從抗凝機(jī)制的角度理解和選擇抗凝藥物課件

1、 從抗凝機(jī)制的角度 理解和選擇抗凝藥物北京大學(xué)人民醫(yī)院 心內(nèi)科 孫藝紅 從抗凝機(jī)制的角度 理解和選擇凝血系統(tǒng)及抗凝治療靶點(diǎn)Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物組織因子途徑抑制物多靶點(diǎn)抗凝藥肝素類(lèi)單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類(lèi)II、IX、X、VII凝血系統(tǒng)及抗凝治療靶點(diǎn)Alban S. Current Ph抗凝藥物的發(fā)展歷程單靶點(diǎn)、 直接、有效、

2、安全、方便1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑Xa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)AT抗凝藥物的發(fā)展歷程單靶點(diǎn)、 直接、有效、安全、方便1930s 香豆素類(lèi)：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類(lèi) 凝血因子直接抑制劑常用抗凝藥物 香豆素類(lèi)：華法林常用抗凝藥物40年代華法林進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低

3、分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑Xa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)AT 1920s，美國(guó)中西部家養(yǎng)牛群因食入變質(zhì)甜苜 蓿而出血，KP Link 從中提取出香豆素 1941年人工合成華法林，作為殺鼠劑上市 1954年華法林被批準(zhǔn)用于臨床40年代華法林進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1990“住手！我能再試試華法林嗎？”華法林曾經(jīng)的“毒藥”“住手！我能再試試華法林嗎？”華法林曾經(jīng)的“毒藥”凝血因子 活化并結(jié)合于磷脂表面1.K

4、O-reductase- warfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相對(duì)抵抗 蛋白S 蛋白C7華法林抗凝作用機(jī)制凝血因子 活化并結(jié)合于磷脂表面1.KO-red肝臟保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奧美拉唑胺碘酮巴比土酸鹽利福平卡馬西平飲酒基因P450 CYP2C9凝血因子前肽（ 1.5 ）因子葉綠醌 中草藥 肝臟保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶SR西因治療急診住院的藥物N Engl J Med 2011;365:2002-12 因治療急診住院的藥物N Engl J Med 2011;36華法林的利弊有效（當(dāng)INR 最佳

5、時(shí)）,口服,無(wú)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)給藥初始階段一過(guò)性高凝傾向，需合用其他速效抗凝藥需進(jìn)行抗凝功能監(jiān)測(cè)起效緩慢治療窗狹窄與食物和藥物相互作用多出血并發(fā)癥優(yōu)點(diǎn) 不足華法林的利弊有效（當(dāng)INR 香豆素類(lèi)：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類(lèi) 凝血因子直接抑制劑常用抗凝藥物 香豆素類(lèi)：華法林常用抗凝藥物80年代低分子肝素進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑Xa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaI

6、Ia)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)AT80年代低分子肝素進(jìn)入臨床1930s1940s1980s19肝素類(lèi)抗凝藥物Alpha granulesPF-4FcgRIIa肝素片段肝素類(lèi)抗凝藥物Alpha granulesPF-4FcgRI2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑Xa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)AT2002年磺達(dá)肝

7、癸鈉進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1磺達(dá)肝癸鈉與肝素比較ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175磺達(dá)肝癸鈉與肝素比較ACCP7.Chest 2004;126 香豆素類(lèi)：華法林 間接凝血因子抑制劑依賴(lài)體內(nèi)的抗凝血酶，間接抗凝誘發(fā)

8、HIT的風(fēng)險(xiǎn)（磺達(dá)肝癸鈉除外）隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強(qiáng)常用抗凝藥物 香豆素類(lèi)：華法林常用抗凝藥物2004年口服直接凝血酶抑制劑1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)ATXa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)AT2004年口服直接凝血酶抑制劑1930s1940s1980s新型口服抗凝藥物TFPI (tifacogin)Fondaparinux

9、Idrabiotaparinux RivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixabanDabigatranORALPARENTERALDX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005TTP889新型口服抗凝藥物TFPI (tifacogin)Fondap抗Xa還是抗a？抗Xa還是抗a？因子X(jué)a比凝血酶具有更平緩的

10、量效反應(yīng)曲線(xiàn)這表明，因子X(jué)a抑制劑可能有更廣泛的治療窗 （即更大的治療劑量范圍）020406080100120050100150200250凝血時(shí)間 (s)凝血酶因子X(jué)a酶稀釋度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49因子X(jué)a比凝血酶具有更平緩的量效反應(yīng)曲線(xiàn)這表明，因子X(jué)a抑制達(dá)比加群增加急性冠脈事件ACEv, acute coronary eventsUchino K & Hernandez AV. Arch Intern Med, Published online January 9, 2012.doi:10.1001/archinternmed.2

11、011.1666達(dá)比加群增加急性冠脈事件ACEv, acute corona直接凝血酶抑制劑增加急性冠脈事件Meta-Analysis：Randomized Trials with Oral Direct Thrombin Inhibitors（DTIs）-2012 ACC A total of 30470 patients (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) DTIs were associated with significantly higher rates of myocardial infarction as compared to

12、warfarin, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005The results remained significant when the revised RELY data were used (OR 1,27)Ramin Artang, Oral presentation, Mar 25,ACC 2012直接凝血酶抑制劑增加急性冠脈事件Meta-Analysis：2008年利伐沙班進(jìn)入臨床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑

13、II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)ATXa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)AT2008年利伐沙班進(jìn)入臨床1930s1940s1980s19X-射線(xiàn)單晶衍射結(jié)構(gòu): 人Xa因子/ 利伐沙班復(fù)合物直接因子X(jué)a抑制劑小分子抑制劑直接作用于因子X(jué)a的活性中心無(wú)需輔助因子抑制各種狀態(tài)的因子X(jué)a （血漿中游離的 、凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的和纖維蛋白中的因子X(jué)a）Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005

14、;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104直接因子X(jué)a抑制劑利伐沙班X-射線(xiàn)單晶衍射結(jié)構(gòu): 人Xa因子/ 利伐沙班復(fù)合物直接因子利伐沙班抑制血漿中游離因子X(jué)a 、纖維蛋白中的因子X(jué)a和凝血酶原酶活性游離因子X(jué)a 1凝血酶原酶活性1纖維蛋白結(jié)合的因子X(jué)a 2體外實(shí)驗(yàn)利伐沙班濃度 (nM)0.010.11101001,000抑制因子X(jué)a活性 (%)020406080100Data from 1Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; 2Depasse

15、 F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104利伐沙班抑制血漿中游離因子X(jué)a 、纖維蛋白中的因子X(jué)a和凝利伐沙班抑制凝血酶形成時(shí)間 (分)01020304050凝血酶 (nM)020406080100120對(duì)照5 nM 利伐沙班10 nM 利伐沙班20 nM 利伐沙班50 nM 利伐沙班80 nM 利伐沙班100 nM 利伐沙班體外研究Adapted from Gerotziafas GT et al. J Thromb Haemost 2007;5:886888.利伐沙班抑制凝血酶形成時(shí)間 (分)01020304050凝血利伐沙班對(duì)血小板聚

16、集無(wú)直接影響1Perzborn et al., ICT 2004; 2Fareed et al., ISTH 2005; 3Kubitza et al., ASH 2005利伐沙班對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響1Perzborn et al利伐沙班劑量依賴(lài)性抑制血栓形成大鼠靜脈血栓形成*Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005;3:514-521.Data are mean SEM; *p0.05; *p0.01; *p 120 kg 020406080100120140160180024681012141618202224期: 體重對(duì)利伐沙班PK和PD的影響

17、對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)無(wú)相關(guān)影響對(duì)AUC無(wú)影響體重50 公斤的個(gè)體中，Cmax增加24%，但不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性PK和藥效學(xué)(PD)密切相關(guān)Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:21826.利伐沙班10mg利伐沙班血漿濃度 (g/l)時(shí)間 (小時(shí))體重7080 kg體重 50 kg 體重I期：腎功能損害對(duì)利伐沙班PK、PD的影響腎功能損害程度增高時(shí)，利伐沙班清除率降低輕度、中度、重度腎功能不全患者的AUC顯著升高藥效（如延長(zhǎng)的PT）也隨腎功能不全程度增加而增加輕、中度腎功能不全的患者已入組臨床II期及III期研究時(shí)間 (小時(shí))PT (x-fold c

18、hange from baseline)048121620241.01.8健康對(duì)照者(CrCl 80 ml/min) 輕度腎功能損害(CrCl 5079 ml/min) 中度腎功能損害 (CrCl 3049 ml/min) 重度腎功能損害 (CrCl 30 ml/min) 04812162024050100150200250利伐沙班血漿濃度(g/l)Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703712利伐沙班 10mgAUC：血藥水平時(shí)間曲線(xiàn)下面積I期：腎功能損害對(duì)利伐沙班PK、PD的影響腎功能損害程度增高肝功能損害對(duì)利伐沙

19、班PK、PD的影響輕度肝損害患者與健康對(duì)照者相比，對(duì)利伐沙班PK、PD無(wú)顯著影響中度肝損害患者延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間降低利伐沙班清除率增加利伐沙班達(dá)峰時(shí)間和 AUCHalabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635健康者 (n=16) 輕度肝損害(n=8) 中度肝損害(n=8) 4812162024PT (x-fold relativechange from baseline)01.01.52.02.5利伐沙班10mg20024048121620050100150250300利伐沙班血漿濃度(g/l)時(shí)間 (小時(shí))肝功能損害對(duì)利伐沙班P

20、K、PD的影響輕度肝損害患者Halab利伐沙班 10 mg，一日一次給藥方案：對(duì)大多數(shù)的成人患者均適用在極端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次給藥，在穩(wěn)態(tài)時(shí)利伐沙班血藥濃度預(yù)測(cè)Mueck W, et al. Thromb Haemost. 2008;100:453-461. 024681012141618202224050100150200250300平均水平的患者 (ODIXa-OD.HIP 研究): 65 歲, 75 公斤, CrCL 90 ml/min置信區(qū)間年齡90歲的患者 肌酐清除率 30 ml/min的患者 體重40kg的患者年齡90歲、體重40公斤的患者時(shí)間 (h)利伐沙班血藥

21、濃度 (g/l)利伐沙班 10 mg，一日一次給藥方案：對(duì)大多數(shù)的成人患者新型抗凝藥物的PK/PDRuff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41CYP = cytochrome P450; NR = not reported 新型抗凝藥物的PK/PDRuff CR and Giugli利伐沙班廣泛的臨床研究計(jì)劃全球超過(guò)6萬(wàn)例患者入

22、組/利伐沙班廣泛的臨床研究計(jì)劃全球超過(guò)6萬(wàn)例患者入組http:小結(jié)：理想抗凝藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)小結(jié)：理想抗凝藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)小結(jié)：不同類(lèi)型抗凝藥物的優(yōu)點(diǎn)比較小結(jié)：不同類(lèi)型抗凝藥物的優(yōu)點(diǎn)比較Thank You!從抗凝機(jī)制的角度理解和選擇抗凝藥物課件ACCP 指南ACCP 指南華法林抗凝機(jī)制（抑制肝臟合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑XIIaIXaIIaXaXIaVa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白S華法林Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237華法林抗凝機(jī)制（抑制肝臟合成II、VII、IX、蛋白C、蛋30年代普通肝素進(jìn)

23、入臨床研究1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑Xa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)AT 1916年WH Howell（藥學(xué)家）和J McLean（醫(yī)學(xué)生）從動(dòng)物肝臟中提取出肝素1930s，生產(chǎn)出無(wú)毒肝素水溶劑用于臨床目前市售肝素由動(dòng)物腸子提取，組成差異極大30年代普通肝素進(jìn)入臨床研究1930s1940s1980s11990s直接凝血酶抑制劑-阿加曲班19

24、30s1940s1980s1990s200220042008普通肝素華法林低分子量肝素靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接X(jué)a抑制劑口服直接凝血酶抑制劑靜脈間接X(jué)a抑制劑II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴(lài)ATXaIIaIIaXa,依賴(lài)ATXa+IIa（1：1 ratio）依賴(lài)AT1990s直接凝血酶抑制劑-阿加曲班1930s1940s1 香豆素類(lèi)：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類(lèi) 凝血因子直接抑制劑與凝血因子間接抑制劑（肝素類(lèi)）相比- 不依賴(lài)體內(nèi)的抗凝血酶- 無(wú)誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)- 單一因子靶向性抗凝活性常用抗凝藥物 香豆素類(lèi)：華法林常用抗凝藥物Xa因子抑制

25、劑纖維蛋白原Factor IIa(凝血酶)纖維蛋白Factor II(凝血酶原)因子X(jué)a是共同凝血途徑的第一步抑制因子X(jué)a可抑制凝血酶爆發(fā)式生成Xa組織因子VIIaXIIaXIaIXa內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑Xa因子抑制劑纖維蛋白原Factor IIa(凝血酶)纖維因子X(jué)a抑制劑與凝血酶抑制劑的比較抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制劑停藥后不會(huì)導(dǎo)致“反彈”現(xiàn)象2-4Xa 因子抑制劑治療窗寬5抑制Xa 因子不影響初級(jí)止血6Xa 因子作為一個(gè)高度專(zhuān)一的靶點(diǎn)，凝血以外的作用有限（僅有促凝和促炎作用）1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:

26、1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612因子X(jué)a抑制劑與凝血酶抑制劑的比較抑制 Xa因子可以更加有效對(duì)因子X(jué)a選擇性增加對(duì)抗凝療效的影響1. Nurmohamed MT et al. Lancet 1992;340:152156; 2. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:18331840; 3. Bller HR et al. Ann Intern Med 2004;140: 867873; 4. Bller HR et al. N Eng J Med 2003;349:16951702對(duì)因子X(jué)a選擇性增加對(duì)抗凝療效的影響1. Nurmohame利伐沙班有效治療靜脈血栓栓塞Biemond et al., Thromb Haemost 2007; 97: 471-477靜脈血栓形成模型 - 兔頸靜脈血栓模型利伐沙班1.0 mg/kg i.v.3.0 mg/kg i.