美國注射劑協(xié)會(PDA)技術(shù)報(bào)告NO11環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基課件

1、Fundamentals of an Environmental Monitoring Program環(huán)境監(jiān)測基礎(chǔ)PDA 技術(shù)報(bào)告13Fundamentals of an Environment內(nèi)容環(huán)境潔凈級別分類環(huán)境監(jiān)測體系系統(tǒng)性的監(jiān)測內(nèi)容環(huán)境潔凈級別分類一、環(huán)境潔凈級別分類潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3At rest 靜態(tài)In operation 動態(tài) 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定Not defined一、環(huán)境潔凈級

2、別分類潔凈懸浮粒子最大允許數(shù)/米3At res一、環(huán)境潔凈級別分類級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（）CFU/4小時(shí)c接觸碟（）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D20010050微生物控制標(biāo)準(zhǔn)一、環(huán)境潔凈級別分類級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A 1二、環(huán)境監(jiān)測體系清潔和消毒取樣位置的選擇取樣頻率警戒和糾偏限度環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)管理細(xì)菌鑒定偏差調(diào)查/CAPA二、環(huán)境監(jiān)測體系清潔和消毒二、環(huán)境監(jiān)測體系1，清潔和消毒執(zhí)行清潔和消毒程序是整個(gè)工廠管理的重要組成。要用環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)來評價(jià)這些程序的有效性影響消毒消毒的因素：消毒劑類型，左右時(shí)間，待消毒表面消毒劑效率測試殘留

3、去除二、環(huán)境監(jiān)測體系1，清潔和消毒二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測確定采樣點(diǎn)位置按公式（B.1）求出最少的采樣點(diǎn)數(shù)目： NL 式中 NL 最少采樣點(diǎn)數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。 A 潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以計(jì)。 注: 在水平單向?qū)恿鲿r(shí)，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動的空氣的截面積。二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測每個(gè)采樣點(diǎn)的每次采樣量VS用下式確定： 20 VS 1000 Cnm VS 每個(gè)采樣點(diǎn)每次最少采樣量，用升表示 Cnm 為相關(guān)等級規(guī)定最大被考慮粒徑之等級限值（pc/m3 空氣）。 20 粒子濃度處于該等級限值時(shí)，可被檢測到粒子數(shù)連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測

4、體系空氣懸浮粒子監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣浮游菌監(jiān)測浮游菌監(jiān)測（主動法）撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過校驗(yàn)沉降菌監(jiān)測（被動法）沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評價(jià)二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣浮游菌監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系環(huán)境表面監(jiān)測應(yīng)當(dāng)對接觸產(chǎn)品的表面、地面、墻以及設(shè)備定期進(jìn)行監(jiān)測接觸碟 用于平整表面 取樣面積25cm2 培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣 培養(yǎng)基中含有中和劑表面擦試法-用于非規(guī)則表面 擦拭面積大約為25cm2 定性或定量表面樣應(yīng)在無菌操作結(jié)束時(shí)?。ㄒ宰畲笙薅鹊亟?/p>

5、低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險(xiǎn)）擦拭法和接觸碟法均可使用二、環(huán)境監(jiān)測體系環(huán)境表面監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過程中，什么地點(diǎn)最容易長菌？取樣點(diǎn)的選擇需要統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)或根據(jù)網(wǎng)格法來確定？ 在常規(guī)監(jiān)測中，有一些點(diǎn)需要周轉(zhuǎn)取樣嗎？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難湊效的部位？什么活動會導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈

6、室空氣最接近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、 控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印 單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域取樣點(diǎn)舉例二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：無菌灌裝線應(yīng)以微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)來考慮取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進(jìn)行連接操作的部位不影響生產(chǎn)過程的操作人員頻繁活動處靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：無菌灌裝

7、線二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率批生產(chǎn)動態(tài)監(jiān)測日常監(jiān)測輪轉(zhuǎn)監(jiān)測選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是盡可能鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率: USP 1116潔凈區(qū)取樣頻率100級或更高級別每班一次100級區(qū)毗連的支持性區(qū)域(如：10,000級)每班一次其它支持性區(qū)域(100,000級)每周二次可能與產(chǎn)品/容器相接觸的區(qū)域每周二次無菌生產(chǎn)區(qū)的其它支持性區(qū)域（不與產(chǎn)品相接觸，通常為100,000級或更低）每周一次二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率: USP 1116潔凈區(qū)取樣頻二、環(huán)境監(jiān)測體系4，警戒和糾偏限度糾偏限度：相關(guān)GMP和藥典的法規(guī)要求，連續(xù)三次超過下列警戒限度視

8、為超過一次糾偏限度警戒限度： 根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)歷史的運(yùn)行監(jiān)測結(jié)果基于統(tǒng)計(jì)學(xué)制定的二、環(huán)境監(jiān)測體系4，警戒和糾偏限度二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數(shù)據(jù)管理監(jiān)測日期取樣地點(diǎn)取樣方法微生物菌落數(shù)或微粒數(shù)，鑒別結(jié)果產(chǎn)品批號目前的糾偏限度二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數(shù)據(jù)管理二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數(shù)據(jù)管理：趨勢分析分析的目標(biāo)用警戒/糾偏值來確定“糾偏措施”確定現(xiàn)行的警戒/糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)用定期報(bào)告來更新管理。年度報(bào)告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對糾偏限度的回顧二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數(shù)據(jù)管理：趨勢分析二、環(huán)境監(jiān)測體系6，細(xì)菌鑒定BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek)Biolog PE Applied Biosyste

9、msQualicon, a DuPont SubsidiaryAPI革蘭氏染色二、環(huán)境監(jiān)測體系6，細(xì)菌鑒定二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)立即重復(fù)測試測試該過濾器的完整性 檢查并在必要時(shí)（如復(fù)測證實(shí)超標(biāo)時(shí)）更換過濾器。評估偏差對已處理組件和/或產(chǎn)品的影響二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA: HVAC系統(tǒng)回顧檢查人員活動的水平回顧檢查/進(jìn)行氣流方式/煙霧試驗(yàn)回顧無菌操作人員的技術(shù)回顧生產(chǎn)區(qū)內(nèi)更衣要求對氣體過濾器進(jìn)行泄漏檢查并測試二側(cè)的減差 回顧車間的清潔/消毒程序，消毒間隔時(shí)間和消毒效率檢查區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后的

10、壓差對機(jī)械設(shè)備潛在的污染源進(jìn)行評估檢查、評估房間的完整性（例如油漆剝落，天花板、墻和地面上的裂縫，） 回顧審核產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA: HVAC系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA：水系統(tǒng)檢查水系統(tǒng)的內(nèi)毒素和化學(xué)項(xiàng)目數(shù)據(jù)檢查水系統(tǒng)其它樣品或取樣點(diǎn)的生物負(fù)荷，將出水點(diǎn)與系統(tǒng)的污染水平對比回顧檢查消毒程序的有效性及和程序的執(zhí)行周期回顧檢查系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)記錄檢查樣品的收集和使用規(guī)程檢查系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點(diǎn)和取樣口位置是否適當(dāng)評估所述系統(tǒng)對已處理組件及/或產(chǎn)品的影響二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA：水系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA：人員評估人

11、員對產(chǎn)品可能的影響/污染回顧審查無菌檢查的數(shù)據(jù)回顧檢查其他區(qū)域環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)回顧檢查有于手套的消毒劑的配制及其有效期鑒定所有獨(dú)特形態(tài)的分離菌（人與環(huán)境對比）對操作人員的培訓(xùn)情況進(jìn)行評估面試操作人員，看潛在的風(fēng)險(xiǎn)對操作人員再培訓(xùn)，重新確認(rèn)資質(zhì)（考核）二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調(diào)查/CAPA：人員三、系統(tǒng)性監(jiān)測水系統(tǒng)監(jiān)測壓縮空氣監(jiān)測生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測人員監(jiān)測產(chǎn)品和組件的微生物負(fù)荷監(jiān)測無菌檢查環(huán)境監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測水系統(tǒng)監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽

12、擦拭取樣：手套三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣位置：雙手手指印頭部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩接觸碟法27三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣位置：接觸碟法27三、系統(tǒng)性監(jiān)測基于無菌操作的污染風(fēng)險(xiǎn)級別進(jìn)行監(jiān)控針對不同無菌操作人員采用不同的取樣頻率、不同的取樣數(shù)量，裝機(jī)人員（A級區(qū)操作人員）無菌膠塞等物料添加人員B級區(qū)工作人員維修人員/QA人員/環(huán)境監(jiān)測人員接觸碟法28三、系統(tǒng)性監(jiān)測基于無菌操作的污染風(fēng)險(xiǎn)級別進(jìn)行監(jiān)控接觸碟法28三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣時(shí)機(jī)：工作結(jié)束，離開級區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）不得在剛剛消毒過后29三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣時(shí)機(jī)：29三、系統(tǒng)性監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測微生物負(fù)荷監(jiān)

13、測應(yīng)有滅菌前、中間控制及原料測試生物負(fù)荷的規(guī)程應(yīng)對低濃度微生物的恢復(fù)/回收方法進(jìn)行驗(yàn)證如有證據(jù)表明環(huán)境中存在厭氧菌，則應(yīng)考慮采用厭氧培養(yǎng)基應(yīng)有生物負(fù)荷的目標(biāo)值、警戒限度，并有超過這些指標(biāo)應(yīng)取措施的文件三、系統(tǒng)性監(jiān)測微生物負(fù)荷監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產(chǎn)活動擬考慮的監(jiān)測監(jiān)測地點(diǎn)發(fā)酵/主要捕獲 將菌種接種至擴(kuò)增罐培養(yǎng) 接種至發(fā)酵罐 收集物的均質(zhì) 產(chǎn)品收集 轉(zhuǎn)移管連接點(diǎn)線 靠近密封圈及發(fā)酵罐的位置 靠近均質(zhì)器的活塞 接近離心機(jī) 無菌方式補(bǔ)料/取樣口純化 工藝罐、層析柱加料 收集各個(gè)組分 將收集的組分合并 在產(chǎn)品暴露環(huán)境靠近生產(chǎn)活動的空氣和表面 單向流工作臺 靠近組分收集器 層析柱加料口或超濾口處配制 配制容器 在配制時(shí)投料 除菌過濾 配制容器的開口處 配制罐至無菌接收罐的無菌連接點(diǎn)三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產(chǎn)活動擬考慮的監(jiān)測監(jiān)測地點(diǎn)發(fā)酵/主要 三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產(chǎn)活