TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用

1、原發(fā)性肝癌TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用初步結(jié)果目錄TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可評(píng)估的73例（84.9%）獲得慈善贈(zèng)藥56例(76.7%)未獲得贈(zèng)藥30例(繼續(xù)用藥中6例)一般資料（PAP）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探中國(guó) 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探 臨床使用標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)期生存3個(gè)月 無(wú)法切除和/或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期HCC 有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶 ECOG評(píng)分0-2分 BCLC B和C CHILD-PUGH A級(jí)或B級(jí)中國(guó) 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤 醫(yī)院數(shù)據(jù) 治療方案：索拉非尼400 mg/日，

2、BID，間隔12 h持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥服藥前后2 h禁止高脂飲食如出現(xiàn)/級(jí)限制性毒副作用，酌情予劑量減半或停藥TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探患者基線特征（一）患者（N=73）平均年齡，歲55.2（31-85）男性，n（%）66（ 90.4）ECOG 評(píng)分，n（%） 025 （ 34.2） 1 245（ 61.7） 3（ 4.1）Child-Pugh 分級(jí)，n（%） A68（ 93.2） B5（ 6.8）BCLC 分期，n（%） Stage B Stage C52（71.2）21（28.8）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探 患者基線特征（二）患者（N=73）肝炎病毒感染，n（%） 無(wú)

3、感染7（9.6） B C60（82.2）5（6.8） 未查2（2.7）肝硬化，n （%） 有24（32.9） 無(wú) 不明47（ 64.4）2 （2.7）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探患者基線特征（三）患者（N=73）既往治療，n（%） 手術(shù)12（16.4） 局部治療69（94.5） 未行其他治療5（6.8）肝外轉(zhuǎn)移，n（%） 肺轉(zhuǎn)移 腎上腺轉(zhuǎn)移 7（9.6）1 （1.4） 腹腔轉(zhuǎn)移1（1.4） 門脈癌栓，n（%） 6（8.2）進(jìn)入慈善時(shí)應(yīng)答 （RECIST）例數(shù)（ % ）臨床獲益率（CR+PR+SD ） 56（76.7）疾病進(jìn)展 （ PD ） 17（23.3）T

4、ACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探結(jié)果統(tǒng)計(jì)（截止2011年5月，尚未達(dá)到中位OS，亦無(wú)同期對(duì)照TACE數(shù)據(jù)） 不良反應(yīng)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，n（%）級(jí)別 患者 N =73所有3度手足皮膚反應(yīng) 42（57.1） 21（28.6）腹瀉 27（39.3） 8 (10.7)高血壓 23（32.1） 8 (10.7)疲乏13（17.9） 3 (3.6)肌痛10（14.3） 5 (7.1) 脫發(fā) 8（10.7） 0口腔潰瘍 13（17.8） 0TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探病人個(gè)體化方案調(diào)整及處理保證病人足量持續(xù)用藥疾病進(jìn)展患者分析 （n=17 / 73）進(jìn)展 / 全部Child-Pugh 分級(jí)，n（%） B4

5、 / 5BCLC 分級(jí)，n（%） C10 / 21肝炎病毒感染，n（%） 有 無(wú)15 / 622 / 5肝外轉(zhuǎn)移，n（%）0 / 9 門脈癌栓，n（%） 0 / 6停藥或減量11 / 13靶向藥物停藥或減量影響療效？現(xiàn)臨床應(yīng)用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以存在停藥反彈的危險(xiǎn)如格列衛(wèi)治療就明確建議劑量不低于200mg/d，否則影響療效抑制劑不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥；不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療；進(jìn)展期患者應(yīng)足量連續(xù)服用，無(wú)時(shí)限限制靶向藥物停藥或減量影響療效？停藥原因患者因素家屬因素經(jīng)濟(jì)因素環(huán)境因素地理因素副反應(yīng)無(wú)法耐受其他因素依從性如何保證？目錄TACE聯(lián)合索拉非尼

6、臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者靶向藥物的安全性靶向藥物的不良反應(yīng)較化療藥物相對(duì)低廣泛應(yīng)用后，其特異的不良反應(yīng)引起重視靶向藥物聯(lián)合TACE有哪些不良反應(yīng)？ 更加需要引起我們的關(guān)注靶向藥物常見的不良反應(yīng)皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級(jí)索拉非尼治療HCC常見不良反應(yīng)SHARP（）ORIENTAL（）索拉非尼安慰劑索拉非尼安慰劑（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE級(jí)別全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮膚反應(yīng)21830451130腹瀉39811226650脫發(fā)1402025010疲乏224

7、16420381皮疹/脫皮16111020170高血壓522119210厭食1403113030惡心11081111111 Bruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.(NCI CTCAE 3.0)索拉非尼治療患者減量/停藥比例HFSR患者減藥比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟功能障礙Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 20

8、08;359:378-90.Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34. 患者停藥比例乏力6%5%5%手足皮膚反應(yīng) 口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應(yīng) 一般在用藥兩周左右出現(xiàn) 并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕 疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失中國(guó)與歐美人群的不良反應(yīng)對(duì)比（腎癌數(shù)據(jù)）IIT 中國(guó) (n=62)TARGETs (n=451)所有分級(jí)3/4 級(jí)所有分級(jí)3/4 級(jí)手足皮膚反應(yīng)36(58.1%)10 (16.1%) 134(30%)25 (6%)脫發(fā)41(62.9%)0122(27%)1(1%)疲乏24(32.3%)0165(37%)

9、22 (5%)厭食25(40.3%) 1 (1.6%)73(16%)4 (1%)腹瀉39(59.7%)4 (6.45%)195(43%)11 (2%)高血壓22(35.5%)8 (12.9%)76(17%)16 (4%)皮疹23(37.1%) 018(40%)25(6%)手足皮膚反應(yīng)發(fā)生的可能機(jī)理 靶向藥物所致手足皮膚反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚病理檢查發(fā)現(xiàn)：皮膚顆粒層變薄或消失，細(xì)胞角化不全或角化過度，基底層細(xì)胞分裂象增多1可能與直接抑制EGFR 和/或阻斷 其下游的MAPK信號(hào)途徑2有關(guān)Robert C et al. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491 D. T. Ale

10、xandrescu, et al. Clin Exp Dermatol. 2006 Oct 11手足皮膚反應(yīng)分級(jí)不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑無(wú)疼痛 無(wú)功能缺失患者無(wú)法工作且影響日?；顒?dòng)的皮膚改變痛感強(qiáng)烈功能完全喪失影響患者日?；顒?dòng)的皮膚改變可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)輕微影響日常活動(dòng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤(rùn)滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請(qǐng)足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸緩解 Viktor G

11、runwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.腹瀉 腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng) 可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變與基線相比大便次數(shù)增加4 次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過24小時(shí)，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加46 次/天 ，需要靜脈補(bǔ)液24 小時(shí)級(jí)別描 述1級(jí)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂2級(jí)3級(jí)4級(jí)腹瀉分級(jí)*NCI CTCAE v3常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即開始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）標(biāo)準(zhǔn)劑量

12、(易蒙停)：起始劑量4 mg，隨后每4小時(shí)2 mg; 嚴(yán)重時(shí)起始劑量4 mg，隨后每2小時(shí)2 mg腹瀉處理飲食宜低脂,油大即引起腹瀉加重服藥時(shí)間建議:早10點(diǎn)晚9/10點(diǎn)(睡眠時(shí)胃腸蠕動(dòng)減弱，可避免夜間便意，影響睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含鎂離子,緩解胃腸粘膜過度分泌緩解腸道痙攣,減輕腸道過度蠕動(dòng)引起的不適腹瀉個(gè)案處理經(jīng)驗(yàn)手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,548-556血壓升高大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應(yīng)!VEGFVerheul H et al, Nature Rev. Cacer, 2007,7:475血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制與V

13、EGF的抑制有關(guān)血管系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂血壓升高高血壓的監(jiān)測(cè)與處理Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037 基線血壓監(jiān)測(cè) - 關(guān)注隱性高血壓 全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè) 對(duì)有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測(cè)血壓監(jiān)測(cè)！高血壓的監(jiān)測(cè)與處理標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素受體阻滯劑、受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文. 80320 mg Qd)；阿替洛爾(氨酰心安, 50100

14、 mg Qd)HCTZ(海捷亞, 12.5100 mg Qd);替米沙坦 (美卡素, 2080 mg Qd)Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037血壓難以控制氨氯地平(絡(luò)活喜，2.510 mg Qd)經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥 治療 靶向治療聯(lián)合TACE應(yīng)關(guān)注的其他問題肝功能損害 索拉非尼對(duì)總體人群肝功能無(wú)顯著影響 肝癌患者的肝功能損傷很大程度可能源 于基礎(chǔ)肝臟疾病SHARP研究ORIENTAL研究 索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組SAE(N = 2

15、97)(N=302)(N = 149)(N=75)ALT升高9 (3%)24 (8%)2 (1.3%)0AST升高47 (16%)51 (17%)2 (1.3%)1 (1.3%)膽紅素升高30 (10%)33 (11%)5 (3.4%)2 (2.6%)肝功能損傷問題兩個(gè)大型III期研究顯示安慰劑組患者肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似(NCI CTCAE 3.0)NCI-CTCAE術(shù)語(yǔ)基線膽紅素1.5 3 ULN安慰劑 n=272索拉非尼 n=266安慰劑 n=27索拉非尼 n=24所有級(jí)別高膽紅素血癥9%6%7%42%級(jí)高膽紅素血癥6%4%7%33%AST7%3%4% 4%所有級(jí)別肝

16、功能異常*7%9%11%25%級(jí)肝功能異常3%3% 0% 4%其他肝膽疾病9%8%15%13%SHARP: 根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率*注： NCI-CTCAE V3.0 肝功能異常定義：1級(jí)2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷ULN：正常值上限關(guān)于膽紅素升高高膽紅素血癥分級(jí)：1級(jí)（ULN-1.5ULN)，2級(jí)（1.5-3.0ULN), 3級(jí)（3.0-10.0ULN)，4級(jí)（10.0ULN).索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制： 間接膽紅素在肝臟通過UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也

17、需通過UGT途徑，對(duì)于UGT酶的潛在性競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高關(guān)于膽紅素升高患者不同肝功能狀況用藥建議患者ChildPugh 評(píng)分具體特性膽紅素輕微升高Child-Pugh評(píng)分中主要以膽紅素項(xiàng)目升高為主Child-Pugh評(píng)分7分體能狀態(tài)評(píng)分良好索拉非尼的治療建議12以標(biāo)準(zhǔn)劑量開始治療，并根據(jù)情況調(diào)整劑量初始劑量應(yīng)考慮適當(dāng)減量；再根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量Zhu AX, Clark JW. Commentary: Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma and Underly

18、ing Child-Pugh B CirrhosisEvidence and Controversy. The Oncologist 2009;14:6769Miller AA, Murry DJ, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1800-5. 對(duì)于在索拉非尼治療過程中出現(xiàn)的膽紅素升高現(xiàn)象應(yīng)根據(jù)患者的其他肝功能指標(biāo)及全身狀況進(jìn)行綜合判斷膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用膽紅素水平索拉非尼劑量ULN-1.5ULN400 mg bid1.5-3.0ULN400 mg qd 3.0U