抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)常用的抗惡性腫瘤藥物課件

抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)-常用的抗惡性腫瘤藥物41、實際上，我們想要的不是針對犯罪的法律，而是針對瘋狂的法律?！R克·吐溫42、法律的力量應(yīng)當(dāng)跟隨著公民，就像影子跟隨著身體一樣?！惪ɡ麃?3、法律和制度必須跟上人類思想進步。——杰弗遜44、人類受制于法律，法律受制于情理?！小じ焕?5、法律的制定是為了保證每一個人自由發(fā)揮自己的才能，而不是為了束縛他的才能?！_伯斯庇爾抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)-常用的抗惡性腫瘤藥物抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)-常用的抗惡性腫瘤藥物41、實際上，我們想要的不是針對犯罪的法律，而是針對瘋狂的法律。——馬克·吐溫42、法律的力量應(yīng)當(dāng)跟隨著公民，就像影子跟隨著身體一樣?！惪ɡ麃?3、法律和制度必須跟上人類思想進步?！芨ミd44、人類受制于法律，法律受制于情理。——托·富勒45、法律的制定是為了保證每一個人自由發(fā)揮自己的才能，而不是為了束縛他的才能。——羅伯斯庇爾第四十七章抗惡性腫瘤藥■近年來,腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M步,腫瘤患者生存時間明顯延長,特別是對白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了突破,但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果第一節(jié)抗腫痼藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)一、抗惡性腫瘤藥的分類)根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源口根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制日根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性在中國歷史上，有許多名相都是改變歷史進程的雄杰，他們都有安邦興國、富國強民的不凡本事。比如，中國第一宰相管仲，他就以卓越的謀略輔佐齊桓公成為春秋時第一位霸主；秦朝名相李斯，他才高齊天、謀深如海，以杰出的政治遠見和卓越才能，被任命為丞相。但歷史上有一位宰相卻以數(shù)學(xué)天賦著稱，他運用數(shù)學(xué)知識管理國家財富，成效顯著，他就是唐代著名理財家和經(jīng)濟改革家劉晏。少年時期的劉晏聰穎好學(xué)，號稱神童，名噪京師，宋代名儒王應(yīng)麟曾將他作為當(dāng)時青年人學(xué)習(xí)的榜樣。公元762年，劉晏任京兆尹、戶部侍郎領(lǐng)度支轉(zhuǎn)運使，分管財政。當(dāng)時，唐朝經(jīng)濟蕭條，劉晏采取一系列措施，發(fā)展生產(chǎn)，開源節(jié)流，使唐代財政、經(jīng)濟逐步好轉(zhuǎn)。唐代宗廣德二年（公元764年），劉晏接辦漕運，通過水路交通將江淮的糧食運至長安，這條運糧線路自淮河經(jīng)沛水入黃河后，再轉(zhuǎn)渭水到達長安，途中經(jīng)常翻船，且當(dāng)時漕運廢弛多年，造成關(guān)中糧食困難，饑荒四伏。劉晏決心改革漕運，他向宰相提出了改革方案。上任后，劉晏立即進行實地考察，深入總結(jié)前人漕運經(jīng)驗教訓(xùn)，提出改革設(shè)想：將安史之亂前的直運法，改為四段運法。但他的改革方案遭到同僚的一致反對，理由是四段運法將全程分成四個運輸段，使江船不入汴水，汴船不入黃河，河船不入渭水。這樣，不僅需要倉儲、轉(zhuǎn)運，還要重新制造適合各種河段的船只。劉晏在皇帝面前立下軍令狀，一年后讓這條運輸路線的運量翻一番，同僚們都覺得他瘋了。劉晏重新設(shè)計路線、清理河道，在揚州、汴口、河陰、渭口等河道的交界處設(shè)倉儲糧，設(shè)立倉碼頭。緊接著，投入雄厚的資金，在長江流域的揚子縣設(shè)立了十個大型造船廠；訓(xùn)練將士運糧，不再征發(fā)沿河壯丁服役。后來，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)四段運法打造的漕船，再也沒有發(fā)生翻船事故。四段運法不僅提高了效率，減少了損耗，降低了運費，還免除了當(dāng)?shù)孛癖娖D辛的勞役。更重要的是，每年的糧食運量達到四十萬石，江淮的糧食源源不斷地輸送到長安，還帶動了沿線經(jīng)濟的發(fā)展，倉儲、物流、碼頭、造船等行業(yè)迅速興起。穩(wěn)定糧價是治國安民的重要經(jīng)濟手段，劉晏對此非常重視。在劉晏掌管國家和糴期間，收儲糧食時運用了運籌學(xué)的方法，把歷年來各地的糧價分為五類，并將各類價格下的正常糴糧數(shù)依次列為五等，通報各州縣。各地只需按照每類價格下所規(guī)定的數(shù)量收足糧食，再報發(fā)運司綜合平衡。他運用數(shù)學(xué)排序原理，在糧價低的地方買入最大數(shù)量的糧食，其余各個等級價格的地方，各得其宜，杜絕了價高買多、價低買少的現(xiàn)象。這樣，不僅可以完成糧食收購的任務(wù)，還可以節(jié)省開支，穩(wěn)定糧價。此外，劉晏還實施了一系列財政改革措施，為安史之亂后唐朝的經(jīng)濟發(fā)展做出了重要貢獻。數(shù)學(xué)，在他的理財和經(jīng)濟決策中起到了不可替代的作用。劉晏在漕運、糴糧、運輸、選址、救災(zāi)中運用運籌思想解決問題，又在鹽法和其他經(jīng)濟政策中反映了經(jīng)濟數(shù)學(xué)中的需求彈性問題。也就是說，劉晏在當(dāng)年的經(jīng)濟工作中已反映出經(jīng)濟數(shù)學(xué)思想的萌芽。新課程標(biāo)準(zhǔn)強調(diào),每位教師在教學(xué)過程中應(yīng)尊重學(xué)生的個體差異,面對全體學(xué)生,滿足不同學(xué)生的學(xué)習(xí)需求,使每個學(xué)生都能獲得充分發(fā)展。而在當(dāng)前的義務(wù)教育中,很多班級里普遍存在大量學(xué)困生。在初中化學(xué)教學(xué)中如何抓好學(xué)困生的轉(zhuǎn)化,是每個化學(xué)教師都必須重視的問題。那么在化學(xué)教學(xué)中如何進行學(xué)困生的轉(zhuǎn)化呢?一、多與學(xué)困生交朋友在日常的教學(xué)活動中,一些好學(xué)生常常能受到教師的關(guān)心與愛護,但學(xué)困生卻很難得到關(guān)注,甚至從來沒有得到過教師的關(guān)心與愛護。久而久之,這些學(xué)困生就會自己把自己歸入到班級中“不受歡迎的人”行列中,把自己與班級中其他人隔絕開來,產(chǎn)生自暴自棄心理,甚至開始與老師形成嚴重的抵觸情緒,這些都將使教師的教學(xué)活動效果大打折扣。因此初中化學(xué)教師在了解學(xué)生的個性、愛好的同時,要帶著平等的心態(tài)從各個方面去關(guān)心每一位學(xué)生,尤其是那些學(xué)困生。要讓學(xué)困生感覺到老師沒有拋棄他們,他們和好學(xué)生一樣,都平等地享受著老師的關(guān)愛。只有當(dāng)教師對這些學(xué)困生付出了格外的關(guān)心以后,他們曾經(jīng)自卑的心靈才會對老師開放。這點我是感觸很深的。記得我以前教過一個學(xué)生,他成績很差,而且衣衫破爛,上課問他問題,不管知道不知道他總是一聲不吭,作業(yè)也經(jīng)常不交。為此,我特意關(guān)注起了這個學(xué)生,并在幾次談話之后,了解到這個學(xué)生幾年前父親因病去世了,母親又改嫁了,他跟隨著他爺爺過日子,生活很艱難,而周圍的一些同學(xué)還要嘲笑他,因此他根本無心學(xué)習(xí),只想混個畢業(yè)。于是我一有空就去找他談心,了解他的學(xué)習(xí)情況。在得知他每天要往返十多里回家吃飯時,我又把自己的午飯券給了他,并且每天抽一點時間對他進行學(xué)習(xí)輔導(dǎo),慢慢地這個學(xué)生變得不再有意疏遠老師了,并能把一些心里話也同我說了。他說他現(xiàn)在最想掙錢,這樣就可以自己養(yǎng)活自己了,然后他還想?yún)④娙胛?去部隊鍛煉自己。這時我就告訴他有理想是一件好事,老師也為他高興,但現(xiàn)在最重要的還是要先讀好書,學(xué)好包括化學(xué)等學(xué)科在內(nèi)的一些基本知識,這是在知識經(jīng)濟社會實現(xiàn)理想的基礎(chǔ),否則一切只會是空想。同時我也不斷勉勵他要有克服學(xué)習(xí)上各種困難的勇氣,要相信自己,相信一切困難是暫時的。經(jīng)過老師的關(guān)心疏導(dǎo)和鼓勵,這位學(xué)生對學(xué)習(xí)有了較好的認識,學(xué)習(xí)主動性也開始大大提高了,成績也開始上升了,在中考中還取得了較好的成績。二、多給予鼓勵和表揚,幫學(xué)困生找回自信每一位學(xué)生都是渴望能得到老師賞識的,尤其是學(xué)困生,他們脆弱的心靈更需要教師的賞識去撫慰。教師要充分地賞識他們的優(yōu)點,要讓他們充滿信心,確信自己的腦袋和好學(xué)生一樣聰明,有很強的潛能,過去某些功課學(xué)習(xí)成績不大好,是因為沒有努力,沒能充分挖掘自己的潛能。只有用賞識的態(tài)度對待他們,他們才會對化學(xué)教師產(chǎn)生親近感,進而才會對化學(xué)學(xué)科的學(xué)習(xí)產(chǎn)生興趣,教學(xué)才會有實際效果。正因為如此,在教學(xué)過程中我始終以賞識與鼓勵的方法去激勵學(xué)生進行學(xué)習(xí)。在新學(xué)期開始之時,我就跟他們強調(diào)初中化學(xué)是一門新課程,只要肯努力,掌握一定的方法,老師相信他們一定能學(xué)得很好。通過教師的鼓勵,那些學(xué)困生開始有了學(xué)習(xí)的信心。在接下來的日常教學(xué)中,我也始終注意不斷地去挖掘?qū)W生身上的“閃光點”,不斷地給予表揚與鼓勵,使學(xué)生也能體會到成功的快樂,最終許多學(xué)生對化學(xué)都有了一定的學(xué)習(xí)興趣,成績也有了很大的提高。三、多幫助學(xué)困生掃除學(xué)習(xí)障礙學(xué)困生的最主要特點就是學(xué)習(xí)成績差。因此轉(zhuǎn)化學(xué)困生的最主要的一項任務(wù),就是要使他們的學(xué)習(xí)成績能有較大的提高。這就要求化學(xué)教師在教學(xué)中,能精心引導(dǎo),替他們把脈診病,對癥下藥,幫助學(xué)困生掃除學(xué)習(xí)障礙,最后才能藥到病除。相當(dāng)部分的學(xué)困生學(xué)習(xí)成績差,主要是因為學(xué)習(xí)習(xí)慣不好、學(xué)習(xí)毅力差、學(xué)習(xí)的主動意識不夠、較懶惰散漫等原因造成的。因此教師在教學(xué)活動中,要根據(jù)不同情況有針對性地引導(dǎo)他們形成一些良好的學(xué)習(xí)習(xí)慣,改掉身上一些不好的東西。如對于一些貪玩而荒廢學(xué)業(yè)的學(xué)生,教師在教育學(xué)生的同時不妨抽點時間帶領(lǐng)他們一起進行一些文體活動,在一起活動的過程中,師生的距離拉近了,教師的要求也更容易被學(xué)生接受了。更重要的是,教師可通過自己在活動中的身體力行,強有力地引導(dǎo)學(xué)生認識到該怎樣恰當(dāng)?shù)耐?以及如何處理玩與學(xué)習(xí)的關(guān)系。實踐證明,教師恰當(dāng)?shù)囊龑?dǎo),比任何空洞的說教更能轉(zhuǎn)化學(xué)生。第四十七章抗惡性腫瘤藥■近年來,腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M步,腫瘤患者生存時間明顯延長,特別是對白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了突破,但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果第一節(jié)抗腫痼藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)一、抗惡性腫瘤藥的分類)根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源口根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制日根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制()抗腫瘤作用的細胞生物學(xué)機制細胞從一次分裂結(jié)束起到第二次分裂完成時止稱為一個細胞增殖周期。細胞周期可分為以下四期合成前期(G1期)DNA合成期(S期)有絲分裂前期(G2期)分裂期(M期)根據(jù)增殖細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性,可將抗惡性腫瘤藥分為二類:1、細胞周期非特異性藥物(CCNSA)能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G期細胞的藥物,如直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的藥物(烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等)。對惡性腫瘤細胞的作用較強,能迅速殺死腫瘤細胞;劑量反應(yīng)接近直線,殺傷力隨劑量的增加而成倍地增加。2、細胞周期特異性藥物(CSA)僅對增殖周期的某些時相敏感而對G期細胞不敏感的藥物,如作用于S期的抗代謝藥物,作用于M期的長春堿類藥物對腫瘤細胞的作用較弱,需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用劑量反應(yīng)曲線呈漸進線,達到一定劑量時效應(yīng)不再增加(-)抗腫瘤作用的生化機制①二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制劑如氟尿嘧啶。1、干擾核酸生物合成③嘌呤核苷酸互變抑制劑如巰嘌呤。④核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲⑤DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能如烷化劑、順鉑、絲裂霉素、博菜霉素、喜樹堿、鬼臼毒素3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成如放線菌素D、多柔比星等4、千擾蛋白質(zhì)合成與功能①微管蛋白活性抑制劑如長春堿類和紫杉醇類。②千擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉生物堿類。③影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶。5、影響激素平衡如糖皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素或其拮抗藥酎藥性機制天然耐藥性藥物外排泵P-糖蛋白(P-gp)多藥耐藥性谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶獲得耐藥性(MDR)蛋白激酶c(PKc)拓撲異構(gòu)酶Ⅱ是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性基因突變腫瘤細胞分裂次數(shù)越多,耐藥瘤株出現(xiàn)的機會越大①腫瘤細胞內(nèi)活性藥物減少(攝取減少、活性降低、滅活增加、外排增加生化機制〈②藥物作用的受體或靶酶改變③腫瘤細胞利用更多的替代代謝途徑④腫瘤細胞的DNA修復(fù)增加第二節(jié)常用的抗惡性腫痼藥物影響核酸生物合成的藥物■又稱抗代謝藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必需物質(zhì)葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似,從而干擾核酸代謝,阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。它們主要作用于S期細胞,屬細胞周期特異性藥物1、二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤(methotrexateMTX)【藥理作用】對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用,使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影響DNA合成;也可阻止嘌呤核苷酸的合成,故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成【臨床應(yīng)用】主要用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌【不良反應(yīng)】可致口腔及胃腸道粘膜損害,如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡;骨髓抑制可致白細胞、血小板減少以至全血象下降;長期大劑量用藥可致肝、腎損害;妊娠早期應(yīng)用可致畸胎、死胎,■為減輕其骨髓毒性,可先用大劑量MTX,以后再用甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑,以保護骨髓正常細胞2、胸苷酸合成酶抑制藥氟尿嘧啶(5-FU)【藥理作用】在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸而抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸(dTMP),從而影響DNA的合成。此外,5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后,也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成,故對其他各期細胞也有作用?！倔w內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則,常靜脈給藥。分布于全身體液腫瘤組織中的濃度較高,易進入腦脊液內(nèi)。由肝代謝歡變?yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出【臨床應(yīng)用】對消代道癌癥和乳腺癌療效較好;對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效【不良反應(yīng)】骨髓抑制和消化道毒性較大,重者血性腹瀉而死;可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著;偶見肝、腎功能損害3、嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤(6-MP)【藥理作用和耐藥性】在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌苷酸,阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,阻礙核酸合成,對S期細胞及其它期細胞有效。腫瘤細胞對6-MP可產(chǎn)生耐藥性,因