程；（3）靜脈注射后10小時(shí)的血藥濃度；習(xí)題：（4）若劑量的60以原型從尿中排出，則腎清除率為多少？（5）該藥消除90需多少時(shí)間？經(jīng)過3個(gè)和4個(gè)半衰期后，體內(nèi)藥量為多少？（6）該藥的血藥濃度低于2ug/ml時(shí)無效，它的作用時(shí)間有多長(zhǎng)？（7）如果將藥物劑量增加一倍，則藥物作用的持續(xù)時(shí)間增加多少？（4）若劑量的60以原型從尿中排出，則腎清除率為多少？2 氨芐西林的半衰期為1.2小時(shí)，給藥后由50的劑量以原型叢尿中排泄，如病人的腎功能降低一半，則氨芐西林在該病人體內(nèi)半衰期為多少？3 一志愿者靜脈注射某藥500mg后，在不同的時(shí)間間隔從尿中收集的原型藥物量如下：時(shí)間(h) 0.5 1 1.5 2 3 6 12藥物量(mg) 75 55 40 30 40 40 10試求K、t 12、Ke和24小時(shí)的累積排出藥量。2 氨芐西林的半衰期為1.2小時(shí)，給藥后由50的劑量以原型4 給體重60k