抗凝藥發(fā)展進程

關(guān)于抗凝藥發(fā)展進程第1頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ⅫⅫa

ⅪⅪaⅢ

ⅨⅨa

ⅦaⅦ

Ca2+ⅧⅩⅩa

ⅤCa2+

ⅡⅡa

(凝血酶原)(凝血酶)

纖維蛋白原纖維蛋白內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑凝血途徑

第2頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四抗凝藥物的發(fā)展簡史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現(xiàn)在第3頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第4頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑大學(xué)生McLeanJ發(fā)現(xiàn)的普通肝素是1916年由美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系，1937年由加拿大BestCH與MurrayG首次應(yīng)用于臨床。第5頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四6普通肝素并非臨床的最佳選擇第6頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第7頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四華法林1、華法林為維生素Ｋ拮抗劑，1939年由LinkKP發(fā)現(xiàn)，1953年首次用于臨床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成為前體，無抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素Ｋ參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發(fā)揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90％與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。4、對于腦卒中等危險患者的長期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)。第8頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ吸收完全，起效、作用時間可預(yù)測用藥4-5天達最大療效，停藥5-7天作用消失華法林（維生素K拮抗劑）適應(yīng)癥房顫心瓣膜置換術(shù)后心肌梗死合并巨大室壁瘤靜脈血栓栓塞癥適應(yīng)癥第9頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四359202

INR<目標(biāo)值下限，增加1/4片，3d內(nèi)復(fù)查該日停藥次日復(fù)查若仍＞3.0繼續(xù)停藥無出血—停藥，口服維生素K3-5mg次日復(fù)查停藥，口服維生素K1-2.5mg，次日復(fù)查停藥，靜推維生素K5mg和/或靜滴新鮮冰凍血漿，次日復(fù)查華法林劑量調(diào)整INR值初始劑量1.5-3mg第10頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四治療劑量范圍窄起效/停藥可逆性慢需要監(jiān)測高出血率藥物和食物相互反應(yīng)

主要副作用是出血泌尿道、胃腸道、腦出血

輕則停藥自行恢復(fù)重則應(yīng)注入維生素K1必要時輸新鮮血漿華法林應(yīng)用率低的原因出血血栓第11頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四草藥

西藥影響華法林作用的因素（藥物）廣譜抗生素阿司匹林對乙酰氨基酚地爾硫卓胺碘酮他汀類利福平巴比妥類消膽胺利巴韋林卡馬西平螺內(nèi)酯維生素k當(dāng)歸銀杏丹參人參連翹第12頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四疾病飲食影響華法林的作用因素(非藥物)粘液水腫腹瀉嘔吐心衰甲減菠菜白菜韭菜青椒西蘭花甘藍綠茶豬肝第13頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四注意事項慎用禁用妊娠嚴重的肝腎功能損害出血傾向華法林使用注意事項圍手術(shù)期或外傷活動性消化性潰瘍中重度高血壓（血壓大160/100mmHg）第14頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四華法林并非臨床的最佳選擇第15頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第16頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaLMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑第17頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四

低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對分子質(zhì)量低于7000為低相對分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-Ⅲ特異結(jié)合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對分子質(zhì)量肝素對Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強度不同。相對分子質(zhì)量越大，抗Ⅱa因子活性越強。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。4、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。第18頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四分子量5400以上才具有抗IIa活性肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度第19頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子肝素抗凝機制第20頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四21低分子肝素并非臨床的最佳選擇第21頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四小結(jié)一1、肝素需要持續(xù)檢測，有嚴重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測。臨床急需新型、口服抗凝藥物…第22頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四

小結(jié)二1、血液凝固的過程是一個級聯(lián)式的放大反應(yīng)，理論上來講，多個凝血因子均可作為靶點，但由于級聯(lián)反應(yīng)的“交叉對話”因素，以及反應(yīng)“交叉點”Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點。2、全球較大規(guī)模公司1979—2010年以Ⅹa、Ⅱa因子這2兩個靶點為研發(fā)目標(biāo)的專利達數(shù)百個，其中百時美施貴寶、賽諾菲安萬特、拜爾公司、禮來藥廠的Ⅹa因子抑制劑專利分別達170、60、40、30個，輝瑞制藥、默克公司的Ⅱa因子抑制劑專利分別達110、90個。第23頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四理想抗凝藥物的特點口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…第24頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa組織因子內(nèi)源性凝血途徑第25頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200890年代水蛭素進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第26頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四水蛭素類1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2、在消化道不吸收，可通過靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。3、目前被批準應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，也可用于急性冠狀動脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險者。4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。第27頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四比伐盧定1、由Medicines公司研發(fā)，2000年12月15日FDA批準在美國上市，用于經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)患者。2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對分子質(zhì)量2180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥15～20min后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min。可被內(nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。

第28頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四水蛭素改構(gòu)重組體

又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3個方面：1)延長半衰期。2)具有抗凝、溶栓雙功能。3)增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。第29頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四阿加曲班（Argatroban）1、一種水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制劑2、可以同時抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。3、通過靜脈注射，血漿半衰期為30～45min，需根據(jù)凝血酶原時間測定值（維持在正常值的1.5～2.5倍）進行用藥劑量調(diào)整。4、阿加曲班通過肝臟清除，嚴重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于嚴重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者。第30頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達肝癸鈉進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑第31頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa組織因子內(nèi)源性凝血途徑磺達肝癸鈉抗凝血酶III第32頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性磺達肝奎鈉分子量1728d只有抗Xa活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖第33頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四磺達肝癸鈉1、相對分子質(zhì)量為1728，是繼肝素及低相對分子質(zhì)量肝素后，由FDA批準適用于多種動靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化Ⅹa因子抑制物，為Ⅹa因子間接抑制劑，機制為通過選擇性地與AT-Ⅲ因子結(jié)合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增強約300倍，從而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，對已生成的凝血酶無直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)“平臺效應(yīng)”，這可能與體內(nèi)AT-Ⅲ得到充分利用有關(guān)。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，無血小板減少癥發(fā)生。5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測。第34頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接IIa抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進入臨床IIa靜脈直接IIa抑制劑1990s2006年因為肝臟毒性而撤市第35頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四2008年達比加群—直接IIa抑制劑達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原第36頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四達比加群(Dabigatran)一個上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物，無需注射皮下注射劑量確定，患者無需接受凝血監(jiān)測較少發(fā)生藥物相互作用與華法林相比：高劑量達比加群能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，低劑量達比加群與華法林相當(dāng)大出血事件發(fā)生率與華法林相比相對較低；研究顯示達比加群發(fā)生心力衰竭的比例高于華法林。因此，在心力衰竭病人應(yīng)慎用不便利性：每日服藥2次；無解毒劑：無相應(yīng)的解毒劑可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用第37頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第38頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑制劑第39頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四利伐沙班：全球第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競爭性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物第40頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達峰值）平均終末半衰期7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無活性代謝物從肝臟代謝多次給藥后無蓄積

無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測第41頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四42主要療效終點:卒中或全身性栓塞次要療效終點：卒中、全身性栓塞、血管性死亡的復(fù)合終點；卒中、全身性栓塞、血管性死亡及心肌梗死的復(fù)合終點；以及復(fù)合終點的單個成分主要安全性終點：大出血及臨床相關(guān)非大出血的復(fù)合終點隨機、雙盲、雙模擬，事件驅(qū)動性國際多中心大型臨床研究，全球45個國家和地區(qū)、1178個研究中心，14,264例患者參與，37個中國中心參與利伐沙班有效性及安全性得到ROCKETAF研究驗證一日一次CrCl一日一次第42頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四利伐沙班治療期間較華法林顯著降低卒中或全身性栓塞事件達21%治療期間分析，拜瑞妥?組和華法林組事件率分別為1.7%/年和2.2%/年，HR=0.79(0.65–0.95)，優(yōu)效性分析P值=0.02第43頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四利伐沙班顯著降低重要器官出血、顱內(nèi)出血、致死性出血ROCKETAF研究治療期間拜瑞妥?組（n=7111）與華法林組（n=7125）:重要器官出血（91例vs.133例），顱內(nèi)出血（55例vs.84例），致死性出血（27例vs.55例）主要安全性終點是大出血及臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合終點。與華法林相比，無顯著差異。第44頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四利伐沙班有效保護腎功能不全患者ROCKETAF納入中度腎功能不全（CrCl30-49ml/min）患者中使用拜瑞妥?為15mg，患者數(shù)為1474例，華法林組患者1476例，中度腎功能不全亞組患者年齡更大（平均79歲）且存在更高的出血事件發(fā)生率（與研究藥物無關(guān)）第45頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四療效:在預(yù)防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林凡是服用研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林在意向治療分析人群中，結(jié)果的趨勢相似安全性:出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組顱內(nèi)出血、重要器官出血及致死性出血更少結(jié)論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實可作為華法林替代藥物ROCKET-AF總結(jié)第46頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四AdaptedfromBatesBrJHaematol2006NOACs（新型口服抗凝藥）特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（Edoxaban）X纖維蛋白原纖維蛋白達比加群（Dabigatran）II華法林（Wafarin）NOACs是針對特異性凝血因子的藥物第47頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四優(yōu)勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全患者需調(diào)整劑量無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)缺少常用的方法評估抗凝強度顱內(nèi)出血并發(fā)癥少胃腸道出血風(fēng)險略增加

藥物、食物相互作用很少無特異性拮抗劑價格較高與華法林比較NOACs的優(yōu)勢和劣勢第48頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四最新房顫指南對NOACs的評價2014AHA/ACC/HRS房顫指南對NOACs的評價首次將達比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為NVAF血栓栓塞高?；颊逫類推薦中重度腎功能不全的高危患者，應(yīng)用NOACs需減量NOACs不推薦用于終末腎衰竭或血液透析患者，對機械瓣膜病患者可能有害Circulation.

2014

Apr10

第49頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四冠心病合并房顫的長期抗栓治療*首選氯吡格雷；**首選華法林（INR2-2.5）第50頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四NOACs的風(fēng)險管理治療前準備

權(quán)衡風(fēng)險獲悉比進行患者教育評估抗凝指征是否選擇NOACs提供患者卡片根據(jù)地域及經(jīng)濟因素合理選擇NOACs強調(diào)依從性的重要性必要時考慮聯(lián)用PPI減少出血風(fēng)險制定隨訪方案

監(jiān)測基線血紅蛋白和肝腎功能隨訪所有患者應(yīng)該至少每3個月進行一次專門的隨訪臨床常規(guī)隨訪項目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能。如果臨床情況有變化，可以隨時隨訪總原則：預(yù)防出血事件！第51頁，共55頁，2022年，5月20日，21點46分，星期四NOACs的藥物轉(zhuǎn)換

原則：藥物相互轉(zhuǎn)換保持抗凝作用的同時最大限度減少出血風(fēng)險VKAs→NOACsINR≤2.0，立即起始NOACs2.0＜INR≤2.5，立即起始NOACsINR≥2.5，預(yù)估INR＜2.5所需事件，監(jiān)測INR注射抗凝藥→NOACs普通肝素：停藥后(半衰期±2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射時起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷→NOACs阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始NOACsNOACs→VKAsVKAs與NOACs合用直至INR達標(biāo)合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測INR停用N