mCRC整體策略下個體化治療的思考-牛作興 教授

1、mCRC整體策略下個體化治療的思考專業(yè)資料僅供醫(yī)藥人員參考P-AVS-2016.02-017 Valid Until 2018.02聲明本資料為僅用于學術會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考內(nèi)容概覽初始不可切除mCRC患者的治療策略不同治療目標指導下的的治療策略個體化治療策略思考腫瘤特征患者特征患者意愿初始不可切除mCRC治療策略初始不可切除輔助化療MDT轉化性化療姑息化療潛在可切除不可切除MDT可切除手術治療決策需要MDT討論制定明確療效目標：OS是所有患者最終關注的目標關注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等MDT討論的臨床價值1. Lordan J

2、T, et al. EJSO 2009; 35:302-306.2. Du CZ, e tal. World J Gastroenterol 2011; 17(15):2013-2018.3. MacDermid E, et al. Colorectal Dis 2009; 11(3):291-295.4. 馮青陽, 許劍民. 中華消化外科雜志 2014; 13(3):230-234.MDT影響臨床治療決策2接受MDT治療的63例CRC廣泛性病灶或同時性遠處轉移患者中，7例初始被認為是無法手術的肝轉移，在MDT治療后變?yōu)榭墒中gMDT延長OS1(的一項跨度長達10年的回顧性研究)MDT提高治療的

3、接受度3直腸癌患者愿意接受術后輔助化療(31.3% vs. 13%, P0.05)MDT提高患者的依從性4直腸癌患者愿意接受術后輔助化療(31.3% vs. 13%, P5,000患者的薈萃分析KRAS WT58%KRAS MT42%增加個體化治療的可能性 增加療效RAS MT53%RAS WT47%RAS 野生型mCRC 患者的OS更長OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX + 西妥昔單抗FOLFIRIFOLFIRI + 西妥昔單抗FOLFOXFOLFOX + 帕妥珠單抗FOLFIRI + 貝伐珠單抗

4、FOLFIRI + 西妥昔單抗FOLFIRI + 貝伐珠單抗FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗化療 + 貝伐珠單抗化療 + 西妥昔單抗18.5 17.822.8 19.820.0 20.223.5 28.419.7 20.223.9 25.825.0 25.628.7 33.125.8 34.431.0 41.729.0 31.229.9 32.0KRAS RAS1. Bokemeyer. 2011; 2. Bokemeyer. 2014; 3. Van Cutsem. 2011; 4. Ciardiello. 2014; 5. Douillard. 2011; 6. Douillard. 2

5、013;7. Heinemann. 2013; 8. Stintzing. 2014; 9. Falcone. 2013; 10. Loupakis. 2014; 11. Venook. 2014; 12. Lenz. 2014.(K)RAS突變患者接受EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化療隨機研究中5,000患者的薈萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME總結2135934601671485481.06 (0.791.42)0.91 (0.761.10)1.05 (0.861.28)1.29 (0.911.84)1.22 (0.851.76)1.21 (

6、1.011.45)1.08 (0.971.21)p=0.14N研究OS 危險比(95% CI)任何 RAS MT0.512不有利于 西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于 西妥珠單抗/帕妥珠單抗1844863971361034401.02 (0.751.39)0.94 (0.761.15)1.03 (0.831.28)1.29 (0.871.91)1.05 (0.691.61)1.15 (0.941.41)1.05 (0.951.71)p=0.32NKRAS 外顯子 2 MT0.512不有利于 西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于 西妥珠單抗/帕妥珠單抗OS 外顯子(95% CI)EGFR抑制劑僅用于RAS W

7、T mCRCSorich, et al. Ann Oncol 2015BRAF檢測：野生患者比例進一步縮減到40%Sorich, et al. Ann Oncol 2015Sridharan, et al. Oncology 2014Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014隨機研究中5,000患者的薈萃分析KRAS WT58%KRAS MT42%RAS/BRAF MT60%RAS/BRAF WT40%接近7%mCRC存在BRAF 突變BRAF突變型患者的OS獲益劣于野生型患者Seligmann, et al. ASCO 20151L治療 BRAF MT vs BRAF

8、 WT OS1L治療BRAF MT 患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAF MT 僅有39%，而BRAF WT患者為60%OS 預估時間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS 預估時間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001BRAF WTBRAF MTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治療OS for BRAF MT vs BRAF WT氟尿嘧啶類藥物 + 貝伐珠單抗雙藥化療 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 貝伐珠單抗雙

9、藥化療 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗體三藥化療 (FOLFOXIRI) + 貝伐珠單抗低強度高強度預后差的患者應給予最強的治療方案BRAF突變患者在一線應給予最強的治療方案中位 OS,月n貝伐珠單抗 + FOLFIRI貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI)p 值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80 (0.650.98)0.030RAS 及 BRAF可評估人群35724.928.60.84 (0.661.07)0.159RAS 及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27)0.522*RAS MT23623.9

10、27.30.88 (0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54 (0.241.20)RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)Loupakis, et al. ASCO 2015初治，不可手術 mCRC(N=508)貝伐珠單抗 + FOLFIRI*(n=256)貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI*(n=252)R貝伐珠單抗 + 5-FU/LV(n=114)貝伐珠單抗+ 5-FU/LV(n=130)PDPD誘導維持*Up to 12 cycles*交互的P值TRIBE研究: BRA

11、F MT患者接受三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案BRAF突變型患者能否從抗EGFR單抗中獲益？N Engl J Med 2013;369:1023-34.“腫瘤特征”指導下的的治療策略 - 腫瘤部位發(fā)生率： 40% (上升)年紀較大的患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定更高的突變發(fā)生率預后較差右側腫瘤發(fā)生率: 60%更年輕的患者WT為主預后較好左側腫瘤原發(fā)腫瘤部位對于mCRC治療的重要性？FIRE-3: 右側- vs 左側腫瘤療效差異西妥昔單抗 + FOLFIRI貝伐珠單抗 + FOLFIRIHR (95% CI)p valueHR (95% CI)p valueOS0.34 (0.200.57)0.0001

12、1.04 (0.601.81)0.89PFS0.43(0.270.68)0.00031.13(0.731.75)0.059多元 Cox回歸分析 (OS 及 PFS): 部位 (左側- vs 右側-腫瘤)Heinemann, et al. ASCO 2014“患者特征”指導下的的治療策略 - 年齡43%患者未接受化療的原因為年齡問題，僅次于合并癥CT, chemotherapy; mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S, et al. J Geriatr Oncol. July 17, 2015. Epub ahead of print.Cunnin

13、gham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085; 2. Price TJ, et al. ASCO 2011. Abstract 510; 3. Aparicio T, et al. ASCO 2015. Abstract 3541. 低強度(單藥化療)中等強度 (doublet CT) 70 years 75 years75 yearsAVEX1*貝伐珠單抗+卡培他濱 vs 卡培他濱n=140/n=140AGITG MAX2貝伐珠單抗+卡培他濱 vs 卡培他濱n=32/n=37PRODIGE203化療+貝伐珠單抗 vs 化療N=51/n=

14、51結果中位PFS HR (95% CI)中位 OS HR (95% CI)9.1 vs 5.10.53 (0.410.69)20.7 vs 16.80.79 (0.571.09)8.8 vs 5.615.7 vs 13.410.7 vs 7.80.60 (0.40.95)21.7 vs 19.70.69 (0.41.2)*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms. # CT, LV5FU2, FOLFOX, or FOLFIRIBev, bevacizumab; cape, capecit

15、abine; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy.中/低強度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長70老年患者PFSCassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:737-743.02468101214161820Bevacizumab70 years (n=712)ControlPatients with event (%)BleedingHypertensi

16、onProteinuriaATEVTEWHCFistulae/abscessGI perforationCHF貝伐珠單抗顯著延長PFS (HR 0.58; 95% CI 0.490.68) OS (HR 0.85; 95% CI 0.740.97)*Pooled analysis of 3,007 patients enrolled in 4 metastatic colorectal studies (NO16966, AVF2107g, AVF2192g, and E3200).CI, confidence interval; ATE, arterial thromboemboliceve

17、nt; VTE, venous thromboembolic event; WHC, wound-healing complication; GI, gastrointestinal; CHF, congestive heart failure. 老年患者應用貝伐珠單抗不顯著增加各級不良事件發(fā)生率“患者特征”指導下的的治療策略 - 既往輔助治療兩組基線特征相似，且與FIRE-3和CALGB80405研究基線特征相似既往接受奧沙利鉑輔助化療的患者：FIRE-3研究為入組前6個月內(nèi)CALGB80405研究為入組前12個月內(nèi)FIRE-3 (58) & CALGB80405 (67)研究中既往接受奧沙

18、利鉑輔助治療患者 (N=125)FOLFIRI+貝伐珠單抗 (=56)FOLFIRI+西妥昔單抗 (n=69)直至疾病進展/死亡/不可接受的毒性/手術RHeinemann V, et al. 2015 ASCO Abstract 3585.FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：既往接受含奧沙利鉑輔助治療FOLFIRI+西妥昔單抗貝伐珠單抗HR; P值ORR (%)5842P=0.08中位PFS (月)10.211.3HR=1.2; P=0.24中位OS (月)28.541.0HR=1.4; P=0.18Heinemann V, et al. 2015 ASCO Abstract 3585.既往接受奧沙利鉑輔助治療的患者接受貝伐珠單抗治療總生存達到41個月“患者意愿”指導下的的治療策略 - 生活質(zhì)量貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評分(0-100分，分數(shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.“患者意愿”指導下的的治療策略 - 經(jīng)濟因素PAP項目大幅降